Отравление парацетамолом

При легком отравлении симптомы могут не проявляться, а когда они присутствуют, то симптомы острого отравления парацетамолом обычно незначительные, сохраняющиеся до ≥ 48 часов после приема препарата внутрь. Развитие симптомов, происходящее в 4 этапа (см. таблицу Стадии острого отравления парацетамолом), включает анорексию, тошноту, рвоту и боль в правом верхнем квадранте живота. Может появиться боль в почках и панкреатит, иногда без признаков печеночной недостаточности. Через > 5 дней поражение печени проходит или прогрессирует до полиорганной недостаточности, что может привести к смерти.

• Уровни сывороточного парацетамола

• Номограмма Румэка-Мэттью

• Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови

Передозировку парацетамолом следует подозревать у всех пациентов, которые преднамеренно приняли какие-либо вещества, потенциально с суицидальной целью. Это также следует учитывать у пациентов с непреднамеренным приемом лекарств, поскольку многие безрецептурные и некоторые рецептурные препараты содержат парацетамол, а пациент или его опекун могут не знать, что препарат содержит парацетамол. Учитывать токсичность парацетамола у любого пациента с возможной передозировкой лекарств клинически важно, поскольку парацетамол часто вызывает минимальные симптомы на ранних стадиях и является потенциально смертельным, но поддающимся лечению.

Вероятность развития и тяжесть поражения печени, вызванные острой передозировкой, можно прогнозировать по количеству принятого препарата или, более точно, по уровню в плазме парацетамола. Если время попадания в организм высокой дозы вещества известно, то номограма Румака-Меттью используется для оценки вероятности гепатотоксичности. Если время попадания в организм высокой дозы неизвестно, то эта номограмма не может быть использована. При однократной острой передозировке парацетамола или быстро растворимого парацетамола, который всасывается на 7–8 минут быстрее, уровень измеряется через ≥ 4 часов после приема и наносится на номограмму. Если концентрация ≤ 150 мкг/мл (≤ 990 мкмоль/л), отсутствие симптомов отравления указывает на то, что поражение печени маловероятно. Высокие концентрации парацетамола указывают на возможность развития токсического поражения печени. При однократной острой передозировке парацетамолом с пролонгированным действием (при которой отмечаются 2 пиковых уровня в плазме с разницей около 4 часов), концентрация парацетамола измеряется через ≥ 4 часов после приема и далее еще через 4 часа; если любой из результатов превышает уровень токсичности по Румэку–Мэттью, то показано лечение.

Если точное время однократного приема внутрь не может быть подтверждено, то для определения риска принимается наихудший случай. То есть, учитывается самое раннее возможное время приема внутрь и затем накладывается на номограмму Румака-Мэттью. Например, если пациент утверждает, что передозировка произошла между 6 и 9 часами вечера, то в качестве времени приема (наихудший случай) используется 6 часов вечера. Аналогично, если ребёнок проживает в доме, где нет препаратов с ацетаминофеном, но в течение предыдущих 24 часов находился в гостях у родственника, у которого такие препараты есть, то уровень ацетаминофена, определённый при обращении, интерпретируется как 24-часовой. На практике прогнозы в наихудшем случае часто сделать трудно.

Номограмма Румэка-Мэттью при приеме однократной ударной дозы парацетамола

Полулогарифмическая диаграмма плазменного уровня парацетамола, соотнесенная к времени. Условия, которые необходимо соблюдать при пользовании номограммой: Координаты времени должны соотноситься к времени после приёма препарата. Исследования уровня в сыворотке крови, сделанные ранее 4 часов, могут не выявить пиковых концентраций. График должен применяться только при однократном остром приеме. Нижняя жирная линия, находящаяся на 25% ниже стандартной номограммы, включена для отслеживания возможных ошибок в анализе содержания парацетамола в плазме крови и расчетного времени его приема при отравлении. Adapted from Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55(6): 871–876, 1975; reproduced by permission of Pediatrics.

При подтвержденном или обоснованно подозреваемом отравлении или при неопределенном или неизвестном времени приема, показано дополнительное исследование. Необходимо провести исследования функции печени и при подозрении на тяжелое отравление измерять протромбиновое время. Показатели уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови коррелируют со стадией отравления (см. таблицу Стадии острого отравления парацетамолом). При тяжелом отравлении может быть повышение билирубина и международного нормализованного отношения.

Повышение низкого уровня трансаминаз (например, до 2 или 3 раз выше верхней границы нормы) может наблюдаться у взрослых пациентов при приеме терапевтических доз парацетамола в течение нескольких дней или недель. Такое повышение представляется преходящим, обычно исчезает или уменьшается в течение нескольких дней (даже при продолжающемся применении парацетамола), как правило, клинически протекает бессимптомно и, вероятно, является незначительным (1).

Парацетамол/цистеин белковые аддукты являются биомаркерами, разработанными и продаваемыми в качестве индикаторов индуцированной парацетамолом гепатотоксичности. Хотя биомаркеры могут указывать на воздействие парацетамола, они убедительно не указывают на индуцированную парацетамолом гепатотоксичность (2). Другие биомаркеры, такие как микроРНК, белок группы высокой подвижности 1 (HMGB-1) и кератин-18, находятся на стадии исследования, но не являются стандартными диагностическими инструментами (3).

• Внутрь или внутривенно N-ацетилцистеин

• Возможно, активированный уголь

Активированный уголь можно дать, если парацетамол еще задерживается в желудочно-кишечном тракте.

N-ацетилцистеин является антидотом при отравлении парацетамолом. Это лекарство является прекурсором глутатиона, который снижает токсичность парацетамола, увеличивая запас глутатиона в печени, а возможно и через другие механизмы. Он помогает предотвратить токсическое поражение печени, инактивируя метаболит парацетамола NAPQI (N-ацетил-p-бензохинонимин), прежде, чем тот сможет повредить печеночные клетки. Однако, он не восстанавливает ранее поврежденные клетки печени.

При остром отравлении N-ацетилцистеин дается, если вероятность токсического поражения печени основывается на дозе принятого парацетамола или его уровне в сыворотке крови. Лекарство наиболее эффективно в первые 8 часов после приема парацетамола. Через 24 часа, если польза от антидота вызывает сомнение, но его еще необходимо ввести. Если степень токсичности является неопределенной, то -ацетилцистеин следует принимать до тех пор, пока токсичность не будет исключена.

N-ацетилцистеин одинаково эффективен при внутривенном введении и перорально. Внутривенно он вводится в виде продолжительной инфузии. Ударная доза 150 мг/г в 200 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% физиологического раствора вводится в течение 15 минут, а за ней следуют поддерживающие дозы в 50 мг/кг в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% физиологического раствора в течение 4 часов, затем 100 мг/кг в 1000 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% физиологического раствора в течение 16 часов. Детям доза может быть скорректирована для уменьшения общего объема жидкости, при этом рекомендуется консультация токсикологического центра.

Ударная доза при приеме внутрь N-ацетилцистеина составляет 140 мг/кг. За этой дозой следуют 17 дополнительных доз по 70 мг/кг каждые 4 часа. Ацетилцистеин при пероральном приеме противен на вкус, поэтому его разводят в пропорции 1:4 в щелочной минеральной воде или фруктовом соке, но он все равно может вызывать рвоту. При рвоте может помочь противорвотное средство; если рвота происходит в течение 1 часа после приема, то доза дается повторно. Однако, рвота может быть продолжительной и ограничить пероральное применение. Аллергические реакции редки, но встречаются при пероральном и внутривенном введении.

N-ацетилцистеин продолжают до тех пор, пока не будут выполнены следующие критерии (1):

• Концентрация парацетамола в сыворотке < 10 мкг/мл

• МНО < 2,0; уровни AЛТ и АСТ в норме (или на исходном уровне) или снизились на 50% от пикового значения

• Пациент клинически здоров

Было показано, что фомепизол (4-метилпиразол) уменьшает образование окислительных метаболитов после супратерапевтического приема парацетамола и может играть роль в лечении передозировки парацетамолом, хотя данные не совсем однозначны (2).

Печеночная недостаточность лечится симптоматически. Больным с фульминантным течением печеночной недостаточности может потребоваться пересадка печени.

При массивной передозировке парацетамола у пациентов, принявших внутрь > 50 г парацетамола, в течение 4 часов после приема может развиться тяжелый метаболический ацидоз, летаргия, кома и гипергликемия. Точный механизм неясен. В историях болезни описано успешное лечение с помощью непрерывной инфузии N-ацетилцистеина до тех пор, пока парацетамол не перестанет обнаруживаться в сыворотке крови. Сообщалось об успешном лечении массивного приема парацетамола с помощью интермиттирующего гемодиализа и непрерывного вено-венозного диализа. Концентрация парацетамола в сыворотке ≥ 900 мкг/мл и изменение психического состояния или метаболический ацидоз должны побудить к рассмотрению гемодиализа в дополнение к ацетилцистеину (1). Рекомендуется проконсультироваться с центром по контролю за отравлениями или токсикологом.

При соответствующем лечении риск смертности низкий.

Плохими прогностическими признаками, появляющимися через 24–48 часов после употребления парацетамола, являются:

• Артериальный pH < 7,3 после адекватной реанимации

• Уровень лактата в крови > 31,5 мг/дл (3,5 ммоль/л) после начальной инфузионной терапии (< 4 ч) или > 27 мг/дл (3 ммоль/л) после завершения полной инфузионной терапии (12 ч) (1)

• Международное нормализованное отношение (МНО) > 6,5

• Креатинин сыворотки > 3,4 мг/дл (0,3 ммоль/л)

• Печеночная энцефалопатия III степени (спутанность сознания, сонливость) или IV степени (ступор и кома)

• Гипогликемия (2).

• Тромбоцитопения

Острое отравление парацетамолом не ведет к развитию цирроза печени.

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и уровень парацетамола в сыворотке крови

Номограмма Румэка – Мэттью не используется, но клинически проявляющееся выраженное токсическое поражение печени может быть подтверждено на основании уровня АСТ, АЛТ и концентрации парацетамола в сыворотке крови.

• Если показатели АСТ и АЛТ в норме (< 50 Ме/л [0,83 мккат/л]) и концентрация парацетамола в сыворотке крови < 10 мкг/мл (< 66 мкмоль/л), значимое поражение печени мало вероятно.

• Если показатели АСТ и АЛТ в норме, но концентрация парацетамола (парацетамола) в сыворотке крови составляет ≥ 10 мкг/мл (≥ 66 мкмоль/л), возможно значимое токсическое поражение печени; в этом случае необходимо повторно измерить уровни АСТ и АЛТ через 24 часа. Если при повторном измерении показатели АСТ и АЛТ остаются нормальными, выраженное токсическое поражение печени маловероятно; если же эти показатели повышены, его можно предположить.

• При повышенных исходных показателях АСТ и АЛТ, независимо от концентрации парацетамола в сыворотке предполагается значимое токсическое поражение печени.

• Иногда N-ацетилцистеин

Роль N-ацетилцистеина при хроническом отравлении парацетамолом или при наличии подтвержденного токсического поражения печени не ясна. Теоретически антидот может быть эффективным, если вводится >, чем через 24 часа после приема при наличии остаточного (неметаболизированного) парацетамола. Эффективность приведенной ниже методики не доказана, но может быть использована в следующих случаях (1):

• При возможном токсическом поражении печени (если уровни аспартатаминотрансферазы (AСТ) и аланинаминотрансферазы (AЛT) в норме, а концентрация парацетамола [парацетамола] в сыворотке изначально повышена), применяют N-ацетилцистеин в начальной ударной дозе 140 мг/кг перорально, а затем в дозе 70 мг/кг перорально каждые 4 часа в первые 24 часа. Если пероральный прием невозможен, может потребоваться внутривенное лечение. Если повторные исследования АСТ и АЛТ (через 24 часа) в норме, введение NN-ацетилцистеина следует продолжать до их нормализации;

• Если существует вероятность гепатотоксичности (особенно если исходный уровень АСТ и АЛТ высок), проводится полный курс -ацетилцистеином (т.е., нагрузочная доза, как указано выше, затем 70 мг/кг каждые 4 часа в течение 17 приемов).

Прогностические критерии такие же, как при остром отравлении парацетамолом.