Нейроэндокринные опухоли (НЭО) развиваются из клеток нервного гребня в
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)
Поджелудочная железа
Мочеполовые пути
Более 90% НЭО развиваются в ЖКТ в 3 местах: аппендиксе, подвздошной кишке и прямой кишке (1). Около 7% НЭО возникают в поджелудочной железе. Остальные развиваются в легких и изредка в мочеполовом тракте или других местах организма.
Хотя НЭО обычно доброкачественны и инвазивны лишь местно, те из них, которые возникают в подвздошной кишке или бронхах, нередко оказываются злокачественными. По степени дифференцировки злокачественные опухоли варьируют от хорошо дифференцированных до низкодифференцированных, с разной степенью агрессивности соответственно. Они обычно распространяются на печень и/или региональные лимфатические узлы, хотя возможны и другие метастатические очаги.
НЭО могут быть
Эндокринологически инертными
Эндокринологически активными (продуцируют гормоны)
Вероятность того, что опухоль будет гормонально активной, различается в зависимости от места происхождения: самая высокая вероятность – для опухолей, возникающих в подвздошной кишке и проксимальном отделе толстой кишки (от 40 до 50%) (1). Вероятность ниже при опухолях бронхов, еще ниже при опухолях аппендикса и практически нулевая при НЭО прямой кишки.
Эндокринологически активные нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы секретируют ряд гормонов и других белков. Некоторые из этих опухолей названы по названиям преобладающих гормонов, которые они секретируют (см. таблицу Эндокринные опухоли поджелудочной железы). К ним относятся:
Гастриномы: гиперсекреция гастрина, стимулирующая секрецию желудочной кислоты и вызывающая развитие язв
ВИПомы: гиперсекреция вазоактивного кишечного пептида, вызывающего диарею
Глюкагономы: гиперсекреция глюкагона, приводящая к диабету
Инсулиномы: гиперсекреция инсулина, вызывающая гипогликемию
Другие редкие НЭО могут избыточно секретировать соматостатин, адренокортикотропный гормон (АКТГ) или рилизинг-фактор гормона роста (ГРФ). При эндокринной активности желудочно-кишечные НЭО выделяют серотонин, гистамин и другие гормоны. Гиперсекреция этих веществ может вызывать изменения вегетативного, нервно-мышечного и психического статусов, которые в совокупности составляют карциноидный синдром. Распространение опухоли за пределы портального кровообращения, например, при метастазах печени из желудочно-кишечной (преимущественно из среднего отдела) НЭО, является необходимым условием для карциноидного синдрома, поскольку печень инактивирует причинные пептиды, секретируемые первичными НЭО.
Некоторые из этих клинических синдромов могут также возникать при множественной эндокринной неоплазии (синдром МЭН), при которой опухоли или гиперплазия поражают ≥ 2 эндокринных желез, обычно околощитовидных желез, гипофизарных, щитовидных желез или надпочечников.
Эндокринные опухоли поджелудочной железы
Опухоль | Гормоны | Локализация опухоли | Клинические проявления |
|---|---|---|---|
АКТГ-продуцирующая опухоль | АКТГ | Поджелудочная железа | |
Гастрин | 12-перстная кишка (60%) Поджелудочная железа (30%) Другое (10%) | Боль в животе, пептическая язва, диарея | |
Глюкагон | Поджелудочная железа | Нарушение толерантности к глюкозе, кожная сыпь, похудание, анемия | |
Опухоль, вырабатывающая рилизинг-фактор гормона роста | Рилизинг-фактор гормона роста | Легкие (54%) Поджелудочная железа (30%) Тощая кишка (7%) Другие (13%) | |
Инсулин | Поджелудочная железа | Гипогликемия натощак | |
Соматостатинома | Соматостатин | Поджелудочная железа (56%), Двенадцатиперстная кишка/тощая кишка (44%) | Нарушение толерантности к глюкозе, диарея, желчные камни |
Вазоактивный интестинальный пептид | Поджелудочная железа (90%) Другое (10%) | Тяжелая водянистая диарея, гипокалиемия, приливы | |
AКТГ = адренокортикотропный гормон. | |||
Данные, полученные от Tong Gan, B. Mark Evers, Small Intestine. In Sabiston Textbook of Surgery, 21st edition. Editors: Courtney Townsend, R. Daniel Beauchamp, B. Mark Evers, Kenneth Mattox, New York, Elsevier, 2021, pp.1276-1282. | |||
Предположить наличие гормонально-неактивной НЭО можно на основании ряда симптомов и признаков (например, болей, кишечных кровотечений, непроходимости желудочно-кишечного тракта). Эти опухоли можно обнаружить с помощью ангиографии, КТ или МРТ. На рентгенограммах с барием НЭО тонкого кишечника могут быть видны дефекты наполнения или другие аномалии. Окончательный диагноз и стадию заболевания устанавливают гистологически после биопсии или резекции опухоли.
Оценка стадии обычно включает в себя МРТ-визуализацию (вероятно, предпочтительнее, чем КТ) и иногда визуализацию с использованием техник визуализации соматостатиновых рецепторов (например, ПЭТ/КТ с галлием Ga68-дотататом), которые также могут быть полезны для обнаружения гормон-нечувствительных опухолей (2, 3).
Общие справочные материалы
1. Tong Gan, B. Mark Evers, Small Intestine. In Sabiston Textbook of Surgery, 21st edition. Editors: Courtney Townsend, R. Daniel Beauchamp, B. Mark Evers, Kenneth Mattox, New York, Elsevier, 2021, pp.1276-1282
2. Johnbeck CB, Knigge U, Loft A, et al. Head-to-Head Comparison of 64Cu-DOTATATE and 68Ga-DOTATOC PET/CT: A Prospective Study of 59 Patients with Neuroendocrine Tumors. J Nucl Med 2017;58(3):451-457. doi:10.2967/jnumed.116.180430
Лечение НЭО
Хирургическая резекция
Лечение функционирующих (эндокринологически активных) и нефункционирующих (инертных) нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы заключается в хирургической резекции. Тип хирургического вмешательства зависит от локализации и от размера опухоли (1). Однако небольшие (< 2 см) нефункционирующие опухоли, как правило, можно безопасно наблюдать без хирургического вмешательства.
Если имеются метастазы и резекцию нельзя рассматривать как метод радикального излечения, при функционирующих опухолях может быть рекомендовано назначение различных антигормональных препаратов (например, октреотид длительного действия, ланреотид).
Из-за редкости опухоли существует небольшое количество клинических испытаний, которые могли бы определить окончательное лечение. В одном исследовании было показано, что при метастатической болезни комбинация капецитабина и темозоломида улучшала медиану выживаемости без прогрессирования заболевания с 14,4 месяцев до 22,7 месяцев по сравнению с приемом одного только темозоломида (2). Результаты клинического испытания CABINET, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3, оценивающего кабозантиниб, который направлен на рост опухолевых клеток и кровеносных сосудов, показали значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у ранее пролеченных пациентов с прогрессирующими панкреатическими и экстрапанкреатическими НЭО (3).
Прогноз при нейроэндокринных опухолях зависит от первичного очага, класса и стадии. Несмотря на то, что могут быть метастазы, НЭО растут медленно, и выживаемость от 10 до 15 лет не является чем-то необычным.
Справочные материалы по лечению
1. Tsoli M, Chatzellis E, Koumarianou A, Kolomodi D, Kaltsas G. Current best practice in the management of neuroendocrine tumors. Ther Adv Endocrinol Metab 2018;10:2042018818804698. Published 2018 Oct 31. doi:10.1177/2042018818804698
2. Kunz PL, Graham NT, Catalano PJ, et al: Randomized study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (ECOG-ACRIN E2211). J Clin Oncol 41(7):1359-1369, 2023. doi: 10.1200/JCO.22.01013
3. Chan J, Geyer S, Ou F-S, et al. LBA53 Alliance A021602: Phase III, double-blinded study of cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors (NET) after progression on prior therapy (CABINET). Ann Oncol 34 (Suppl 2): S1292, 2023.
