Дефицит альфа-1-антитрипсина – это врожденная нехватка ингибитора легочных протеаз альфа-1-антитрипсина, которая приводит к усиленной, обусловленной протеазами, деструкции тканей легких и развитию эмфиземы у взрослых. Накопление в печени патологического альфа-1-антитрипсина может привести к развитию болезни печени как у детей, так и у взрослых. Уровень альфа-1-антитрипсина в сыворотке < 11 ммоль/л (< 80 мг/дл) подкрепляет диагноз. Диагноз должен быть подтвержден с помощью проведения анализа специфических генотипов или фенотипов. Лечение включает в себя отказ от курения, назначение бронходилататоров, раннее начало терапии при развитии инфекции и, в отдельных случаях, замещение альфа-1-антитрипсина. Тяжелое поражение печени может потребовать ее трансплантации. Прогноз основывается в основном на степени поражения легких.
Патофизиология недостаточности альфа-1-антитрипсина
Альфа-1-антитрипсин является ингибитором эластазы нейтрофилов (антипротеазой), основной функцией которой является защита легких от обусловленной протеазами деструкции легких. Большая часть альфа-1-антитрипсина синтезируется гепатоцитами и моноцитами и пассивно с током крови попадает в легкие; некоторая часть образуется альвеолярными макрофагами и эпителиальными клетками. Конформация белка (и, следовательно, функциональность) и количество циркулирующего альфа-1-антитрипсина определяются кодоминантной экспрессией родительских аллелей; было идентифицировано и описано >140 различных фенотипических аллелей ингибитора протеазы (PI*) (1) (см. таблицу Экспрессия фенотипа при дефиците альфа-1-антитрипсина).
Печень
Наследование нескольких вариантных аллелей приводит к изменению конформации молекулы альфа-1-антитрипсина, вызывая полимеризацию и задержку ее внутри гепатоцитов. Накопление в печени аберрантных молекул альфа-1-антитрипсина вызывает холестатическую желтуху новорожденных у 10–15 % пациентов; остальные пациенты, вероятно, способны расщеплять аномальный белок, хотя точный защитный механизм неясен (2). Около 20% случаев поражения печени у новорожденных в детском возрасте трансформируется в цирроз печени. Примерно у 10% пациентов, не страдавших заболеваниями печени в детстве, во взрослом возрасте развивается клинический цирроз печени. Серии вскрытий показывают, что цирроз печени может быть обнаружен приблизительно у трети больных взрослых (3). Поражение печени увеличивает риск развития рака печени.
Легкие
В легких дефицит альфа-1-антитрипсина увеличивает активность нейтрофильной эластазы, что способствует разрушению тканей, приводящему к эмфиземе (особенно у курящих пациентов, поскольку сигаретный дым также увеличивает активность протеазы). Дефицит альфа-1-антитрипсина является причиной 1–2% всех случаев хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Дефицит альфа-1-антитрипсина чаще всего вызывает раннюю эмфизему; симптомы и признаки поражения легких появляются раньше у курящих людей, чем у тех, кто не курит, но поражение легких редко встречается у пациентов моложе 25 лет. У некоторых пациентов с бронхоэктатической болезнью имеется дефицит альфа-1-антитрипсина.
Другие ткани
Другими заболеваниями, возможно связанными с аллельными вариантами альфа-1-антитрипсина, являются панникулит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), жизнеугрожающее кровотечение (вследствие мутации, которая трансформирует альфа-1-антитрипсин из эластазы нейтрофилов в ингибитор коагуляционного фактора), аневризмы, язвенный колит, АНЦА-положительный васкулит и поражение клубочков почек.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Mróz J, Pelc M, Mitusińska K, Chorostowska-Wynimko J, Jezela-Stanek A. Computational Tools to Assist in Analyzing Effects of the SERPINA1 Gene Variation on Alpha-1 Antitrypsin (AAT). Genes (Basel). 2024;15(3):340. doi:10.3390/genes15030340
2. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
3. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol 2008;103(8):2136-2142. doi:10.1111/j.1572-0241.2008.01955.x
Классификация дефицита альфа-1-антитрипсина
Нормальный фенотип PI – это PI*MM. Более 95% людей с тяжелой недостаточностью альфа-1-антитрипсина и эмфиземой гомозиготны по Z аллели (PI*ZZ). Распространенность в общей популяции составляет от 1/2000 до 1/10 000 (1). Большинство пациентов – выходцы из Северной Европы; аллель Z редко встречается у лиц азиатского и африканского происхождения.
Хотя эмфизема распространена среди пациентов, которые гомозиготны по аллелю Z, у многих пациентов, которые не курят и гомозиготны по PI*ZZ, не развивается эмфизема; у пациентов, которые курят, обычно есть семейный анамнез ХОБЛ. Люди, которые курят и гомозиготны по PI*ZZ, имеют меньшую продолжительность жизни, чем люди, которые не курят и гомозиготны по PI*ZZ. Люди, которые являются гомозиготами по PI*ZZ и не курят, имеют меньшую продолжительность жизни, чем люди с фенотипом PI*MM, независимо от того, курят ли они. У курящих людей, которые являются гетерозиготами PI*MZ, со временем более высока вероятность быстрого снижения форсированного объема выдоха за 1 секунду (ОФВ1) по сравнению с общей популяцией.
Другие редкие фенотипы включают PI*SZ и 2 типа дефицита альфа-1-антитрипсина с неэкспрессирующими аллелями, PI*Z-null и PI*null-null (см. таблицу Экспрессия фенотипа при дефиците альфа-1-антитрипсина). Нулевой фенотип ведет к неопределяемому в сыворотке уровню альфа-1-антитрипсина. Нормальный уровень плохо функционирующего альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови может наблюдаться у пациентов с редкими мутациями.
Экспрессия фенотипа при дефиците альфа1-антитрипсина
Фенотип | Сывороточный уровень альфа-1-антитрипсина* | Риск развития эмфиземы |
|---|---|---|
PI*ZZ | 20–45 мг/дл (2,5–7 мкмоль/л) | Высокий |
PI*MZ | 90–210 мг/дл (17–33 мкмоль/л) | Повышен минимально |
PI*SZ | 75–120 мг/дл (8–16 мкмоль/л) | Немного повышен |
PI*SS | 100–200 мг/дл (15–33 мкмоль/л) | Повышен минимально |
PI*MM | 150–350 мг/дл (20–48 мкмоль/л) | Норма |
* Приведенные уровни в сыворотке измеряются с использованием типичного коммерческого стандарта (мг/дл) и очищенного стандарта (микромоль/л), используемых в реестре США. | ||
Data from American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818 | ||
Справочные материалы по классификации
1. Ali-Munive A, Leidy P, Proanos NJ, et al. Prevalence of genetic mutations in alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd) in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Colombia. BMC Pulm Med 2023;23(1):156. doi:10.1186/s12890-023-02453-0
Симптомы и признаки дефицита альфа-1-антитрипсина
Поражение печени у новорожденных проявляется в течение первой недели жизни развитием холестатической желтухи и гепатомегалии; желтуха обычно проходит к 2–4-му месяцу жизни. Цирроз может развиваться в детстве или во взрослом состоянии (симптомы и признаки цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы описаны в другом разделе Руководства [The Manual]).
У взрослых людей с эмфиземой отмечаются симптомы и признаки ХОБЛ, включая одышку, кашель, сухие хрипы и удлиненный выдох.
Тяжесть заболевания легких широко варьирует в зависимости от фенотипа, статуса курения и других факторов. Легочная функция хорошо сохраняется у некоторых пациентов, которые курят и являются гомозиготами по PI*ZZ. Легочная функция может быть серьезно нарушена у некоторых пациентов, которые гомозиготны по PI*ZZ, но не курят. Люди, гомозиготные по PI*ZZ, выявленные в ходе обследований населения (то есть те, у кого нет симптомов или легочного заболевания), как правило, имеют лучшую легочную функцию, независимо от того, курят они или нет, чем пациенты, у которых выявлено легочное заболевание. Обструкция дыхательных путей чаще развивается у мужчин и у людей с бронхиальной астмой, сопутсвующими респираторными инфекциями, подвергшихся воздейтсвию профессиональной пыли и с заболеваниями легких в анамнезе.
Панникулит, воспаление подкожно-жировой клетчатки, проявляется как инфильтрированные, мягкие бесцветные бляшки или узелки, расположенные, как правило, на нижней части живота, ягодицах и бедрах.
Диагностика недостаточности альфа-1-антитрипсина
Сывороточный уровень альфа-1-антитрипсина
Генотипирование
Недостаточность альфа-1-антитрипсина подозревают в следующих случаях:
Курильщики, у которых эмфизема развивается в возрасте до 45 лет
Лица, которые не курят и не подвергаются производственному воздействию, у которых эмфизема развивается в любом возрасте
Пациенты, данные рентгенографии грудной клетки которых выявляют преимущественное распределение эмфиземы в нижних долях легких
Пациенты с семейным анамнезом эмфиземы или цирроза, не имеющего четко выявленной причины
Люди с семейным анамнезом дефицита альфа-1-антитрипсина
Пациенты с панникулитом
Новорожденные с желтухой или повышением ферментов печени
Пациенты с бронхоэктазами неясной этиологией или заболеванием печени
Скрининг обычно проводится с генотипированием. Диагноз подтверждается путем определения уровня альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови < 80 мг/дл (< 15 мкмоль/л) при измерении методом радиальной иммунодиффузии или уровня < 50 мг/дл (< 9 мкмоль/л) при измерении методом нефелометрии (1).
Справочные материалы по диагностике
1. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
Лечение дефицита альфа-1-антитрипсина
Поддерживающая терапия
При заболеваниях легких часто назначают заместительную терапию альфа-1-антитрипсином
Лечение легочных заболеваний осуществляется с помощью очищенного человеческого альфа-1-антитрипсина, который может поддерживать уровень сывороточного альфа-1-антитрипсина выше целевого защитного уровня 80 мг/дл (35% от нормы) при измерении методом радиальной иммунодиффузии.
Так как эмфизема вызывает необратимые структурные изменения, то терапия не может восстановить разрушенную структуру легких или улучшить функцию легких, но может остановить прогрессирование заболевания. Лечение дорогое, поэтому применяется для некурящих пациентов, у которых оба аллеля патологические, имеются небольшие или умеренно выраженные нарушения функции легких, а диагноз подтвержден низким уровнем альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови. Оно не показано пациентам с тяжелым заболеванием или пациентам, у которых один или оба аллеля нормальные.
Отказ от курения, использование бронходилататоров и раннее начало терапии респираторных инфекций являются важными для пациентов с недостаточностью альфа-1-антитрипсина и эмфиземой.
У некоторых людей в возрасте < 60 лет может рассматриваться трансплантация легкого.
Операция по уменьшению объема легких для лечения эмфиземы, вызванной дефицитом альфа-1-антитрипсина, является спорной; исходы хуже, чем у пациентов без дефицита альфа-1-антитрипсина.
Лечение заболевания печени симптоматическое. Замещение ферментов не может помочь, поскольку заболевания вызвано в большей степени патологическим процессом, чем недостаточностью фермента. У пациентов с печеночной недостаточностью может применяться трансплантация печени.
Лечение панникулита полностью не разработано. Использовались дапсон, кортикостероиды и тетрациклины (1).
Справочные материалы по лечению
1. Franciosi AN, Ralph J, O'Farrell NJ, et al: Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated panniculitis. J Am Acad Dermatol 87(4):825–832, 2022. doi:10.1016/j.jaad.2021.01.074
Прогноз при недостаточности альфа-1-антитрипсина
Люди с тяжелой недостаточностью альфа-1-антитрипсина, которые ранее никогда не курили, имеют нормальную продолжительность жизни и только умеренно нарушенную функцию легких.
Наиболее частой причиной смерти при недостаточности альфа-1-антитрипсина является эмфизема, с последующим развитием цирроза, часто сочетающегося с гепатоцеллюлярной карциномой.
Основные положения
Следует заподозрить дефицит альфа-1-антитрипсина, если у пациентов необъяснимая эмфизема легких, заболевания печени (особенно у новорожденных), панникулит или бронхоэктазия.
Диагностика проводится с помощью генотипирования и подтверждается при сывороточных уровнях альфа-1-антитрипсина < 80 мг/дл (< 15 мкмоль/л).
Отдельных пациентов (некурящих, у которых оба аллеля патологические и имеются небольшие или умеренно выраженные нарушения функции легких, а диагноз подтвержден низким уровнем альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови) лечат препаратами очищенного альфа-1-антитрипсина человека.
При развитии печеночной недостаточности рассматривают проведение трансплантации печени.
