Первичный билиарный холангит (ПБХ; ранее известный как первичный билиарный цирроз) – это аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся прогрессирующим разрушением внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к холестазу, циррозу и печеночной недостаточности. Пациенты обычно асимптоматичны при осмотре, но могут жаловаться на утомляемость или иметь симптомы холестаза (например, зуд, стеаторею) или цирроза (например, портальную гипертензию, асцит). Лабораторные исследования показывают холестаз, повышение уровней IgM, и, что характерно, в сыворотке определяются антимитохондриальные антитела. Биопсия печени может потребоваться для постановки диагноза и определения стадии болезни. Лечение включает урсодезоксихолевую кислоту, обетихолевую кислоту, безафибрат, холестирамин (при зуде), дополнительные жирорастворимые витамины, а при прогрессировании заболевания — трансплантацию печени.
Этиология первичного билиарного холангита
Первичный билиарный холангит (ПБХ) – наиболее частая причина хронического холестаза у взрослых. Большинство (95%) случаев встречаются у женщин в возрасте от 35 до 70 лет. ПБЦ также может иметь семейный характер. Генетическая предрасположенность, возможно связанная с Х-хромосомой, вероятно входит в число причинных факторов. Возможно, имеется наследственная патология иммунной регуляции.
Вовлечен аутоиммунный механизм; антитела вырабатываются к антигенам, расположенным на внутренних митохондриальных мембранах, что происходит в > 95% случаев. Эти антимитохондриальные антитела (AMA) представляют собой серологический отличительный признак ПБХ, они не цитотоксичны и не вовлечены в повреждение желчных протоков.
ПБХ ассоциирован с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системный склероз, синдром Шегрена, CREST-синдром (также известный как ограниченная склеродермия) и аутоиммунный тиреоидит.
Т-клетки атакуют мелкие желчные протоки. CD4 и CD8 Т-лимфоциты напрямую атакуют клетки желчного эпителия. Триггер иммунологической атаки на желчные протоки неизвестен. Подверженность чужеродным антигенам, таким как инфекционные (бактериальные или вирусные) или токсические агенты, может быть провоцирующим событием. Эти чужеродные антигены могут быть структурно схожи с эндогенными белками (молекулярная мимикрия); следующая затем иммунологическая реакция может стать аутоиммунной и самовоспроизводящейся. Разрушение и потеря желчных протоков приводят к нарушению формирования желчи и ее секреции (холестазу). Задерживающиеся в клетках токсические вещества, такие как желчные кислоты, затем вызывают дальнейшее повреждение, в частности – гепатоцитов. Хронический холестаз, следовательно, ведет к воспалению печеночной клетки и формированию рубцов в перипортальных областях. При прогрессировании фиброза в цирроз печеночное воспаление постепенно уменьшается.
AMA-негативный ПБХ характеризуется аутоантителами, такими как антинуклеарные антитела (АНА), антитела к гладкой мускулатуре, или и те и другие, и имеет клиническое течение и ответ на лечение, подобные таковым при ПБХ. Однако АМА отсутствуют.
Симптомы и признаки первичного билиарного холангита
Примерно у половины пациентов симптомы отсутствуют. Симптомы или признаки могут появляться во время любой стадии заболевания и включать в себя недомогание или служить отражением холестаза (и последующей мальабсорции жиров, что может приводить в дефициту витаминов и развитию остеопороза), гепатоцеллюлярной дисфункции или цирроза.
Симптомы обычно развиваются незаметно. Зуд, недомогание, сухость во рту и глазах являются основными симптомами в >50% случаев и могут предшествовать другим симптомам в течение месяцев или лет. Заболевание может манифестировать болью или дискомфортом в верхнем правом квадранте живота (10%), большой плотной безболезненной печенью (25%), спленомегалией (15%), гиперпигментацией (25%), ксантелазмами (10%) и желтухой (10%). Со временем появляются все признаки и осложнения цирроза. Периферическая нейропатия и другие аутоиммунные нарушения, ассоциированные с первичным билиарным холангитом, также могут клинически манифестировать.
Диагностика первичного билиарного холангита
Печеночные пробы: холестаз с повышенным уровнем щелочной фосфатазы
Положительные антимитохондриальные антитела (АМА) или ПБС-специфические аутоантитела (например, sp100 или gp210)
Биопсия печени: негнойный деструктивный холангит и разрушение междольковых желчных протоков
Диагноз подтверждается при наличии 2 из 3 предыдущих критериев (1).
У асимптоматичных пациентов первичный билиарный холангит (ПБХ) диагностируют случайно – по типичным отклонениям в биохимических тестах, а именно по повышению уровней щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ). ПБХ необходимо предполагать у женщин среднего возраста с классическими симптомами (например, необъяснимым зудом, недомоганием, дискомфортом в правом верхнем квадранте живота, желтухой) или с лабораторными показателями, характерными для холестатического заболевания печени: повышением уровней щелочной фосфатазы (обычно в 1,5 раза выше нормы) и ГГТ и минимальными изменениями в уровнях аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ], обычно в 5 раз ниже нормы). Сывороточный билирубин обычно нормален на ранних стадиях, его повышение означает прогрессирование заболевания и ухудшение прогноза.
При подозрении на ПБХ необходимо проведение исследований печени для измерения сывороточного IgM (повышенного при ПБХ) и АМА. Иммуноферментный анализ (ИФА) чувствителен в 95% и специфичен в 98% при ПБЦ; ложнопозитивные результаты могут встречаться при аутоиммунном гепатите (тип I). Другие аутоантитела (например, антинуклеарные антитела [AНA], антитела к гладкой мускулатуре, ревматоидный фактор) также могут присутствовать. Внепеченочная билиарная обструкция должна быть исключена. Первым шагом часто является проведение ультрасонографии, но в конечном счете необходимо проводить МРХПГ, а иногда и эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ).
Биопсия печени необходима для подтверждения АМА-негативного ПБХ. Биопсия печени помогает исключить другие холестатические диагнозы (медикаментозно индуцированное заболевание печени, саркоидоз, ПБХ, билиарную обструкцию, аутоиммунный гепатит) или подозрение на сопутствующие заболевания печени (аутоиммунный гепатит или неалкогольный стеатогепатит). Биопсия печени позволяет выявить патогномоничные поражения желчных протоков, даже на ранних стадиях. При прогрессировании ПБЦ он становится морфологически неотличимым от других форм цирроза. Определить стадию ПБХ также помогает биопсия печени, особенно для подтверждения наличия цирроза.
У некоторых пациентов с ПБХ наблюдаются признаки перекреста с аутоиммунным гепатитом (АЛТ превышает нормальный диапазон более чем в 5 раз, IgG превышает нормальный диапазон более чем в 2 раза, положительные антитела к гладкомышечным клеткам и умеренный или тяжелый интерфейсный гепатит при биопсии печени).
Справочные материалы по диагностике
1. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al: Primary biliary cholangitis: 2018 Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 69(1):394-419, 2019. doi: 10.1002/hep.30145
Лечение первичного билиарного холангита
Замедление или обратное развитие повреждения печени
Лечение осложнений (хронического холестаза и печеночной недостаточности)
Иногда трансплантация печени
Прием алкоголя и гепатотоксичных лекарств должен быть прекращен. Урсодезоксихолевая кислот уменьшает повреждение печени, увеличивает выживаемость и продлевает время до необходимости в трансплантации печени (1). Около 40% пациентов через ≥ 12 месяцев не показывают улучшения по биохимическим показателям (уровень щелочной фосфатазы в 1,5–2 раза ниже нормы и нормализация общего билирубина); заболевание может начать прогрессировать и через несколько лет потребуется трансплантация печени. Обетихолевая кислота используется в дополнение к урсодезоксихолевой кислоте у пациентов, у которых отсутствует адекватный результат лечения урсодезоксихолевой кислотой, или в качестве монотерапии у пациентов, которые не переносят урсодезоксихолевую кислоту. Пациентам с декомпенсированным циррозом, декомпенсацией в анамнезе или компенсированным циррозом с признаками портальной гипертензии, противопоказана обетихолевая кислота, поскольку она может вызвать печеночную недостаточность.
Пациентам, которые не реагируют адекватно на урсодезоксихолевую кислоту и не имеют доступа к обетихоловой кислоте, может быть назначен безафибрат в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой. Добавление безафибрата к урсодезоксихолевой кислоте оценивалось в 3-й фазе рандомизированного исследования для пациентов, у которых отсутствовал адекватный ответ на одну только урсодезоксихолевую кислоту (2). Эта комбинация показала более высокую скорость полного биохимического ответа, чем одна только урсодезоксихолевая кислота. Также ретроспективное исследование показало улучшение выживаемости у пациентов, получавших урсодезоксихолевую кислоту в комбинации с безафибратом, по сравнению с теми, кто получал только урсодезоксихолевую кислоту (3). Однако безафибрат не доступен в США. Фенофибрат, другой тип фибрата, доступный в Соединенных Штатах, не был так хорошо изучен в этой популяции, но он все еще используется, поскольку существует немного доступных вариантов лечения. Фибраты могут вызывать повышение уровня аминотрансфераз и ухудшение функции почек, которую следует контролировать. Также фибраты не следует принимать пациентам с декомпенсированным циррозом.
Зуд можно контролировать с помощью холестирамина в дозировке 4–16 г/день. Этот анион-связывающий препарат связывает соли желчных кислот и, следовательно, может усугубить мальабсорбцию жиров. При длительном приеме холестирамина необходимо назначить жирорастворимые витамины. Холестирамин может уменьшить абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты, поэтому эти препараты не следует назначать одновременно. Холестирамин может также ухудшить абсорбцию различных препаратов. Если пациенты принимают препарат, на абсорбцию которого может быть оказано воздействие, то их нужно предупредить о том, что нельзя принимать данный препарат за 1 час до или в течение 4 часов после приема холестирамина. Зуд может быть одним из частых побочных эффектов обетихолевой кислоты, что приводит к прекращению лечения.
Некоторые пациенты с зудом реагируют на урсодезоксихолевую кислоту и ультрафиолетовое излучение; для других может оказаться оправданным пробное назначению рифампицина, налтрексона, сертралина, фенобарбитала или антигистаминных препаратов.
Пациенты с нарушением всасывания жиров в связи с дефицитом желчных солей должны получать витамины А, D, Е и К. При остеопорозе в дополнение к добавкам кальция и витамина D могут понадобиться упражнения с отягощениями, бисфосфонаты или ралоксифен. На более поздних стадиях портальная гипертензия или осложнения цироза требуют лечения.
Трансплантация печени дает очень хорошие результаты. Показанием является декомпенсированное заболевание печени (неконтролируемые варикозные кровотечения, рефрактерный асцит, неутихающий зуд и печеночная энцефалопатия). В долгосрочном ретроспективном исследовании 785 пациентов в Северной Америке и Европе, которые перенесли трансплантацию печени для лечения ПБЦ, сообщалось, что показатель выживаемости пациентов составлял 90% в течение 5 лет, 81% – в течение 10 лет, 70% – в течение 15 лет и 53% – в течение 20 лет (4). Антимитохондриальные антитела могут персистировать после трансплантации печени. Рецидив первичного билиарного холангита наблюдается у 15% пациентов в течение первых нескольких лет и >30% – к 10-му году. Если после трансплантации печени развивается рецидив ПБХ, то заболевание имеет доброкачественное течение. Цирроз возникает редко.
АМА-отрицательный ПБЦ сопровождается похожим ответом на лечение урсодезоксихолевой кислотой.
Справочные материалы по лечению
1. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al: Primary biliary cholangitis: 2018 Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 69(1):394-419, 2019. doi: 10.1002/hep.30145
2. Corpechot C, Chazouillères O, Rousseau A, et al: A placebo-controlled trial of bezafibrate in primary biliary cholangitis. N Engl J Med 378(23):2171-2181, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1714519
3. Tanaka A, Hirohara J, Nakano T, et al: Association of bezafibrate with transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 75(3):565-571, 2021. doi: 10.1016/j.jhep.2021.04.010
4. Montano-Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C, et al: Factors associated with recurrence of primary biliary cholangitis after liver transplantation and effects on graft and patient survival. Gastroenterology 156(1):96-107.e1, 2019. doi: 10.1053/j.gastro.2018.10.001. Epub 2018 Oct 6. Erratum in: Gastroenterology 158(1):288, 2020
Прогноз при первичном билиарном холангите
Обычно ПБХ прогрессирует до терминальной стадии в течение 15–20 лет, хотя уровень прогрессирования варьирует. ПБХ может не ухудшать качество жизни в течение многих лет. У бессимптомных пациентов они развиваются в течение 2–7 лет болезни, однако их может не быть 10–15 лет. Как только развиваются симптомы, ожидаемая средняя продолжительности жизни составляет 10 лет. Предикторы быстрого прогрессирования включают следующие:
Быстрое ухудшение симптомов;
Выраженные гистологические изменения;
Пожилой возраст;
Наличие отеков;
Наличие связанных аутоиммунных заболеваний;
Аномальные показатели уровня билирубина, альбумина, протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО)
Когда исчезает зуд, уменьшаются ксантомы, развивается желтуха и снижается сывороточный холестерол, прогноз становится неблагоприятным.
Основные положения
Первичный билиарный холангит является хроническим, прогрессирующим холестатическим заболеванием печени, вызванным аутоиммунной атакой на малые желчные протоки и встречающимся, как правило, исключительно у женщин в возрасте от 35 до 70 лет.
ПБХ обычно прогрессирует в терминальную стадию в течение 15-20 лет.
Следует рассматривать наличие ПБХ у пациентов с необъяснимо повышенной щелочной фосфатазой и гамма-глутамин транспептидазой при минимальных изменениях аминотрансфераз, в частности, если у них проявляются симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса, или имеются признаки холестаза (например, зуд, остеопороз, дефицит витамина Д).
Необходимо провести измерение уровней IgM и антимитохондриальных антител, а также выполнить визуализирующие исследования (чтобы исключить внепеченочную закупорку желчных путей). Следует рассмотреть возможность проведения биопсии печени.
Необходимо исключить прием гепатотоксинов (в том числе алкоголя) и лечение урсодезоксихолиевой кислотой, чтобы отсрочить необходимость трансплантации. Обетихолевая кислота является препаратом второй линии лечения. К урсодезоксихолевой кислоте можно добавлять фибрат. При декомпенсированном циррозе следует избегать назначения обетихоловой кислоты и фибрата.
Трансплантация назначается при декомпенсированном заболевании печени (неконтролируемых варикозных кровотечениях, рефрактерном асците, неутихающем зуде и печеночной энцефалопатии).
