Глюкагонома – опухоль поджелудочной железы, происходящая из альфа-клеток, секретирующая глюкагон, приводящая к развитию гипергликемии и характерной сыпи. Диагностика основана на выявлении повышенного содержания глюкагона в крови и данных методов визуализации. Локализацию опухоли устанавливают с помощью КТ и эндоскопического УЗИ. Лечение подразумевает проведение резекции.
(См. также Обзор нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы).
Глюкагон является гормоном, секретируемым поджелудочной железой в норме, когда понижается уровень глюкозы в крови. Он симулирует гликогенолиз в печени и, таким образом, повышает уровень глюкозы в крови.
Глюкагономы - это вид эндокринной опухоли поджелудочной железы, которая возникает из альфа-клеток поджелудочной железы. Они встречаются очень редко и схожи с другими опухолями островков в том, что первичный и метастатические очаги характеризуются медленным ростом: 15-летняя выживаемость достаточно высока. Большинство глюкагоном являются злокачественными.
Средний возраст, в котором проявляются симптомы, составляет 50 лет; 80% больных – женщины (1). Некоторые пациенты имеют множественную эндокринную неоплазию 1-го типа.
Общие справочные материалы
1. Song X, Zheng S, Yang G, et al: Glucagonoma and the glucagonoma syndrome. Oncol Lett 15(3):2749–2755, 2018. doi:10.3892/ol.2017.7703
Симптомы и признаки глюкагономы
Поскольку глюкагонома вырабатывает глюкагон, который повышает уровень глюкозы в крови, симптомы совпадают с симптомами диабета.
Часто наблюдаются потеря веса, нормохромная анемия, гипоаминоацидемия и гиполипидемия.
Наиболее характерной клинической особенностью является хроническая сыпь с поражением конечностей, часто ассоциированная с гладким блестящим ярко-красным языком и хейлитом. Отшелушивающее, эритематозное поражение с поверхностным некролизом называется некролитической мигрирующей эритемой.
Диагностика глюкагономы
Исследование уровня глюкагона в сыворотке крови
КТ и эндоскопическое УЗИ для выявления очага опухолевого роста
У большинства пациентов с глюкагономой содержание глюкагона> 1000 пг/мл (> 1000 нг/л; норма составляет < 200 пг/мл [< 200 нг/л]). Надо учитывать, что умеренное повышение глюкагона может наблюдаться при почечной недостаточности, остром панкреатите, тяжелом стрессе и на фоне голодания. Необходимо сопоставление с клиническими проявлениями.
Пациентам следует проводить КТ брюшной полости и вторым этапом – эндоскопическое УЗИ. Если КТ оказалась неинформативной, можно провести МРТ или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).
У пациентов с некролитической мигрирующей эритемой могут наблюдаться низкие уровни аминокислот, цинка и незаменимых жирных кислот.
Лечение глюкагономы
Хирургическая резекция локального поражения
Химиотерапия - при метастатическом поражении
Октреотид или ланреотид для подавления выработки глюкагона
Резекция опухоли способствует уменьшению всех симптомов.
При наличии неоперабельной, метастазирующей опухоли или рецидиве опухолевого роста проводится лечение стрептозоцином в комбинации с доксорубицином; при этом снижается уровень иммунореактивного глюкагона в крови, уменьшается выраженность симптомов, улучшается ответ на терапию (50%), однако повышение продолжительности жизни маловероятно. Проводимая химиотерапия глюкагономы включает схемы лечения на основе темозоломида, эверолимуса, сунитиниба и кабозантиниба (1).
Инъекции октреотида частично подавляют выработку глюкагона, уменьшают выраженность эритемы; однако при этом может наблюдаться снижение толерантности к глюкозе, т.к. октреотид угнетает секрецию инсулина. Октреотид способствует быстрой регрессии анорексии и потери массы тела, вызыванных катаболическим действием избыточных количеств глюкагона. При хорошем эффекте лечения пациентов можно переводить на лекарственную форму октреотида длительного действия и вводить его внутримышечно 20–30 мг 1 раз в месяц. На фоне применения пациентами октреотида может также возникать необходимость дополнительного приема панкреатических ферментов, т.к. октреотид подавляет их секрецию.
Препараты цинка (применяемые местно, перорально или парентерально) способствуют исчезновению эритемы, однако сыпь может разрешиться и после адекватной гидратации, внутривенного введения аминокислот или жирных кислот; это свидетельствует, что дефицит цинка – не единственная причина появления эритемы.
Справочные материалы по лечению
1. Chan J, Geyer S, Ou F-S, et al. LBA53 Alliance A021602: Phase III, double-blinded study of cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors (NET) after progression on prior therapy (CABINET). Ann Oncol 34 (Suppl 2): S1292, 2023.
Инсулинома – редкая опухоль, происходящая из бета-клеток поджелудочной железы, секретирующая большие количества инсулина. Основной симптом – гипогликемия натощак. Диагностика заключается в проведении теста с 48- или 72-часовым голоданием с измерением уровня глюкозы и инсулина и последующим проведением эндоскопического УЗИ. Лечение – хирургическое (если возможно). Лекарственные препараты, подавляющие секрецию инсулина (например, диазоксид, октреотид, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, фенитоин) назначают при неэффективности хирургического лечения.
Инсулинома – это вид эндокринной опухоли поджелудочной железы, возникающей из островковых клеток (1). Среди всех случаев, инсулиномы 80% имеют одиночный узел и при их выявлении можно достичь излечения. Только 10% инсулином злокачественные.
Инсулинома случается с частотой 1/250 000. Средний возрастной показатель составляет 50 лет, за исключением случаев множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 1-го типа (около 10% от общего числа инсулином), которые выявляются после 20-ти лет. Инсулиномы при синдроме Вермера чаще бывают множественными (1).
Скрытое введение экзогенногоинсулинаможетпровоцировать эпизоды гипогликемии, напоминая картину инсулиномы.
Общие справочные материалы
1. Giannis D, Moris D, Karachaliou GS, et al: Insulinomas: from diagnosis to treatment. A review of the literature. J BUON 25(3):1302–1314, 2020.
Симптомы и признаки инсулиномы
Гипогликемия при инсулиноме развивается натощак. Симптомы гипогликемии, возникнувшей вследствие инсулиномы, могут развиваться незаметно и подчас имитируют различные психиатрические и неврологические расстройства. К нарушениям функций ЦНС относятся головная боль, спутанность сознания, расстройства зрения, мышечная слабость, параличи, атаксия, выраженные изменения личности; возможно прогрессирование с потерей сознания, развитием судорог и комы.
Часто проявляются симптомы повышенной симпатической активности (общая слабость, дрожь, сердцебиение, потливость, голод, повышенная возбудимость).
Диагностика инсулиномы
Содержание инсулина
В ряде случаев – содержание С-пептида и проинсулина
Эндоскопическое УЗИ
При развитии симптомов необходимо оценить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак. При наличии симптомов гипогликемии (уровень глюкозы < 55 мг/дл [3,0 ммоль/л]) или при их отсутствии (уровень глюкозы < 40 мг/дл [2,2 ммоль/л]), необходимо оценить уровень инсулина в одновременно взятом образце крови. Гиперинсулинемия > 6 мкЕД/мл (42 пмоль/л) указывает на наличие инсулин-опосредованной гипогликемии; на то же указывает отношение содержания инсулина в сыворотке к содержанию глюкозы в плазме > 0,3 (мкЕД/мл)/(мг/дл) (38,2 при использовании единиц СИ [пмоль/л]/[ммоль/л]).
Инсулин секретируется в форме проинсулина, состоящего из альфа-цепи и бета-цепи, соединенных С-пептидом. Т. к. инсулин промышленного изготовления содержит только бета-цепь, тайное введение препаратов инсулина можно обнаружить путем измерения уровня С-пептида и проинсулина. У пациентов с инсулиномой содержание С-пептида составляет ≥ 0,6 нг/л (0,2 нмоль/л), а проинсулина ≥ 5 пмоль/л. При тайном применении препаратов инсулина уровень этих показателей в норме или снижен.
Так как у многих пациентов на момент обследования симптомы отсутствуют (и, следовательно, нет гипогликемии), для подтверждения диагноза инсулиномы показана госпитализация для проведения пробы с голоданием в течение 48–72 ч. Почти у всех больных с инсулиномой (98%) в течение 48-часового голодания развиваются клинические проявления; у 70–80% – в течение ближайших 24 часов (1). Роль гипогликемии в возникновении симптомов подтверждается триадой Уиппла:
симптомы появляются натощак;
симптомы появляются при гипогликемии;
употребление углеводов уменьшает симптомы.
Содержание гормона следует оценивать как описано выше, когда у пациента возникают клинические проявления.
Если компоненты триады Уиппла не наблюдаются после периода голодания и уровень глюкозы в плазме после периода ночного голодания составляет > 50 мг/дл (> 2,8 ммоль/л), можно провести тест подавления выработки С-пептида. При инфузии инсулина (со скоростью 0,1 ЕД/кг/час) у больных с инсулиномой не подавляется уровень содержания С-пептида до нормального значения (≤ 1,2 нг/мл [≤ 0,40 нмоль/л]).
Эндоскопическое УЗИ обладает чувствительностью > 90% в выявлении опухолевого очага. Также может применяться позитронная эмиссионная томография (ПЭТ)
КТ не обладает доказанной информативностью; в проведении артериографии или селективной канюляции воротной и селезеночной вен, как правило, необходимости не возникает.
Справочные материалы по диагностике
1. Giannis D, Moris D, Karachaliou GS, et al: Insulinomas: from diagnosis to treatment. A review of the literature. J BUON 25(3):1302–1314, 2020.
Лечение инсулиномы
Хирургическая резекция
Диазоксид или иногда октреотид или ланреотид при гипогликемии
Химиотерапия
Общий процент излечения при хирургическом вмешательстве составляет около 90% (1). Одиночная инсулинома небольших размеров на поверхности или неглубоко от поверхности поджелудочной железы, как правило, может быть энуклеирована хирургически. При одиночной аденоме больших размеров или глубоко расположенной, которая локализуется в теле или хвосте поджелудочной железы, при множественных образованиях тела и/или хвоста, либо если инсулиному не удается обнаружить (это редкий случай), проводится дистальная субтотальная панкреатэктомия. В менее чем в 1% случаев инсулинома имеет эктопическое расположение в околопанкреатических тканях – в стенке двенадцатиперстной кишки, перидуоденальной области и может быть выявлена только при тщательном поиске в течение хирургического вмешательства. Панкреатодуоденэктомия (операция Уиппла) проводится при операбельных злокачественных инсулиномах проксимальной части поджелудочной железы. Тотальная панкреатэктомия проводится в случаях, когда предшествующая субтотальная панкреатэктомия не оказала эффекта.
Если гипогликемия сохраняется, можно использовать диазоксид с натрийуретиком. Эффективность аналога соматостатина - октреотида вариабельна, к его назначению можно прибегнуть у пациентов с длительно сохраняющейся гипогликемией, не отвечающей на лечение диазоксидом. Пациентам, у которых виден результат лечения, могут быть переведены на препарат длительного действия октреотид. На фоне применения пациентами октреотида может также возникать необходимость дополнительного приема панкреатических ферментов, т.к. октреотид подавляет их секрецию. Ланреотид также может быть эффективным для снижения секреции инсулина К другим препаратам, обладающим умеренным и вариабельным подавляющим действием на секрецию инсулина, относятся верапамил, дилтиазем и фенитоин.
Если симптоматика не поддается контролю, можно предпринять пробную химиотерапию, однако ее эффективность ограничена. При назначении стрептозоцина вероятность достижения эффекта составляет 30–40%, в комбинации с 5-фторурацилом – 60% (длительность ремиссии до 2 лет). Другие средства лечения – доксорубицин, хлорозотоцин, интерферон. Проводимая химиотерапия при инсулиноме включает схемы лечения на основе темозоломида, эверолимуса, сунитиниба и кабозантиниба.
Справочные материалы по лечению
1. Magi L, Marasco M, Rinzivillo M, Faggiano A, Panzuto F. Management of Functional Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms. Curr Treat Options Oncol 2023;24(7):725-741. doi:10.1007/s11864-023-01085-0
Основные положения
Примерно 10% инсулином являются злокачественными, но все они провоцируют гипогликемию натощак.
Содержание глюкозы и инсулина следует измерять в момент появления симптомов (спонтанного, либо при нахождении в стационаре на фоне голодания).
Эндоскопическое УЗИ обладает чувствительностью > 90% в выявлении опухолевого очага; с этой целью также проводится позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), в то время как КТ не обладает достаточной информативностью.
Около 90% инсулином можно удалить хирургически.
Коррекция проявлений гипогликемии возможна путем назначения диазоксида и иногда октреотида.
