Гипогликемия, или низкий уровень глюкозы в плазме, может привести к стимуляции симпатической нервной системы и дисфункции центральной нервной системы. У пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или сахароснижающую терапию, часто развивается гипогликемия (уровень глюкозы ≤ 70 мг/дл). В то же время, гипогликемия, не связанная с экзогенным поступлением инсулина, является редким клиническим синдромом, который может быть спровоцирован различными расстройствами или приемом лекарственных препаратов. Диагностика требует исследования крови во время появления симптомов или при 72-часовом голодании. Лечение гипогликемии сводится к обеспечению организма глюкозой в сочетании с устранением предрасполагающего основного заболевания.
Чаще всего симптоматическая гипогликемия является осложнением медикаментозного лечения сахарного диабета пероральными антигипергликемическими препаратами (особенно сульфонилмочевиной) и инсулином.
Симптоматическая гипогликемия, не связанная с терапией сахарного диабета, встречается относительно редко, частично из-за того, что в организме существует множество контррегуляторных механизмов компенсации низкого уровня глюкозы в крови. В ответ на острую гипогликемию происходит выброс глюкагона и адреналина, что, по-видимому, является первой линией защиты. Важную роль в восстановлении нормального уровня глюкозы после длительной гипогликемии играет также повышение уровней кортизола и гормона роста в крови. Порог выброса этих гормонов обычно выше появления симптомов гипогликемии. Здесь не рассматриваются наследственные или врожденные синдромы, которые вызывают гипогликемию в младенчестве и детстве.
Этиология гипогликемии
Гипогликемия редко встречается у пациентов, не страдающих диабетом. Он может возникать во время голодания или в постпрандиальном состоянии (через 1-3 часа после еды) и может быть классифицирован как инсулин-опосредованный или неинсулин-опосредованный.
Удобная практическая классификация основана на клиническом состоянии пациентов: выглядят ли они практически здоровыми или больными.
У взрослых, хорошо выглядящих пациентов, не имеющих диабета, дифференциальная диагностика проводится между заболеваниями, которые связаны с инсулином и не связаны с инсулином.
Инсулино-опосредованные причины включают
Экзогенный инсулин
Применение стимуляторов секреции инсулина (сульфонилмочевины; например глибурида, глипизида, глимепирида)
Инсулиному
Постбариатрическую гипогликемию
Синдром неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии (NIPHS)
Аутоиммунную инсулиновую гипогликемию
Инсулинома является редкой нейроэндокринной опухолью, происходящей из бета-клеток, секретирующих инсулин. Она, как правило, вызывает гипогликемию натощак, хотя также может возникнуть постпрандиальная гипогликемия.
Гипогликемия, возникающая после бариатрической операции – это гиперинсулинемическая гипогликемия, которая развивается иногда спустя годы после бариатрической операции (особенно после шунтирования желудка с гастроеюноанастомозом по Ру). Эта форма заболевания встречается редко, однако точная статистика заболеваемости не известна, а патогистологические исследования образцов указывают на незидиобластоз (гипертрофия панкреатических бета-клеток). Гипогликемия обычно бывает постпрандиальной.
NIPHS – это редкое заболевание, при котором у пациентов, не имеющих в анамнезе бариатрических операций, развивается гиперинсулинемическая гипогликемия, при этом по результатам визуализационных методов исследований причину локализовать не удается. Гипогликемия обычно развивается после приема пищи, а хирургический материал демонстрирует признаки незидиобластоза.
Инсулиновая аутоиммунная гипогликемия является состоянием, которое чаще всего возникает у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка. Аутоантитела связываются с инсулином или инсулиновыми рецепторами на клеточных мембранах в тканях-мишенях (например, в печени, мышцах, жировой ткани) и диссоциируют. Циркулирующий инсулин становится доступным для связывания с рецепторами после отделения от антител, вызывая гипогликемию. Лечение проводится с применением кортикостероидов или других иммуносупрессоров.
Причины, не связанные с инсулином, включают:
Употребление других веществ, кроме инсулина или сульфонилмочевины (например, хинина, гатифлоксицина, пентамидина, алкоголя)
У больных пациентов дифференциальный диагноз также включает состояния опосредованные инсулином и неопосредованные инсулином.
Инсулин-опосредованные заболевания включают
Экзогенный инсулин
Применение стимуляторов секреции инсулина (сульфонилмочевины)
Неинсулин-опосредованные заболевания включают:
Недоедание или голодание
Сердечную недостаточность, при поздних стадиях
Гипогликемия не островковых клеток опухоли
Использование других препаратов (не инсулина или сульфонилмочевины)
У пациентов, которые больны и находятся в стационаре, спонтанная гипогликемия, причиной которой не являются медикаменты. Это может произойти, когда плохое питание сочетается с прогрессирующей органной недостаточностью (особенно печеночной, почечной или сердечной недостаточностью) и/или сепсисом. У таких пациентов наличие гипогликемии имеет плохой прогноз.
Гипогликемия, не связанная с островковыми клетками, является редким состоянием, вызванным образованием большого количества аберрантных форм инсулино-подобного фактора роста 2 (ИФР-2) вследствие опухоли. Аберрантная форма IGF-2 связывается с рецептором инсулина и вызывает гипогликемию. К моменту развития гипогликемии опухоль обычно уже достигает поздней стадии.
При промедлении в обработке проб крови могут быть получены ложные результаты (псевдогипогликемия), так как эритроциты и лейкоциты, особенно в случаях увеличения их количества (например, при лейкозе или полицитемии), поглощают глюкозу. Плохое кровообращение в пальцах может также привести к ошибочно низким уровням глюкозы в капиллярной крови.
Искусственная гипогликемия – это истинная гипогликемия, вызванная приемом СМ или введением инсулина не по назначению врача.
Симптомы и признаки гипогликемии
Повышение активности автономной нервной системы в ответ на снижение уровня глюкозы в плазме вызывает потливость, тошноту, чувство жара, тревоги и голода, дрожь, сердцебиения и парестезии. Недостаточное снабжение глюкозой головного мозга сопровождается головной болью, помутнением зрения или двоением в глазах, нарушением сознания, возбуждением, судорогами и комой. У больных пожилого возраста гипогликемия может сопровождаться афазией или гемипарезом и чаще приводит к инсульту, инфаркту миокарда и внезапной смерти.
Пациенты с сахарным диабетом, особенно с диабетом 1 типа, диабетом 2 типа большой продолжительности или пациенты с частыми гипогликемиями могут не знать об эпизодах гипогликемии, потому что они больше не испытывают вегетативных симптомов (гипогликемическая неосознанность) (1).
В исследованиях в контролируемых условиях симптомы активации вегетативной нервной системы возникают при уровне глюкозы в плазме около 60 мг/дл (3,3 ммоль/л) или ниже, тогда как симптомы со стороны центральной нервной системы – при ее уровне около 50 мг/дл (2,8 ммоль/л) или ниже (2) . Напротив, у многих пациентов симптомы могут отсутствовать даже при указанных уровнях глюкозы, тогда как у людей с симптомами гипогликемии концентрация глюкозы может быть в норме.
Справочные материалы по симптоматике
1. Martín-Timón I, Del Cañizo-Gómez FJ. Mechanisms of hypoglycemia unawareness and implications in diabetic patients. World J Diabetes 2015;6(7):912-926. doi:10.4239/wjd.v6.i7.912
2. Cryer PE. Symptoms of hypoglycemia, thresholds for their occurrence, and hypoglycemia unawareness. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28(3):495-vi. doi:10.1016/s0889-8529(05)70084-0
Диагностика гипогликемии
Измерение уровня глюкозы в крови
У пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или сахароснижающие препараты, уровень глюкозы в крови < 70 мг/дл (3,8 ммоль/л) в сочетании с соответствующими клиническими данными указывает на наличие гипогликемии.
Тяжесть гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом зависит от уровня глюкозы в крови и потребности в посторонней помощи
Гипогликемия 1-й стадии (легкая): глюкоза в крови < 70 мг/дл (< 3,8 ммоль/л), но ≥ 54 мг/дл (≥ 3 ммоль/л)
Гипогликемия 2-й стадии (умеренная): уровень глюкозы в крови < 54 мг/дл (< 3 ммоль/л)
Гипогликемия 3-й стадии (тяжелая): требуется посторонняя помощь из-за изменения психического или физического состояния
У пациентов, не получающих лечение по поводу диабета, для постановки диагноза гипогликемического расстройства требуется подтверждение триады Уиппла или низкого уровня глюкозы в крови натощак. Триада Уиппла включает:
Симптомы гипогликемии
Низкий уровень глюкозы в плазме (< 55 мг/дл [3,05 ммоль/л]), который наблюдается в момент появления симптомов
Уменьшение симптомов при приеме декстрозы или других сахаров
Если при возникновении симптомов присутствует медицинский работник, следует взять пробу крови, и отправить для определение уровня глюкозы в пробирке, содержащей ингибитор гликолиза. Если уровень глюкозы нормальный, то диагноз гипогликемии исключается и другие причины симптомов должны быть исследованы. Если уровень глюкозы аномально низкий, а причина не может быть определена из анамнеза (например, лекарственные препараты, надпочечниковая недостаточность, тяжелая недостаточность питания, органная недостаточность или сепсис), необходимо проверить уровни инсулина сыворотки крови, уровень антител к инсулину, а также уровень сульфонилмочевины. Путем измерения С-пептида и проинсулина в одной пробирке можно дифференцировать инсулин-опосредованную форму заболевания от не-инсулин-опосредованной, а также фактическую гипогликемию от физиологической, что в свою очередь может избавить от необходимости в проведении дальнейших исследований.
Однако медицинский работник очень редко присутствует при появлении у пациента симптомов гипогликемии. Показания домашних глюкометров ненадежны, и не существует четкого порогового уровня гликированного гемоглобина (HbA1C), который позволял бы отличить длительную гипогликемию от нормо-гликемии. Непрерывное мониторирование глюкозы имеет также менее точные показатели и в гипогликемическом диапазоне. Таким образом, необходимость более детальных диагностических исследований базируется на допущении о реальном существовании патологии, обусловливающей гипогликемию.
Чтобы дифференцировать инсулин-опосредованную гипогликемию от не-инсулин-опосредованной и определить этиологию заболевания, может потребоваться 48- или 72-часовое голодание. Длительное голодание может спровоцировать гипогликемию у человека, у которого в анамнезе есть случаи развития гипогликемии натощак.
Стандартным диагностическим методом является проба с 72-часовым голоданием, проводимая в контролируемых условиях. Тем не менее, почти у всех больных с гипогликемическим расстройством 48-часового голодания достаточно для обнаружения гипогликемии, и полные 72 часа голодания могут не понадобится. Пациенты пьют только некалорийные напитки, не содержащие кофеина. Глюкозу в плазме крови измеряют на исходном уровне, когда появляются симптомы, а также каждые 4–6 часов или каждые 1–2 часа, если уровень глюкозы падает ниже 70 мг/дл (3,8 ммоль/л).
Сывороточные уровни инсулина, С-пептида и проинсулина следует измерять, если одновременное измерение уровня глюкозы в плазме составляет < 55 мг/дл (< 3,05 ммоль/л). Эти измерения помогают отличить эндогенную гипогликемию от экзогенной (искусственной). Если симптомы отсутствуют и концентрация глюкозы сохраняется на нормальном уровне, пробу через 72 часа завершают; если же на фоне симптомов гипогликемии уровень глюкозы оказывается ≤ 45 мг/дл (≤ 2,5 ммоль/л), пробу завершают немедленно.
При завершении пробы с голоданием определяют уровень бета-гидроксибутирата (который при инсулиноме должен быть низким) и сульфонилмочевины в сыворотке для выявления лекарственно-индуцированной гипогликемии, а также уровень глюкозы в плазме после внутривенного введения глюкагона (для инсулиномы характерно резкое повышение уровня глюкозы). Чувствительность, специфичность и прогностическая значимость результатов, получаемых при таком протоколе исследований, остаются неизвестными.
Если при голодании в течение от 48 до 72 часов симптоматическая гипогликемия не развивается, пациенту предлагается 30-минутная интенсивная физическая нагрузка. Если и при этом гипогликемия не возникает, инсулинома практически исключается и дальнейшие исследования не показаны.
Не существует четко определенного нижнего предела уровня глюкозы, который бы однозначно свидетельствовал о развитии гипогликемии при контролируемом голодании. У женщин уровень глюкозы при голодании несколько ниже, чем у мужчин, и симптомы у них могут отсутствовать даже при уровне глюкозы в 50 мг/дл (2,8 ммоль/л).
У пациентов с постпрандиальной картиной гипогликемии, например, у пациентов с гипогликемией после бариатрической хирургии, длительное голодание может и не спровоцировать гипогликемию. У таких людей гипогликемию следует оценивать после приема смешанной пищи или после приема пищи, похожей на ту, которая ранее вызывала симптомы гипогликемии (часто с высоким содержанием рафинированных углеводов и жиров). Измерение уровня глюкозы с помощью глюкометра с тест-полосками и анализ крови на глюкозу, инсулин и С-пептид можно проводить с интервалом в 30 минут после приема пищи в течение 4 часов.
Лечение гипогликемии
Сахар внутрь или декстроза внутривенно
Иногда – глюкагон парентерально
Лечение пациентов, принимающих сахароснижающие препараты
Немедленная терапия гипогликемии сводится к обеспечению пациента глюкозой. Пациенты с риском развития гипогликемии должны всегда иметь при себе глюкагон или дасиглюкагон, а члены семьи и доверенные лица должны быть обучены алгоритму действий в неотложных ситуациях, связанных с гипогликемией.
У пациентов, получавших сахароснижающие препараты (инсулин или сульфонилмочевины), уровень глюкозы в плазме < 70 мг/дл (< 3,8 ммоль/л) соответствует гипогликемическому состоянию и подлежит медикаментозной терапии во избежание дальнейшего снижения глюкозы в крови и последствий гипогликемии.
Пациенты, сохранившие способность есть и пить, при появлении симптомов могут выпить фруктовый сок, сладкую воду, растворы глюкозы, съесть конфету или другую сладость или пожевать таблетки с глюкозой.
При лечении гипогликемии следует придерживаться "правила 15-ти". Обычно достаточно принять 15 г растворенной глюкозы или сахарозы. Через 15 минут после этого больной должен проверить уровень глюкозы в крови, и, если он не составляет > 80 мг/дл (> 4,4 ммоль/л), принять еще 15 г сахара. После того, как уровень глюкозы поднимется до > 80 мг/дл, пациент может съесть продукт, содержащий сложные углеводы и белок, чтобы предотвратить повторное снижение уровня глюкозы.
Взрослым и детям, которые не могут есть или пить, можно ввести глюкагон 0,5 мг (при массе тела < 25 кг) или 1 мг (при массе тела ≥ 25 кг) подкожно или внутримышечно. Назальный спрей с глюкагоном, 1 нажатие (3 мг) однократно в одну ноздрю может применяться у взрослых и детей в возрасте ≥ 4 лет. Дасиглюкагон, 0,6 мг однократно подкожно (выпускается в виде автоинжектора), также может применяться у взрослых и детей в возрасте ≥ 6 лет.
У госпитализированных детей грудного и младшего возраста гипогликемия купируется внутривенным введением болюса 10%-го раствора декстрозы в объеме 2-3 мл/кг. Взрослых или детей старшего возраста, находящихся в стационаре, можно лечить 50% декстрозой, 50-100 мл в/в болюсным введением, с непрерывной инфузией 5-10% раствора декстрозы или без нее до устранения симптомов.
Эффективность глюкагона зависит от размера запасов гликогена в печени; глюкагон слабо влияет на уровень глюкозы в плазме у пациентов, которые голодали или страдают гипогликемией в течение длительного времени.
Гипергликемия может следовать за гипогликемией либо потому, что было принято внутрь слишком много сахара, либо потому, что гипогликемия вызвала выброс контррегуляторных гормонов (глюкагон, адреналин, кортизол, гормон роста).
Лечение пациентов, не принимающих сахароснижающие препараты
У пациентов, не принимающих инсулин или сульфонилмочевину, гипогликемию также следует корректировать с помощью перорального приема сахара, внутривенного введения декстрозы или глюкагона.
Необходимо принять меры к устранению причины гипогликемии. Сначала следует локализовать опухоли из островковых клеток или другие виды опухолей, связанные с развитием гипогликемии, и удалить их путем энуклеации или частичной панкреатэктомии; примерно у 6% пациентов в течение 10 лет происходит рецидив. Пока пациент ожидает проведения операции или в случаях, когда пациент отказывается от хирургического вмешательства или не является кандидатом на его проведение, для контроля симптомов можно назначить диазоксид и октреотид.
Синдром неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии чаще всего является диагнозом исключения после того, как опухоль островковых клеток обнаружена, но не идентифицирована. В этом случае назначают диазоксид или октреотид, а в рефрактерных случаях может потребоваться частичная панкреатэктомия.
Пациентов с гипогликемией после желудочного шунтирования иногда можно лечить частыми приемами низкоуглеводной пищи, но иногда могут потребоваться другие методы лечения, такие как акарбоза для снижения скорости абсорбции постпрандиальной глюкозы и выработке инсулина в ответ, или диазоксид для снижения выработки инсулина.
Необходимо отменять любые средства, вызывающие гипогликемию, включая алкоголь.
Лечение наследственных и эндокринных расстройств, отказа печени, почечной недостаточности, сердечной недостаточности, а также сепсиса описано в другом разделе.
Основные положения
У пациентов, принимающих препараты для лечения диабета, гипогликемия определяется как уровень глюкозы в плазме крови < 70 мг/дл (< 3,8 ммоль/л).
Большинство случаев гипогликемии вызваны приемом лекарственных препаратов, используемых для лечения сахарного диабета (в том числе использования тайком); в редких случаях ее вызывают инсулин-секретирующие опухоли.
Для диагностики гипогликемических нарушений, не связанных с лечением диабета, необходим низкий уровень глюкозы в плазме (< 55 мг/дл [< 3 ммоль/л]) плюс одновременные симптомы гипогликемии, которые обращаются вспять с введением декстрозы.
Если этиология гипогликемии неясна, проводят 48- или 72-часовое голодание с измерением уровня глюкозы в плазме через регулярные промежутки времени и во всех случаях развития симптомов.
Чтобы отличить эндогенную гипогликемию от экзогенной (искусственной), при появлении симптомов определяют уровни инсулина, С-пептида и проинсулина в сыворотке.
Лечение пациентов с гипогликемией, вызванной приемом инсулина или сахароснижающих препаратов, заключается в пероральном или парентеральном введении глюкозы и глюкагона, в зависимости от клинической тяжести.
У пациентов с гипогликемией, не связанной с приемом инсулина или других сахароснижающих препаратов, назначают прием глюкозы и глюкагона и устраняют основное заболевание.
