Фармакокинетика у детей

Абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта зависит от целого комплекса факторов:

• Секреции желудочной кислоты

• Формирования солей желчных кислот

• Времени опорожнения желудка

• Моторики кишечника

• Длины кишечника и площади эффективной абсорбирующей поверхности,

• Микробной флоры

• заболевание

Все эти факторы зависят от возраста (1).

Уменьшение секреции желудочной кислоты увеличивает биодоступность чувствительных к кислоте препаратов (например, пенициллинов) и уменьшает биодоступность слабокислых лекарственных средств (например, фенобарбитала).

Снижение желчных кислот уменьшает биодоступность липофильных лекарственных средств (например, диазепама).

При назначении энтеральных препаратов грудным детям в возрасте < 3 месяцев замедление опорожнения желудка и моторики кишечника увеличивает период времени, необходимый для достижения терапевтических концентраций. Ферменты, метаболизирующие препараты, которые присутствуют в кишечнике детей, являются еще одной причиной снижения абсорбции лекарств. Младенцы с врожденной атрезией кишечника и с хирургически удаленным кишечником, а также те, кто нуждался в использовании еюнального зонда, могут иметь специфические нарушения всасывания, зависящие от размера и расположения утраченного или обойденного участка кишечника. Также следует учитывать, как тип потребляемой пищи может повлиять на опорожнение желудка (например, твердая или жидкая).

Изменения в кишечной флоре, которые способствуют метаболизму, также могут влиять на процесс всасывания в кишечнике.

Абсорбция инъекционных форм препаратов зачастую вариативна вследствие:

• Изменчивости их химических характеристик

• различий абсорбции в месте инъекции, зависящих от метода введения (внутримышечно или подкожно);

• Изменчивости мышечной массы у детей

• наличия заболевания (например, циркуляторных нарушений);

• Изменчивости глубины инъекций (слишком глубоко или слишком поверхностно)

Внутримышечных инъекций у детей, как правило, стараются избегать вследствие сопутствующих болевых ощущений, а также возможности повреждения тканей, но при необходимости рекомендуется применять водорастворимые лекарственные средства, так как они не образуют преципитат в месте инъекции.

Трансдермальное всасывание может быть повышено у новорожденных и детей раннего возраста, так как роговой слой эпидермиса тонкий, а отношение площади поверхности к массе тела значительно больше, чем у детей старшего возраста и взрослых. Повреждения кожного покрова (например, фурункулез, экзема, ожоги) увеличивают трансдермальную абсорбию у детей любого возраста.

Ректальный путь введения лекарственных препаратов, как правило, применяют только в особенных ситуациях, когда внутривенный – недоступен (например, ректальное использование диазепама при эпилептическом статусе). Вследствие различий в системах венозного оттока введение лекарственного средства в полость прямой кишки может обусловить изменение его абсорбции. У младенцев препарат может выводиться из организма до того, как произошла значительная абсорбция.

Абсорбция ингаляционных препаратов в легких (например, бета-агонистов при лечении астмы, легочного сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме) может в меньшей степениизависеть от физиологических параметров и в большей степени от надежности устройств доставки и техники использования такого устройства пациентом или ухаживающим персоналом.

1. 1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284

Объем распределения лекарственных препаратов с возрастом у детей изменяется. Эти особенности, связанные с возрастом, возникают в связи с изменениями состава тканей тела (особенно экстрацеллюлярного вещества и общего объема жидкости) и связыванием с белками плазмы.

Детям младшего возраста необходимы более высокие дозы (на 1 кг массы тела) водорастворимых препаратов, поскольку вода составляет больший процент от массы их тела (см. рисунок Изменения в теле в процессе роста и старения). И наоборот, с возрастом детям требуются более низкие дозы водорастворимых лекарственных средств для предотвращения токсического действия, поскольку объем экстрацеллюлярной жидкости снижается. Кроме того, доказано, что дети с ожирением имеют значительно более высокий процент общего содержания воды в организме, объема тела, мышечной массы тела и жировой массы по сравнению с детьми без ожирения (1).

Изменения в теле в процессе роста и старения

Adapted from Puig M: Body composition and growth. В Nutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

Многие препараты связываются с белками (главным образом альбумином α1-кислым гликопротеином и липопротеинами); связывание с белками ограничивает распределение свободного лекарственного средства по всему телу. Концентрации альбумина и общего белка у новорожденных ниже, но достигают уровней взрослого человека в возрасте 10–12 месяцев. Сниженное связывание белков у новорожденных обусловлено также качественными различиями протеинов плазмы и конкурентным соединением с другими молекулами, такими как билирубин и свободные жирные кислоты, которые циркулируют в плазме в более высоких концентрациях у новорожденных и младенцев. Конечным результатом может быть увеличение концентрации свободного препарата, большая доступность лекарственного субстрата для рецепторов, а также более высокая частота побочных эффектов при более низких концентрациях препарата.

1. 1. Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development. J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054

Метаболизм и элиминация лекарственных средств варьируются в зависимости от возраста и зависят от субстрата или препарата, но для большинства, и прежде всего фенитоина, барбитуратов, анальгетиков и сердечных гликозидов, период полувыведения из плазмы крови у новорожденных в 2–3 раза больше, чем у взрослых.

Система ферментов цитохрома Р-450 (CYP450) в тонком кишечнике и печени является наиболее важной известной системой метаболизма лекарственных средств. Ферменты CYP450 инактивируют лекарственные препараты посредством:

• Окисления, восстановления и гидролиза (фаза I метаболизма)

• Гидроксилирования и конъюгации (фаза II метаболизма)

Активность этапа I метаболизма снижена у новорожденных, постепенно увеличивается к возрасту 6 месяцев, для некоторых препаратов превышает взрослые уровни в течение первых нескольких лет жизни, замедляется в подростковом возрасте и обычно достигает значений взрослых к концу полового созревания. Однако уровни метаболизма, характерные для взрослых, могут быть достигнуты для некоторых препаратов (например, барбитуратов, фенитоина) через 2–4 недели после рождения. Активность CYP450 также может быть индуцирована (снижением концентрации и эффекта препарата) или ингибирована (увеличением концентрации и действия) при одновременном применении лекарственных средств. Лекарственные взаимодействия могут привести как к проявлению токсичности при подавлении активности CYP450, так и недостаточному эффекту препарата при усилении активности CYP450. Также на повышение активности CYP450 у детей оказывает влияние рацион питания (1). Почки, легкие и кожа также играют роль в метаболизме некоторых лекарственных средств, как и кишечные ферменты новорожденных, метаболизирующие препараты.

Фаза II метаболизма существенно варьируется в зависимости от субстрата. Созревание ферментов, ответственных за конъюгацию билирубина и ацетаминофена, отсрочено; энзимы, ответственные за конъюгацию морфина, полностью активны даже у недоношенных детей.

Метаболиты препаратов выводятся главным образом с желчью или почками. Выведение почками зависит:

• От связывания с белками плазмы

• Почечного кровотока

• От скорости клубочковой фильтрации

• Тубулярной секреции

Все эти факторы изменяются в течение первых 2 лет жизни. Почечный ток плазмы низкий при рождении (12 мл/мин) и достигает уровня взрослого человека 140 мл/мин к возрасту 1 г. Аналогично, скорость клубочковой фильтрации составляет 2–4 мл/мин при рождении, увеличивается до 8–20 мл/мин на 2–3-й день и достигает уровней взрослых 120 мл/мин в возрасте 3–5 мес.

1. 1. Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00

Вследствие вышеупомянутых факторов дозировка препарата у детей в возрасте < 12 лет часто зависит как от возраста, массы тела, так и от одного и другого. Такой подход является практическим, но не идеальным. Даже в пределах популяции детей одного и того же возраста и массы потребность в препарате может варьировать из-за особенностей созревания процессов абсорбции, метаболизма и элиминации. Таким образом, в практике коррекция дозы должна быть основана на концентрации лекарственного средства в плазме (однако концентрация лекарственного средства в плазме может не соответствовать концентрации лекарственного средства в органе-мишени). К сожалению, данные коррективы не выполнимы для большинства препаратов. Тем не менее в США из-за принятия "Закона о лучших лекарственных средствах для детей" от 2001 года и "Закона об объективных исследованиях у детей" от 2003 года (оба закона стали постоянно действующими в 2012 году [1]) более полная педиатрическая информация о дозировке, фармакокинетике и безопасности доступна для более чем 900 препаратов для использования у детей (см. также Отчет о текущем состоянии 2020 (2020 status report) Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США [FDA]).

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование - это математический метод, который использует известные принципы биохимии и физиологии, чтобы предсказать, как препарат будет всасываться, распределяться, метаболизироваться и выводиться. Результаты такого моделирования могут помочь в принятии решения о том, следует ли, когда и как проводить клиническое исследование, а также могут помочь повысить безопасность и эффективность педиатрических клинических исследований.

1. 1. Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019. doi: 10.1056/NEJMhle1901265