Перинатальная физиология

(См. также Перинатальная анемия (Perinatal Anemia).)

Фетальный эритропоэз возникает в желточном мешке между 2 и 10 неделями беременности, в печени, которая становится основным местом эритропоэза примерно до 18 недели беременности, и в костном мозге, начиная примерно с 18-й недели беременности, который к 30 неделе беременности становится основным местом эритропоэза. Экстрамедуллярный гемопоэз в коже, включая образование эритроцитов, может отмечаться у новорождённых с тяжёлой анемией, вызванной, например, врождённой инфекцией или гемолитической анемией (1).

В утробе матери образование эритроцитов контролируется исключительно фетальным эритропоэтином, вырабатываемым в печени; материнский эритропоэтин через плаценту не проникает. Эритроциты плода содержат примерно 55-90% фетального гемоглобина (гемоглобин F или HbF), который имеет более высокое сродство к кислороду, чем гемоглобин взрослого человека. В результате поддерживается высокий трансплацентарный градиент концентраций кислорода, что приводит к обильному переносу кислорода из материнской крови к плоду.

После рождения это повышенное сродство к кислороду становится менее полезным; фетальный гемоглобин менее эффективно доставляет кислород к тканям, что может быть вредным для новорожденных с тяжелыми заболеваниями легких или сердца и гипоксемией. Переход от фетального типа гемоглобина к взрослой форме начинается до рождения; при родах место выработки эритропоэтина, происходившее в печени, при помощи пока неясного механизма меняется на более чувствительные перитубулярные клетки почек. Резкое увеличение PaO2 примерно с 25 до 30 мм рт.ст. у плода до 90-95 мм рт.ст. сразу после рождения вызывает снижение сывороточного эритропоэтина, и продукция эритроцитов прекращается в период между рождением и примерно 6-8 неделями жизни, вызывая физиологическую анемию и способствуя анемии недоношенных в этой конкретной популяции. Это физиологическое снижение циркулирующих эритроцитов стимулирует костномозговое производство эритроцитов, теперь регулируемое эритропоэтином из почек, и, таким образом, физиологическая анемия обычно не требует какого-либо лечения.

Старые или поврежденные эритроциты плода удаляются из кровообращения плода и матери ретикулоэндотелиальными клетками, преимущественно макрофагами. Эти клетки превращают гем в билирубин (1 г гемоглобина дает 35 мг билирубина). Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в печень, где попадает в гепатоциты. Уридин-5'-дифосфоглюкуронозилтрансфераза (UGT) затем конъюгирует билирубин с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой с образованием конъюгированного билирубина (билирубин диглюкуронид), который активно секретируется в жёлчные протоки (1).

Билирубин плода в основном удаляется из кровотока через плаценту в плазму матери по градиенту концентрации. Печень матери затем конъюгирует и экскретирует билирубин плода.

Однако в фетальной печени уровень УГТ относительно низкий (не определяется на 20-й неделе гестации, < 10% от уровня взрослого человека при рождении) (2, 3). Билирубин, который конъюгируется в плоде, попадает в меконий в желудочно-кишечном тракте, но не может быть выведен из организма внутриутробно, поскольку плод обычно не выделяет стул. Фермент бета-глюкуронидаза, присутствующий на щеточной кайме просвета тонкой кишки плода, высвобождается в просвет кишечника, где он деконъюгирует билирубина глюкуронид; свободный (неконъюгированный) билирубин затем реабсорбируется из кишечного тракта и вновь поступает в кровообращение плода.

При рождении плацентарная связь прерывается, и печень новорожденного продолжает поглощать, конъюгировать и выводить билирубин в желчь, чтобы он мог выводиться с калом. Однако, поскольку у новорожденных низкий уровень UGT и отсутствуют необходимые кишечные бактерии для окисления билирубина до уробилиногена в кишечнике, неизмененный билирубин остается в стуле, придавая ему характерный ярко-желтый цвет. Кроме того, в неонатальном желудочно-кишечном тракте (например, у плода) содержится бета-глюкуронидаза, которая деконъюгирует некоторую часть билирубина.

Кормления вызывают гастроколический рефлекс, и билирубин экскретируется в стул до того, как большая его часть может подвергнуться деконъюгации и повторному всасыванию. Однако у многих новорожденных неконъюгированный билирубин повторно всасывается и возвращается в кровоток из просвета кишечника (энтерогепатическая циркуляция билирубина), что способствует развитию физиологической гипербилирубинемии и желтухи. Увеличение гематокрита и сокращение срока жизни эритроцитов у новорожденного приводит к увеличению выработки билирубина, а также способствует появлению физиологической гипербилирубинемии.

(См. также Структура и функции печени (Liver Structure and Function) и Неонатальная гипербилирубинемия (Neonatal Hyperbilirubinemia)).

Иммунная функция плода развивается на протяжении всей гестации. Большинство иммунных механизмов не полностью функционируют даже у доношенных детей. Таким образом, все новорожденные и маленькие дети являются иммунодефицитными по сравнению со взрослыми и входят в группу повышенного риска генерализованной инфекции. У недоношенных детей чем меньше гестационный возраст, тем хуже иммунная функция. Риск неонатальной инфекции повышается при заболеваниях матери, неонатальном стрессе и приеме лекарств (например, иммунодепрессантов, противосудорожных препаратов). Сниженный иммунный ответ у новорожденных может также приводить к отсутствию лихорадки или локализованных клинических признаков (например, менингизма) при некоторых инфекциях.

У плода фагоциты, присутствующие на стадии развития желточного мешка, играют важную роль в развитии воспалительной реакции, которая борется с бактериальной и грибковой инфекцией. Гранулоциты могут быть выявлены на 2-м месяце беременности, и моноциты могут быть обнаружены на 4-м месяце. Уровень их функций возрастает с увеличением гестационного возраста, но при рождении все еще остается низким.

При рождении ультраструктуры нейтрофилов нормальные, но у большинства новорожденных хемотаксис нейтрофилов и моноцитов снижается из-за врожденных дефектов движения клеток и адгезии клеток к поверхности. Эти функциональные дефициты более выражены у недоношенных новорожденных.

Примерно к 14-й неделе беременности начинает функционировать тимус, в котором накапливаются стволовые гемопоэтические клетки для развития лимфоцитов. Кроме того, на 14-й неделе Т-клетки присутствуют в эмбриональной печени и селезенке, что указывает на формирование к этому возрасту зрелых Т-клеток во вторичных периферических лимфоидных органах. Тимус наиболее активен в период внутриутробного развития и в ранний постнатальный период. Он быстро растет в утробе и хорошо заметен на рентгенографии грудной клетки у здоровых новорожденных, достигая наибольшего размера в возрасте 10 лет, и затем подвергается постепенной инволюции в течение многих лет.

Количество Т-клеток в крови плода постепенно увеличивается в течение второго триместра и достигает почти нормального уровня на 30–32-й неделе беременности. При рождении младенцы имеют относительный Т-лимфоцитоз по сравнению со взрослыми. Тем не менее Т-клетки новорожденных не работают так эффективно, как взрослые Т-лимфоциты. Например, Т-клетки новорожденных не могут адекватно реагировать на антигены и вырабатывать цитокины.

Т-клетки присутствуют в фетальном костном мозге, крови, печени и селезенке к 12-й неделе гестации. Незначительное количество IgM и IgG могут быть обнаружены на 20-й неделе, а следы IgA могут быть обнаружены и на 30-й неделе. Посколькуоскольку плод находится, как правило, в свободной от антигенов среде, только небольшое количество иммуноглобулинов (преимущественно IgM) продуцируется в период внутриутробного развития. Повышенные уровни IgM в сыворотке пуповинной крови указывают на внутриутробный контакт с антигеном, как правило, обусловленный врожденной инфекцией. Почти весь IgG поступает из плаценты от матери. После 22 недель гестации плацентарный перенос IgG увеличивается, достигая показателей материнского уровня или выше у доношенных детей. Таким образом, уровни IgG при рождении у недоношенных новорожденных снижены относительно уровней у доношенных детей (1).

Пассивный перенос материнского иммунитета при помощи трансплацентарного IgG, а также секреторного IgA и противомикробных факторов грудного молока (например, IgG, секреторный IgA, лейкоциты, белки комплемента, лизоцим, лактоферрин) компенсирует незрелость иммунной системы новорожденных и формирует защиту от многих бактерий и вирусов. Защитные иммунные факторы грудного молока покрывают желудочно-кишечный тракт и верхние дыхательные пути через лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками, и уменьшают вероятность инвазии слизистых оболочек респираторными и кишечными патогенами.

Со временем пассивный иммунитет начинает ослабевать, особенно в возрасте 3–6 месяцев. Недоношенные дети, в частности, могут быть глубоко гипогаммаглобулинемичными в первые 6 месяцев жизни. К возрасту 1 года уровень IgG повышается приблизительно до половины от среднего уровня взрослого человека. IgA, IgM, IgD и IgE, которые не проникают через плаценту и поэтому при рождении обнаруживаются только в следовых количествах, медленно увеличиваются в детстве. IgG, IgM и IgA достигают уровней взрослого человека примерно к 5-10 годам жизни (2).

Хотя реакция антител на первые дозы вакцин у недоношенных детей может быть ниже, чем у доношенных, недоношенные дети все же способны вырабатывать защитную реакцию на большинство вакцин, и их следует иммунизировать по тому же графику, что и доношенных детей. Однако для детей весом < 2 кг при рождении рекомендуется другой график вакцинации против гепатита В (см. Вакцина против гепатита В (HepB) и Неонатальная инфекция вирусом гепатита В (HBV)) (3, 4).

(См. также Клеточные компоненты иммунной системы (Cellular Components of the Immune System) и Молекулярные компоненты иммунной системы (Molecular Components of the Immune System)).

Для кровообращения плода характерно шунтирование крови справа налево вокруг невентилируемых и минимально перфузируемых легких через открытый артериальный проток (соединяющий легочную артерию с аортой) и овальное отверстие (соединяющее правое и левое предсердия). Шунтирование усиливается при высоком сопротивлении в артериолах лёгких и относительно низком сопротивлении кровотоку в системном и плацентарном кровообращении. Примерно 11% комбинированного сердечного выброса плода поступает в легкие на протяжении всей гестации, а остальная часть напрямую поступает в системный кровоток (1).

Артериальный проток плода поддерживается открытым за счет низкого системного PaO2 (около 25 мм рт.ст.), а также местной выработки простагландинов. Овальное отверстие остаётся открытым из-за разницы давлений в предсердиях: давление в левом предсердии относительно низкое, так как мало крови возвращается из лёгких, а давление в правом предсердии относительно высокое, так как большие объёмы крови возвращаются из плаценты.

Нормальное кровообращение плода

У плода входящая в правую половину сердца кровь уже насыщена кислородом через плаценту. Поскольку легкие не вентилируются, через легочную артерию проходит только небольшое количество крови. Большая часть крови с правой стороны сердца обходит легкие через  Овальное окно Артериальный проток Обычно эти две структуры закрываются вскоре после рождения. Красные стрелки обозначают наиболее насыщенную кислородом кровь плода (насыщение кислородом ≥ 65%). Синие стрелки обозначают кровь с наименьшим уровнем насыщения кислородом (насыщение кислородом ≤ 45%). Фиолетовые стрелки обозначают промежуточную сатурацию кислорода (насыщение кислородом 50–60%). Следует отметить, что сатурация кислородом на протяжении всей гестации значительно ниже, чем после рождения.

Обширные изменения в этой системе возникают после рождения и первых нескольких неонатальных вдохов, что приводит к усилению легочного кровотока и функциональному закрытию овального отверстия. Сосудистое сопротивление в лёгочных артериолах резко снижается в результате вазодилатации, вызванной расширением лёгких, повышением PaO₂, снижением PaCO₂ и высвобождением вазодилататоров, особенно оксида азота, продуцируемого эндотелием. Силы упругости ребер и грудной стенки уменьшают легочное интерстициальное давление, еще больше повышая кровоток через легочные капилляры. Увеличенный венозный возврат из легких повышает давление в левом предсердии.

По мере установления легочного кровотока венозный возврат из легких продолжает увеличиваться, еще больше повышая давление в левом предсердии. Повышение PaO2 вызывает сужение пупочных артерий, и плацентарный кровоток уменьшается или прекращается, снижая возврат крови в правое предсердие. Таким образом, давление в правом предсердии снижается, а в левом — повышается; в результате первичная перегородка (septum primum) прижимается ко вторичной (septum secundum), что приводит к функциональному закрытию овального отверстия. Примерно у 75% людей 2 перегородки в конечном итоге сливаются, и овальное отверстие перестает существовать; у остальных 25% имеется открытое овальное отверстие (2).

В течение нескольких минут после рождения системное сосудистое сопротивление выше, чем легочное сосудистое сопротивление, и давление в легочной артерии снижается относительно системного артериального давления. Направление кровотока через артериальный проток меняется на противоположное, создавая шунтирование крови слева направо (так называемая переходная циркуляция). Это состояние длится с момента после рождения до примерно 24-72 часов жизни, когда артериальный проток сужается и закрывается. Механизм закрытия протока сложен и начинается задолго до родов; после рождения он частично зависит от высокого PO2 крови, поступающей в проток и его vasa vasorum из аорты, а также от изменений в метаболизме простагландинов. Как только проток закрывается, формируется взрослый тип кровообращения. Два желудочка теперь работают последовательно, при этом в норме отсутствуют крупные шунты между легочной и системной циркуляцией.

Пренатальный и постнатальный стресс, а также анатомические различия, которые приводят к сохранению повышенного легочного сосудистого сопротивления после рождения, могут привести к персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Гипоксемия и ацидоз вызывают сужение легочных артериол (или препятствуют их расслаблению), а артериальный проток остается открытым или даже расширяется, что препятствует описанным ранее процессам и приводит к снижению легочного кровотока с сохранением шунтирования справа налево через артериальный проток, овальное окно или оба.

(См. также Врожденные сердечно-сосудистые аномалии (Congenital Cardiovascular Anomalies)).

Развитие легких плода проходит этапы органогенеза и дифференциации. Довольно хорошо развитые альвеолы и сурфактант-продуцирующие пневмоциты 2 типа уже присутствуют к 25-й неделе и продолжают созревать в течение всей беременности.

В легких постоянно образуется жидкость – транссудат из легочных капилляров, а также сурфактант, выделяемый пневмоцитами типа II. Дляобеспечения нормального газообмена при рождении, необходимо быстро удалитьлегочную альвеолярную жидкость и интерстициальную жидкость. Данный процесс очищения происходит преимущественно за счет поглощения жидкости легочными клетками посредством активации эпителиального натриевого канала. Компрессия грудной клетки плода во время вагинальных родов вносит незначительный вклад в клиренс легочной жидкости (1). Преходящее тахипноэ новорожденных, вероятно, обусловлено задержкой этого процесса очищения легких (2).

При рождении, когда эластичная тяга ребер и усердные попытки вдохнуть втягивают воздух в бронхиальное дерево, в альвеолах формируются поверхности, разделяющие воздух и жидкость. При первом вдохе сурфактант высвобождается в месте соприкосновения воздуха и жидкости. Сурфактант, смесь фосфолипидов (фосфатидилхолин, фосфатидилглицерол, фосфатидилинозитол), нейтральных липидов и 4 поверхностно-активных белков, хранящихся в ламеллярных включениях в пневмоцитах II типа, снижает высокое поверхностное натяжение, позволяя альвеолярное расширение и поддержание функциональной остаточной емкости. Сурфактант работает более эффективно в небольших альвеолах, чем в крупных, препятствуя нормальной тенденции небольших альвеол коллапсировать в крупные альвеолы (в соответствии с законом Лапласа, который гласит, что в упругой полости давление уменьшается по мере увеличения объема).

У некоторых новорожденных сурфактант может не образовываться в количествах, достаточных для предотвращения развития диффузного ателектаза, и развивается респираторный дистресс-синдром. Производство и функция сурфактанта могут быть уменьшены из-за недоношенности, материнского диабета, аспирации мекония в неонатальном периоде и неонатального сепсиса. Производство неонатального сурфактанта у недоношенных можно увеличить за счет назначения матери кортикостероидов за 24-48 часов до родоразрешения. Новорождённому после родов также может быть назначено введение сурфактанта эндотрахеально.

(См. также Респираторные проблемы у новорожденных.)

Почки плода начинают производить мочу примерно на 10 неделе гестации. Нефрогенез продолжается примерно до 34–36 недель. У новорождённых, рождённых до 34 недель, образование новых нефронов продолжается, но только в течение 40 дней после рождения. Последствия пониженного количества нефронов могут проявляться во взрослом возрасте, а некоторые исследования показали связь с ожирением, гипертонией и другими заболеваниями (1).

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) постепенно увеличивается во время гестации, особенно в третьем триместре. Однако при рождении функция почек обычно все еще снижена по сравнению с нормальной функцией почек у детей и взрослых, особенно у недоношенных детей. СКФ быстро увеличивается в первые месяцы жизни; однако СКФ, клиренс мочевины и максимальный тубулярный клиренс не достигают уровня, характерного для взрослых, до возраста 1–2 лет.

Оценка функции почек может быть затруднена у новорожденных, особенно у недоношенных или у тех, у которых есть подозрение на перинатальное гипоксически-ишемическое повреждение почек, поскольку многие факторы влияют на уровень креатинина у новорожденных. Из-за трансплацентарного переноса креатинина во время беременности уровень креатинина у новорождённого отражает функцию почек матери. Недоношенные новорождённые имеют более высокий уровень канальцевой реабсорбции креатинина по сравнению с доношенными младенцами. Креатинин вырабатывается в мышцах, а новорожденные имеют относительно меньшую мышечную массу и, следовательно, более низкий уровень выработки креатинина по сравнению со взрослыми, поэтому даже при перинатальном повреждении почек уровень креатинина может не повышаться (2).

(См. также Обзор эндокринной системы (Overview of the Endocrine System)).