Муковисцидоз

Хотя при рождении легкие обычно гистологически нормальны, у большинства пациентов признаки легочного заболевания проявляются в грудном или раннем детском возрасте. Тампонада слизью и хроническая бактериальная инфекция сопровождаются выраженным воспалительным ответом, повреждением дыхательных путей, что в конечном счете приводит к бронхоэктазам и дыхательной недостаточности. Течение заболевания характеризуется эпизодическими обострениями бронхолегочного процесса и прогрессирующим снижением функции легких.

Повреждение легких, вероятно, инициируется диффузной обструкцией дистальных отделов дыхательных путей аномально большим выделением слизи. Бронхиолит и слизисто-гнойная закупорка дыхательных путей возникают вторично по отношению к обструкции и присоединения инфекции. Хроническое воспаление, вторичное по отношению к высвобождению протеаз и провоспалительных цитокинов клетками дыхательных путей, также способствует повреждению легких. Изменения дыхательных путей встречаются чаще, чем изменения паренхимы легких. Около 50% пациентов имеют повышенную реактивность бронхов, которая может реагировать на применение бронходилататоров.

У пациентов, с запущенными заболеваниями легких, хроническая гипоксия приводит к мышечной гипертрофии легочных артерий, легочной гипертензии и гипертрофии правого желудочка.

Легкие большинства пациентов колонизированы патогенными бактериями. В раннем возрасте Staphylococcus aureusявляется наиболее распространенным возбудителем, но по мере прогрессирования заболевания часто выделяют Pseudomonas aeruginosa, включая мультирезистентные штамы. Мукоидный штамм P. aeruginosa однозначно связан с муковисцидозом и приводит к худшему прогнозу, чем немукоидные штаммы P. aeruginosa.

В США доминирование метициллин-резистентного S. aureus (МРЗС) в дыхательных путях в настоящее время выявляют у около 25% пациентов; пациенты, инфицированные хроничной формой МРЗС, имеют более быстрое снижение легочной функции и более низкие показатели выживаемости, чем неинфицированные.

Колонизация комплексом Burkholderia cepacia происходит примерно у 2-3% пациентов и может быть связана с более быстрым ухудшением функции легких.

Нетуберкулезная микобактерия, в том числе комплекс Mycobacterium avium и M. abscessus, являются потенциальными респираторными патогенами. Распространенность составляет около 14% и зависит от возраста и географического положения. Дифференциация инфекции от колонизации может быть сложной задачей.

Другие распространенные респираторные патогены включают Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, и Aspergillus spp.

В дыхательных путях пациентов с муковисцидозом часто присутствуют анаэробные бактерии и распространенные респираторные вирусы, но их роль в прогрессировании заболевания не установлена.

При муковисцидозе в патологический процесс часто вовлекаются поджелудочная железа, кишечник, гепатобилиарная система. Экзокринная функция поджелудочной железы нарушена у 85–95% больных. Исключением является подгруппа пациентов, имеющих определенные варианты мутаций CFTR с остаточной функцией, у которых функция поджелудочной железы сохраняется. Пациенты, с недостаточностью поджелудочной железы, имеют нарушения всасывания жиров, жирорастворимых витаминов и белка. Секрет в двенадцатиперстной кишке аномально вязкие и показывает отсутствие или уменьшение активности фермента и снижение концентрации бикарбоната; трипсин и химотрипсин в стуле отсутствуют или снижены. Эндокринная дисфункция поджелудочной железы возникает реже, но нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет присутствует примерно у 2% детей, 20% подростков и до 50% взрослого населения.

Вовлечение желчных протоков с застоем желчи и желчной тампонадой приводит к бессимптомному фиброзу печени у 30% пациентов. У 3–4% пациентов заболевание прогрессирует в необратимый многоузловой билиарный цирроз с варикозом и портальной гипертензией, как правило, к возрасту 12 лет. Гепатоцеллюлярная недостаточность является редким и поздним осложнением. Существует повышенная заболеваемость желчнокаменной болезнью, которая обычно протекает бессимптомно.

Аномально вязкий кишечный секрет может привести к мекониальной непроходимости у новорожденных (мекониальный илеус) и иногда к синдрому мекониевой пробки. У детей старшего возраста и взрослых также могут быть симптомы хронического запора и непроходимости кишечника.

Другие проблемы со стороны желудочно-кишечного тракта включают инвагинацию, заворот кишок, пролапс прямой кишки, периаппендикулярный абсцесс, панкреатит, повышенный риск развития рака гепатобилиарного тракта и рака желудочно-кишечного тракта (включая поджелудочную железу), гастро-эзофагеальный рефлюкс, эзофагит и повышение уровня заболеваемости болезнью Крона и целиакии.

Бесплодие встречается у 98% взрослых мужчин из-за недоразвития семявыносящих протоков или других форм обструктивной азооспермии. У женщин фертильность несколько снижается из-за вязкого цервикального секрета, хотя многие женщины вынашивают беременность полностью. Исходы беременности для матери и новорожденного связаны со здоровьем матери.

Другие осложнения включают хронический риносинусит, остеопению/остеопороз, депрессию и тревожность, хроническую боль, обструктивное апноэ сна, другие нарушения сна, камни в почках, диализ-зависимую хроническую болезнь почек (возможно связанную как с лечением, так и с МВ), железодефицитную анемию, нейросенсорную тугоухость и тиннитус, вызванные воздействием ототоксичных медикаментов (особенно аминогликозидов), и эпизодические артралгии/артриты.

Заболевание часто манифестирует с младенчества. Повторяющиеся или хронические инфекции дыхательных путей проявляются кашлем, мокротой, хрипами и не являются специфическими. Кашель - самый распространенный хронический симптом, часто сопровождающийся выделением мокроты, рвотой и нарушением сна. Вовлечение в акт дыхания вспомогательных дыхательных мышц, бочкообразная деформация грудной клетки, утолщение концевых фаланг пальцев и ногтевых лож, цианоз и снижение толерантности к физическим упражнениям развиваются при прогрессировании заболевания. Часто присоединяется патология верхних дыхательных путей: полипоз носа и рекуррентный риносинусит.

Легочные осложнения включают пневмоторакс, инфицирование нетуберкулезными микобактериями, кровохарканье, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) и правожелудочковую недостаточность при вторичной легочной гипертензии.

Мекониальная непроходимость вследствие обструкции подвздошной кишки вязким меконием может быть ранним патогномоничным признаком и присутствует у 10–20% новорожденных, больных муковисцидозом. Обычно она проявляется вздутием живота, рвотой и задержкой отхождения мекония. У некоторых новорожденных может быть перфорация кишечника с признаками перитонита. У детей с синдромом мекониевой пробки выражена задержка мекония. Они могут иметь симптомы, сходные с обструкцией, или очень легкие и преходящие симптомы, которые остались незамеченными. У пожилых пациентов могут быть эпизоды запоров, или развитие рецидивирующих, а иногда и хронических, эпизодов частичной или полной непроходимости тонкого или толстого кишечника (синдром дистальной кишечной непроходимости). Симптомы включают спастические боли в животе, изменение картины стула, снижение аппетита, иногда рвоту.

У младенцев без мекониальной непроходимости началом заболевания могут быть задержка восстановления веса после рождения и недостаточная прибавка массы тела в возрасте 4-6 недель.

Иногда у младенцев, страдающих от недоедания, особенно находящихся на гипоаллергенных или соевых смесях, выражены генерализованные отеки, вызванные мальабсорбцией белка.

Недостаточность поджелудочной железы, как правило, клинически проявляется в раннем возрасте и может прогрессировать. Проявления включают частые дефекации зловонного, маслянистого стула, вздутие живота, отставание в физическом развитии с уменьшением подкожной клетчатки и мышечной массы, несмотря на нормальный или увеличенный аппетит. Клинические проявления могут возникать вторично по отношению к дефициту жирорастворимых витаминов.

При отсутствии лечения, выпадение прямой кишки может возникать у младенцев и детей ясельного возраста. Гастроэзофагеальный рефлюкс широко распространен среди детей и взрослых.

Чрезмерная потливость в жаркую погоду или при лихорадке может привести к эпизодам гипонатриемической/гипохлоремической дегидратации и нарушению кровообращения. В засушливом климате у младенцев может проявляться хронический метаболический алкалоз. Образование кристаллов соли и соленый вкус кожи характерны для муковисцидоза.

У подростков могут быть замедленный рост и задержка полового созревания.

Универсальный скрининг новорожденных на муковисцидоз в настоящее время в США является стандартным. Скрининг основан на выявлении повышенной концентрации иммунореактивного трипсиногена (ИРТ) в крови.

Существуют два способа ведения при повышенном уровне иммунореактивного трипсиногена. По одним рекомендациям проводят повторное определение иммунореактивного трипсиногена, и, если он также повышен, следом проводят исследование пота. По другим, более часто используемым рекомендациям, при повышенном уровне иммунореактивного трипсиногена следует проводить тестирование на мутации CFTR, и при выявлении 1 или 2 вариантов проводить потовую пробу. Для диагностики оба метода имеют чувствительность 90–95%.

В этом тесте локальное потоотделение стимулируется пилокарпином, измеряется количество пота и определяется концентрация хлоридов. Хотя концентрация хлоридов пота незначительно увеличивается с возрастом, исследование пота проводится в любом возрасте:

• Нормальный уровень: ≤ 30 мЭкв/л (≤ 30 ммоль/л) (муковисцидоз маловероятен).

• Средний: от 30 до 59 мЭкв/л (от 30 до 59 ммоль/л) (муковисцидоз возможен)

• Отклонение от нормы: ≥ 60 мЭкв/л (≥ 60 ммоль/л) (этот результат соответствует наличию муковисцидоза)

Полученные результаты объективны уже после 48 часов жизни, но получить достаточный объем пробы пота (> 75 мг на фильтровальной бумаге или > 15 мкл в микроколонках) может быть трудно до 2-недельного возраста. Ложноотрицательные результаты редки, но могут возникать при наличии отеков и гипопротеинемии или недостаточного количества пота в пробе. Ложноположительные результаты, как правило, связаны с технической ошибкой. Кратковременное повышение концентрации хлоридов в поте может быть результатом психосоциальной депривации (например, жестоком обращении с детьми, пренебрежении) и может возникнуть у пациентов с нервной анорексией. Положительный результат потовой пробы должен быть подтвержден 2-й потовой пробой или идентификацией двух вызывающих муковисцидоз вариантов.

Небольшая часть пациентов имеет умеренный или частичный фенотип муковисцидоза, а значения хлоридов пота находятся в промежуточном или даже нормальном диапазоне. Кроме того, есть пациенты, которые имеют симптомы со стороны одного органа или системы, например, хронический или рекуррентный панкреатит, изолированные брохоэктазы или врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков, наряду с данными, указывающими на аномальную функцию CFTR. Их симптомы не соответствуют критериям для постановки диагноза муковисцидоза и классифицируются как симптомы расстройства, связанного с трансмембранным регулятором муковисцидоза. У некоторых из этих пациентов диагноз муковисцидоза может быть подтвержден путем идентификации двух вариантов, вызывающих муковисцидоз, по 1 в каждой из хромосом. Если 2 муковисцидоз-вызывающие варианты не идентифицированы, могут быть полезны вспомогательные оценки, такие как исследование функции поджелудочной железы и ее визуализация, рентгенография и/или КТ органов грудной полости высокого разрешения, КТ придаточных пазух носа, определение легочных функций, исследование мочеполовой системы у мужчин, бронхоальвеолярный лаваж с оценкой микробной флоры.

Дополнительные потенциально полезные диагностические тесты включают расширенный генетический анализ CFTR и различия назального трансэпителиального потенциала (основанные на выявлении повышенной реабсорбции натрия через эпителий, который является относительно непроницаемым для хлоридов у пациентов с муковисцидозом) и измерение кишечного секрета.

Дети с положительными результатами скрининга новорожденных и признаками возможной дисфункции ТМРМВ (CFTR), но которые не соответствуют диагностическим критериям МВ, классифицируются как имеющие CFTR-связанный метаболический синдром (CRMS), называющийся также МВ позитивный, неокончательный диагноз (CFSPID). CRMS/CFSPID диагностируют у новорожденных с положительными результатами скрининга, при бессимптомном течении или если они имеют одно из двух из следующего:

• Концентрации хлоридов пота в промежуточном интервале и 0 или 1 вариант, вызывающий МВ

• Концентрации хлоридов пота в нормальном диапазоне и 2 CFTR-вариантов, у которых по крайней мере одна из них имеет неясные фенотипические последствия

Большинство детей с CRMS/CFSPID остаются здоровыми, но со временем у около10% развиваются симптомы, соответствующие диагностическим критериям для МВ или заболеваниям, связанными с МВ. Пациенты с CRMS/CFSPID должны регулярно обследоваться и наблюдаться в центре по лечению МВ.

Функцию поджелудочной железы следует оценивать на момент постановки диагноза, обычно измеряя концентрацию человеческой панкреатической эластазы в стуле. Измерение панкреатической эластазы человека поджелудочной железы возможно даже в присутствии экзогенных панкреатических ферментов. Младенцам, которые изначально имеют нормальную функцию поджелудочной железы, но являются носителями двух «тяжелых» вариантов, нужно проводить данное исследование в динамике для выявления прогрессии недостаточности поджелудочной железы.

Снимки грудной клетки делают регулярно в периоды легочных ухудшений или обострений каждые 1–2 г. Компьютерная томография грудной клетки высокого разрешения может быть полезна для более точного определения степени повреждения легких и выявления едва различимых аномалий дыхательных путей. Рентген органов грудной клетки и КТ могут выявить ранние симптомы муковисцидоза: чрезмерное расширение лёгких и утолщение бронхиальной стенки, слизистую пробку. Последующие изменения включают инфильтраты, ателектазы и прикорневой лимфаденит. При прогрессировании заболевания развиваются сегментарный или долевой ателектаз, кисты, бронхоэктазы и гипертрофия легочной артерии и правого желудочка. Характерны ветвление, пальцевидные затемнения, которые представляют собой слизистую закупорку расширенных бронхов.

КТ придаточных пазух носа показана пациентам с выраженным затруднением носового дыхания, рецидивирующими синуситами или назальными полипами, для которых в настоящее время рассматривается применение эндоскопической хирургии. Эти исследования почти всегда выявляют стойкие затемнения придаточных пазух носа.

Исследование грудной клетки на наличие кистозного фиброза

Муковисцидоз (рентгенограмма грудной клетки)

На этой рентгенограмме грудной клетки показан коллапс нижней доли правого легкого. Такие проявления типичны для муковисцидоза, но не являются специфичными.

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Муковисцидоз (рентгенография)

На этом рентгеновском снимке грудной клетки мужчины с муковисцидозом отмечается усиленный легочный рисунок, соответствующий бронхоэктазии.

... Прочитайте дополнительные сведения

PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Муковисцидоз (КТ-скан)

Эта компьютерная томография показывает значительное расширение бронхов во всех отделах легких. Такие проявления типичны для муковисцидоза, но не являются специфичными.

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Муковисцидоз (рентгенограмма грудной клетки)

На этой рентгенограмме грудной клетки показан коллапс нижней доли правого легкого. Такие проявления типичны для муковисцидоза, но не являются специфичными.

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Муковисцидоз (рентгенография)

На этом рентгеновском снимке грудной клетки мужчины с муковисцидозом отмечается усиленный легочный рисунок, соответствующий бронхоэктазии.

... Прочитайте дополнительные сведения

PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Муковисцидоз (КТ-скан)

Эта компьютерная томография показывает значительное расширение бронхов во всех отделах легких. Такие проявления типичны для муковисцидоза, но не являются специфичными.

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Показатели функции легких наиболее полно отражают клиническое состояние и ответ на терапию. У пациентов старше 5 лет спирометрия должна проводиться в плановом порядке и в периоды клинического ухудшения. У грудных детей дыхательный статус можно контролировать с помощью метода быстрой торакоабдоминальной компрессии с повышенным объемом, который позволяет получить частичную кривую "поток-объем". У детей 3–6 лет метод вымывания азотакислородом при многократном дыхании (так называемый "MBW-тест – Multiple Breath Washout") может быть использован для получения индекса легочного клиренса как параметра неравномерности легочной вентиляции (1).

Исследования функции легких с помощью спирометрии показывают

• Снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), скорости форсированного выдоха между 25% и 75% объемом выдоха (МОСFEF25-75) и соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ

• Увеличение остаточного объема и отношение остаточного объема к общей емкости легких

Пятьдесят процентов пациентов имеют признаки обратимой обструкции дыхательных путей, о чем свидетельствует улучшение функции легких после введения бронходилататоров в виде ингаляций.

Исследования мокроты или мазков из ротоглотки следует проводить, как минимум, 4 раза/год, особенно у пациентов, еще не колонизированных P. aeruginosa. Бронхоскопия/бронхоальвеолярный лаваж показаны, если они нужны для точного определения микробной флоры нижних отделов дыхательных путей пациента (например, для предварительного назначения антибиотиков) или удаления густых слизистых пробок.

Скрининг на носительство муковисцидоза доступен в США и рекомендуется для пар, которые планируют беременность или обращающихся за пренатальным уходом. Если оба потенциальных родителя являются носителями вариантов CFTR, пренатальный скрининг плода может быть сделан путем биопсии хориона или амниоцентеза. Пренатальное консультирование в таких случаях осложняется широкой фенотипической изменчивостью симптомов муковисцидоза и неполной информации о клинических последствиях многих мутаций CFTR, которые выявляются с помощью скрининга.

Лечение легочных проявлений сосредоточено на профилактике обструкции дыхательных путей, профилактике и борьбе с легочной инфекцией. Профилактика легочных инфекций включает иммунизацию от коклюша, гемофильной инфекции, ветряной оспы, Streptococcus pneumoniae, и кори; ежегодную вакцинацию против гриппа; и вакцинацию против COVID-19 в соответствии с текущими рекомендациями Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). У пациентов, контактных с вирусом гриппа, в профилактических целях или при первых симптомах инфекции можно использовать ингибитор нейраминидазы. Было доказано, что назначение нирсевимаба или, когда он недоступен, паливизумаба детям раннего возраста, страдающих МВ, для профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции безопасно, но их эффективность не была подтверждена документально.

Рекомендуется длительная ежедневная ингаляционная терапия дорназой альфа (рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза) или 7% гипертоническим раствором NaCl (1, 2), что, как было показано, замедляет темпы снижения легочной функции и уменьшает частоту обострений со стороны дыхательных путей (3).

Меры по очищению дыхательных путей, состоящие из постурального дренажа, перкуссии, вибрации и с помощью кашля (физиотерапия грудной клетки), рекомендуют проводить во время постановки диагноза и выполнять регулярно. У пожилых пациентов могут быть эффективны альтернативные меры по очищению дыхательных путей, такие, как активный цикл дыхания, аутогенный дренаж, применение устройств, создающих положительное давление выдоха и "жилет-терапия" (высокочастотная осцилляция грудной клетки). Рекомендуются регулярные аэробные упражнения, которые также могут помочь очищению дыхательных путей. Пациентам с синдромом обструктивного апноэ во сне может быть полезным постоянное положительное давление в дыхательных путях (СИПАП).

Пациентам с обратимой обструкцией дыхательных путей можно давать бронхолитики в виде ингаляций. Кортикостероиды в виде ингаляций обычно неэффективны. Пациентам с тяжелой легочной недостаточностью и гипоксией показана оксигенотерапия.

Искусственная вентиляция лёгких или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) обычно не показана при хронической дыхательной недостаточности. Ее использование обычно ограничено пациентами с хорошим исходными данными, у которых развиваются острые обратимые дыхательные осложнения, связанные с операциями на легких, или пациентами, у которых трансплантация легких является неизбежной. Неинвазивная вентиляция с положительным давлением через нос или через маску также может быть эффективна.

Пероральные отхаркивающие средства иногда используются, но есть мало данных, подтверждающих их эффективность. Противокашлевые средства не следует назначать.

Пневмоторакс можно лечить с помощью закрытого дренажа с установкой торакостомической трубки. Открытая торакотомия или торакоскопия с резекцией плевральных булл и механической абразией плевральной поверхности эффективны при лечении рецидивирующего пневмоторакса.

Легкое и умеренное кровохарканье лечат антибиотиками (оральными/аэрозольными или внутривенными, в зависимости от выраженности кровохарканья и тяжести инфекции) и очищением дыхательных путей. Массивное или рецидивирующее кровохарканье лечат эмболизацией бронхиальных артерий, редко – фокальной резекцией легкого.

Пероральные кортикостероиды показаны младенцам с длительным бронхиолитом и пациентам с рефрактерным бронхоспазмом, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) и воспалительными осложнениями (например, артритом, васкулитом). Длительное использование кортикостероидов через день может замедлить снижение легочной функции, но из-за побочного действия кортикостероидов оно не рекомендовано для широкого использования. Пациенты, получающие кортикостероиды, должны внимательно следить за признаками диабета и линейной задержкой роста.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез также лечат системными кортикостероидами и оральным антимикозным препаратом.

Было показано, что ибупрофен при употреблении в течение нескольких лет в дозе, достаточной для достижения пиковой концентрации в плазме 50–100 мкг/мл (242,4 и 484,8 микромоль/л), замедляет темп снижения функции легких, особенно у детей в возрасте 5–13 лет. Соответствующая доза должна быть подобрана индивидуально, основываясь на данных фармакокинетических исследований.

Хронический риносинусит очень распространен. Методы лечения включают промывание носа солевым раствором, ирригацию носовой полости изотоническим раствором под низким давлением, интраназальное распыление дорназы альфа с помощью небулайзера и синоназальные местные антибиотики. Хирургическое лечение придаточных пазух может помочь в случаях, не поддающихся медикаментозной терапии. Для лечения аллергического ринита рекомендуется применение интраназальных кортикостероидов в виде спрея.

CFTR- корректор и потенцирующие препараты показаны приблизительно для 90% вариантов, выявленных у пациентов с МВ. Модуляторы CFTR недоступны для пациентов с мутацией I класса со сдвигом рамки генетического кода.

Ивакафтор является низкомолекуллярным пероральным медикаментом, назначаемым на длительное время, которое потенцирует ионный канал CFTR у пациентов со специфическим вариантом гена CFTR. Его можно использовать у пациентов в возрасте 1 месяца и старше, у которых есть хотя бы 1 копия конкретного варианта, потенцируемого ивакафтором.

Люмакафтор, тезакафтор и элексакафтор являются низкомолекуллярными пероральными медикаментами, которые частично корректируют дефектный CFTR-протеин путем модификации нарушенного формирования третичной структуры белка у пациентов с вариантом F508del или другими специфическими вариантами.

Комбинацию люмакафтора и ивакафтора можно назначать пациентам в возрасте 1 года и старше, имеющим 2 копии варианта F508del.

Комбинация тезакафтора и ивакафтора может быть назначена людям в возрасте 6 лет и старше, имеющих 2 копии вариантов F508del или другие определённые варианты.

Тройную комбинацию элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора можно назначать пациентам в возрасте 2 лет и старше, у которых есть хотя бы 1 копия варианта F508del или 1 копия некоторых редких вариантов (4, 5).

Эти препараты могут улучшить функцию легких, увеличить вес, улучшить экзокринную функцию поджелудочной железы, уменьшить частоту легочных обострений и госпитализаций, улучшить качество жизни, а также снизить, а иногда и нормализовать концентрацию хлорида в поте (6). Показания к применению ивакафтора, люмакафтора/ивакафтора, тезакафтора/ивакафтора и элексакафтора/тезакафтора основаны на вариантах гена CFTR и возрасте пациента и в быстро меняются. Хотя все эти препараты могут быть полезны, только ивакафтор и комбинация элексафтора, тезакафтора и ивакафтора считаются высокоэффективными модуляторными препаратами.

При легких легочных обострениях применение короткого курса пероральных антибиотиков должно быть основано на данных посева и теста на чувствительность к антибиотикам. Препаратами выбора для метициллин-чувствительных стафилококков являются пенициллиназа-резистентные пенициллины (например, диклоксациллин), цефалоспорины (например, цефалексин) или триметоприм/сульфаметоксазол. Можно применять эритромицин, амоксициллин/клавуланат, тетрациклин или линезолид. Для пациентов, колонизированных резистентными к метициллину S. aureus (МРЗС), может быть эффективным курс перорального приема триметоприма/сульфаметоксазола, клиндамицина, линезолида или тетрациклина. Для пациентов, колонизированных P. aeruginosa, может быть эффективным короткий курс ингаляционных тобрамицина или азтреонам (например, на протяжении 4 недель) и/или прием пероральных фторхинолонов (например, в течение 2-3 недель). Фторхинолоны безопасны для детей раннего возраста.

При умеренных и тяжелых легочных обострениях, особенно у пациентов колонизированных P. aeruginosa, рекомендуется внутривенная антибактериальная терапия. Пациенты часто требуют госпитализации, но тщательно отобранные пациенты могут безопасно получать несколько лечение в домашних условиях. Комбинации аминогликозида тобрамицина (или, иногда, амикацина) плюс цефалоспорин, пенициллин широкого спектра действия, фторхинолоны или монобактам с антисинегнойной активностью вводятся внутривенно обычно в течение 2 недель. Для достижения приемлемых концентраций в сыворотке крови могут потребоваться более высокие дозы. Из-за повышенного почечного клиренса у пациентов с МВ могут потребоваться большие дозы некоторых пенициллинов для достижения адекватной концентрации в сыворотке. Для пациентов, колонизированных МРЗС (метициллин-резистентным S. aureus), можно добавить к лечению внутривенное введение ванкомицина или линезолида.

Эрадикация хронической колонизации синегнойной палочки является сложной задачей. Однако было показано, что ранняя антибактериальная терапия в период первичного заражения дыхательных путей P. aeruginosa может быть эффективна в эрадикации микроорганизма определенный период времени. У пациентов, хронически колонизированных P. aeruginosa, прием ингаляционных антибиотиков улучшает клинические проявления и, возможно, снижает бактериальную нагрузку на дыхательные пути (7). Долгосрочное использование ингаляционного тобрамицина или азтреонама курсами, повторяющимися через месяц, вместе с непрерывным (каждый мес.) применением азитромицина 3 раза/неделю, может быть эффективным для улучшения или стабилизации функции легких и снижения частоты обострений патологий легких.

Пациенты с клинически значимой нетуберкулезной микобактериальной инфекцией могут нуждаться в длительной терапии комбинации орального, ингаляционного и внутривенного антибиотика.

Пациентам с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) или аспергиллезной инфекцией нижних дыхательных путей может потребоваться длительная пероральная или внутривенная терапия противогрибковыми азолами и/или системными кортикостероидами.

Неонатальная обструкция кишечника иногда может быть устранена с помощью клизмы, содержащей гиперосмолярный или изоосмолярный раствор; в противном случае может быть необходимо проведение хирургической энтеростомии, чтобы избавиться от вязкого мекония в просвете кишечника. После неонатального периода эпизоды частичной непроходимости кишечника (синдром дистальной кишечной непроходимости) возможно купировать с помощью клизмы, содержащей гиперосмолярный или изоосмолярный раствор рентгеноконтрастного вещества или ацетилцистеин, или путем перорального введения сбалансированного раствора для кишечного лаважа. Послабляющие препараты, такие как диоктилсульфосукцинат натрия (докузат) или лактулоза, могут помочь с профилактикой таких эпизодов.

Урсодезоксихолевая кислота, гидрофильные желчные кислоты часто применяют у пациентов с заболеваниями печени, вызванными муковисцидозом, но есть мало доказательств в поддержку их эффективности в предотвращении застоя желчи и развития цирроза печени.

Пациентам с недостаточностью поджелудочной железы заместительную терапию препаратами панкреатических ферментов следует назначать для приема со всеми блюдами и закусками. Наиболее эффективные ферментные препараты содержат панкреолипазу в микросферах с рН-чувствительной кишечнорастворимой оболочкой или микротаблетках. Для младенцев капсулу открывают и содержимое смешивают с кислой пищей. У детей в возрасте старше 1 года препараты дозируют в соответствии с массой тела ребенка. Доз > 2500 МЕ липазы/кг на прием пищи или > 10000 МЕ липазы/кг/день следует избегать, поскольку высокие дозы фермента ассоциируются с развитием фиброзирующей колонопатии. У пациентов, с высокими потребностями ферментов, снижение кислотности H2 -блокаторами или ингибиторами протонной помпы может повысить эффективность применения ферментов.

Диетотерапия включает потребление достаточного количества калорий и белка; чтобы способствовать нормальному росту, может потребоваться на 30–50% больше обычно рекомендуемых диетических норм (см. таблицу Рекомендуемые диетические нормы потребления некоторых макронутриентов). Диетотерапия также включает нормальное и высокое содержание общего количества потребления жиров для увеличения калорийности рациона, водорастворимые поливитамины в двойной рекомендуемой дневной норме, дополнительный прием витамина D3 (холекальциферола) пациентами с дефицитом или недостаточностью витамина D и добавление солевых растворов для детей грудного возраста и во время периодов скачков температуры (теплового стресса) и повышенного потоотделения. Дети, получающие антибиотики широкого спектра действия, и пациенты с заболеваниями печени и кровохарканьем должны получать дополнительные добавки витамина К. Молочные смеси, содержащие гидролизаты белка и триглицериды со средней длиной цепи, могут быть использованы вместо модифицированных цельномолочных смесей для новорожденных с выраженным нарушением всасывания. Добавки полимеров глюкозы и среднецепочечных триглицеридов можно применять для увеличения потребления калорий.

У пациентов, которым не удается поддерживать адекватный пищевой статус, энтеральное питание через гастростому или тощую кишку может улучшить рост и стабилизировать легочную функцию (см. Обзор нутритивной поддержки). Использование стимуляторов аппетита для усиления роста может быть полезно для некоторых пациентов.

Сахарный диабет, ассоциированный с муковисцидозом (CFRD) вызывается недостаточностью инсулина и имеет общие характеристики с диабетом 1 и 2 типов. Единственной рекомендацией для лечения является инсулин. Ведение таких пациентов включает применение инсулина, консультирование по вопросам питания, обучающие программы по самоконтролю диабета, мониторинг микрососудистых осложнений. Лечение должно осуществляться совместно с эндокринологом и диетологом, имеющими опыт лечения как муковисцидоза, так и диабета.

Пациентам с симптоматической правожелудочковой недостаточностью назначают диуретики, оксигенотерапию и ограничение приема соли.

Рекомбинантный гормон роста человека может улучшить функцию легких, увеличить рост и массу, минерализацию костей, а также снизить частоту госпитализаций. Тем не менее, из-за дополнительных затрат и неудобств, гормон роста обычно не используют.

Хирургическое вмешательство может быть показано в случае локализованных бронхоэктазов или ателектазов, которые нельзя эффективно лечить медикаментозно, полипов носа, хронического риносинусита, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода в результате портальной гипертензии, заболеваний желчного пузыря и кишечной непроходимости вследствие заворота кишок или инвагинации, которые не могут быть устранены медикаментозным путем.

Трансплантация печени успешно проводится у пациентов с терминальной стадией заболевания печени.

Часто требуется обсуждение трансплантации легких. При рассмотрении трансплантации пациенты должны соотнести достоинства продолжения жизни с трансплантатом с неопределенностью получения трансплантата и продолжающимся (но уже другим) бременем жизни с трансплантатом. Двусторонняя трансплантация трупных легких и трансплантации доли легкого от живого донора была успешно проведена пациентам с прогрессирующим заболеванием легких. Комбинированная трансплантация печени и легких была проведена пациентам с терминальной стадией заболевания печени и легких.

Двусторонняя трансплантация легких при тяжелом заболевании легких становится все более рутинной и более успешной с опытом и совершенствованием методов. Медиана выживаемости взрослых пациентов с МВ после трансплантации составляет около 9 лет.

1. 1. Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(10):957-969. doi:10.1164/rccm.200705-664OC

2. 2. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(7):680-689. doi:10.1164/rccm.201207-1160oe

3. 3. Stahl M, Wielpütz MO, Ricklefs I, et al. Preventive Inhalation of Hypertonic Saline in Infants with Cystic Fibrosis (PRESIS). A Randomized, Double-Blind, Controlled Study. Am J Respir Crit Care Med 2019;199(10):1238-1248. doi:10.1164/rccm.201807-1203OC

4. 4. Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet 2020 May 30;395(10238):1694]. Lancet 2019;394(10212):1940-1948. doi:10.1016/S0140-6736(19)32597-8

5. 5. Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P, et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019;381(19):1809-1819. doi:10.1056/NEJMoa1908639

6. 6. Taylor-Cousar JL, Robinson PD, Shteinberg M, Downey DG. CFTR modulator therapy: transforming the landscape of clinical care in cystic fibrosis. Lancet 2023;402(10408):1171-1184. doi:10.1016/S0140-6736(23)01609-4

7. 7. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation pulmonary guideline. pharmacologic approaches to prevention and eradication of initial Pseudomonas aeruginosa infection. Ann Am Thorac Soc 2014;11(10):1640-1650. doi:10.1513/AnnalsATS.201404-166OC

Пациенты и их семьи заслуживают деликатного обсуждения прогноза и предпочтений по уходу на протяжении всего периода болезни, особенно если функция легких прогрессивно ухудшается.

Одним из знаков уважения к пациентам, страдающим муковисцидозом, является обеспечение их информацией и возможностью сделать жизненный выбор, в том числе определиться с тем, как и когда они умрут.

При необходимости следует предложить паллиативную помощь, включая адекватное лечение симптомов, чтобы обеспечить спокойный уход в конце жизни. Полезная стратегия для пациента, которую ему стоит рассмотреть, – применение ограниченного по времени лечения агрессивного лечения при необходимости, но при этом нужно заранее договориться о параметрах, указывающих на прекращение применения агрессивных мер (см. Распоряжения об отказе от реанимации и портативные распоряжения об искусственном поддержании жизни).

1. 1. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2021 Annual Data Report Bethesda, Maryland 2022 Cystic Fibrosis Foundation. По состоянию на 20 октября 2023 года.