Синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)

Медикаменты провоцируют большинство случаев ССД и ТЭН. Чаще всего развитие заболевания обусловлено приемом следующих препаратов:

• Препараты, содержащие сульфо-группу (например, сульфасалазин)

• Другие антибиотики (например, аминопенициллины [обычно ампициллин или амоксициллин], фторхинолоны, цефалоспорины)

• Противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота и ее производные, ламотриджин)

• Нестероидные противовоспалительные препараты (например, пироксикам и мелоксикам)

• Антиретровирусные препараты (например, невирапин)

• Различные другие препараты (например, аллопуринол, хлормезанон)

• Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (1)

Случаи заболевания, не связанные с приемом лекарственных препаратов, рассматриваются как обусловленные:

• Инфекционным процессом (главным образом при инфицировании Mycoplasma pneumoniae)

• Вакцинация

• Реакция ТПХ ("трансплантат против хозяина")

У детей с синдромом Стивенса-Джонсона наиболее вероятной причиной являются инфекции, большинство из них связаны с M. pneumoniae.

Изредка причину не могут выявить.

Точный механизм развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза неизвестен; однако, согласно одной из теорий считается, что измененный метаболизм лекарственного препарата (например, неспособность выводить реактивные метаболиты) у некоторых пациентов является триггером цитотоксической реакции в кератиноцитах на антигены лекарственных средств, опосредованной Т-клетами. CD8 + T-клетки были идентифицированы как важные медиаторы в образовании волдырей. Полученные данные указывают на то, что гранулизин, высвобождаемый цитотоксическими Т-клетками и натуральными киллерными клетками, может играть роль в гибели кератиноцитов; концентрация гранулизина в жидкости волдыря коррелирует с тяжестью заболевания. Интерлейкин-15 также повышен у пациентов с ССД/ТЭН и, как было установлено, увеличивает выработку гранулизина.

Другая теория состоит в том, что взаимодействие между Fas (рецептор на поверхности клеток, участвующий в апоптозе) и его лигандами, в частности растворимой формой Fas-лиганда, высвобождаемой мононуклеарными клетками, ведет к гибели клеток и формированию волдырей.

Предполагается возможность наличия генетической предрасположенности к СШД/TЭН.

В течение 1–3 недель после начала приема препарата, вызывающего заболевание, у больных начинается продромальный период в виде недомогания, лихорадки, головной боли, кашля и кератоконъюнктивита. Затем внезапно на коже лица, шеи и верхней части туловища появляются пятна, часто мишеневидные. Эти пятна одновременно появляются на разных участках тела, сливаются с образованием крупных плоских пузырей, покрышка которых отторгается в течение 1–3 дней. Ногти и брови могут отторгаться вместе с эпителием. Могут быть вовлечены ладони и ступни. Характерны болезненность кожи, слизистых оболочек и глаз. В некоторых случаях диффузная эритема является первым патологическим состоянием кожи при токсическом эпидермальном некролизе.

Синдром Стивенса-Джонсона (ССД)

Скрыть подробности

На фотографии показана эритематозная сыпь и пузыри на коже, слизистых оболочках глаз и рта у пациента с СДС.

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Синдром Стивенса-Джонсона (ССД)

Изображение

DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY

При тяжелом токсическом эпидермальном некролизе крупные пласты эпителия отслаиваются со всей поверхности тела в местах давления (симптом Никольского), обнажая влажные болезненные участки кожи красного цвета. В большинстве случаев шелушение кожи сопровождается болезненными корками и эрозиями во рту, кератоконъюнктивитом и проблемами с половыми органами (например, уретритом, фимозом, вагинальными синехиями). Эпителий бронхов может также отслаиваться, вызывая кашель, диспноэ, пневмонию, отек легких и гипоксию. Могут развиваться гломерулонефрит и гепатит.

• Клиническая оценка

• Часто биопсия кожи

Диагноз часто очевиден по внешнему виду высыпаний и быстрому прогрессированию симптомов. При гистологическом исследовании отслоившейся кожи выявляется характерный признак – некротические изменения эпителия.

Дифференциальная диагностика синдрома Стивенса–Джонсона (ССД) и раннего токсического эпидермального некролиза (ТЭН) включает мультиформную эритему, вирусные экзантемы и другие высыпания вследствие приема лекарственных средств; СДС/TЭН обычно дифференциируют по клиническим признакам, таким как развитие расстройства, они характеризуются значительной болью и шелушением кожи. На поздних стадиях ТЭН дифференциальный диагноз следует проводить с:

• Синдромом токсического шока (как правило, с более заметным вовлечением многих органов и различными кожными проявлениями, такими как макулярная сыпь на ладонях и ступнях, которая переходит в шелушение в течение примерно 2 недель)

• Эксфолиативной эритродермией (как правило, меньше поражает слизистые оболочки и не так болезненна)

• Паранеопластической пузырчаткой (иногда с различными кожно-слизистыми симптомами или у пациентов с доказанным раком)

У детей ТЭН возникает реже и его следует отличать от стафилококкового синдрома ошпаренной кожи. Отличительные признаки синдрома ошпаренной кожи, вызванного стафилококками, обычно включают отсутствие высыпаний на слизистых, отсутствие факторов риска ТЭН (например, приема лекарств в анамнезе) и клиническое подозрение на стафилококковую инфекцию.

• Поддерживающая терапия

• Циклоспорин

• Возможно применение кортикостероидов, плазмафереза, внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) или ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа

Лечение наиболее эффективно при распознавании синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза на ранних стадиях и проведении лечения в условиях дерматологического стационара или отделения интенсивной терапии; при тяжелом заболевании может понадобиться лечение в ожоговом отделении (1).

Больным с поражением глаз требуется консультация офтальмолога и специализированный уход за глазами. Прием препарата, который может являться причиной заболевания, следует немедленно прекратить. Больных изолируют для минимизации контакта с инфекционными агентами, вводят жидкости, электролиты, препараты крови и при необходимости препараты для искусственного питания. Уход за кожей включает немедленное лечение вторичной бактериальной инфекции и ежедневный уход за раной, как при тяжелых ожогах. Профилактическое системное применение антибиотиков является спорным, и его часто избегают.

Фармакотерапия ССД/ТЭН является спорным вопросом. Циклоспорин (3–5 мг/кг перорально один раз в день) ингибирует клетки CD8 и, как было показано, уменьшает продолжительность активного заболевания (например, на 2–3 дня в некоторых случаях) и, возможно, снижает смертность (2). Использование системных кортикостероидов остается предметом споров. Многие эксперты считали, что системные кортикостероиды увеличивали смертность из-за повышенного уровня развития инфекции и риска развития замаскированного сепсиса. Тем не менее, некоторые сообщения свидетельствуют об улучшение исходов при ранней терапии кортикостероидами (3).

Плазмаферез позволяет удалить реактивные метаболиты или антитела и может рассматриваться в качестве метода лечения.

Раннее лечение высокими дозами ВВИГ в дозе 2,7 г/кг в течение 3 дней блокирует антитела и Fas-лиганды. Однако, несмотря на некоторые замечательные первоначальные результаты использования высоких доз ВВИГ для лечения ТЭН, дальнейшие клинические исследования с участием небольших когорт сообщили о противоречивых результатах, а ретроспективный анализ не выявил улучшения или даже показал более высокую, чем ожидалось, смертность (4).

Ингибиторы ФНО-альфа инфликсимаб и этанерцепт помогут уменьшить воспаление.

Талидомид также был проверен, но использование этого препарата увеличивает уровень смертности, и в настоящее время противопоказан (5).

Тяжелый токсический эпидермальный некролиз сходен с обширными ожогами; пациенты остро больны, могут быть не способны открыть глаза или принять пищу и страдают от массивной потери жидкости и электролитов. Они подвержены высокому риску присоединения вторичной инфекции, развития мультиорганной недостаточности и смерти.

Смертность может достигать 25–35 % у взрослых, но, как правило, ниже у детей и при раннем лечении (1).

При ранней терапии выживаемость при ТЭН приближается к 90%. Оценка тяжести заболевания при токсическом эпидермальном некролизе (SCORTEN) систематически оценивает 7 независимых факторов риска в течение первых 24 часов после поступления в больницу для определения риска смертности конкретного пациента.