Туберкулез (ТБ)

1. 1. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. По состоянию на 17.04.2022.

2. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Tuberculosis—Data and Statistics. По состоянию на 19.042022.

3. 3. Deutsch-Feldman M, Pratt RH, Price SF, et al: Tuberculosis—United States, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 70:409–414, 2021. doi: 10.15585/mmwr.mm7012a1

Инфицирование происходит, когда вдыхаемые частицы достаточно малы, чтобы преодолеть защитные барьеры верхних дыхательных путей и осесть глубоко в легких, как правило, в субплевральном воздушном пространстве средних или нижних долей. Капельки большего размера склонны осаждаться в верхних отделах дыхательных путей и, как правило, не приводят к заболеванию. Заражение, как правило, начинается с одного капельного ядра, которое обычно несет несколько возбудителей. Теоретически, достаточно только одного организма, чтобы вызвать инфекцию у восприимчивых людей, но менее восприимчивым людям может потребоваться для развитие инфекции многократный контакт.

Для развития инфекции бациллы M. tuberculosis должны поглотиться альвеолярными макрофагами. Туберкулезные палочки, которые не обезврежены макрофагами, фактически воспроизводятся в них, в конечном счете убивая макрофага хозяина (с помощью лимфоцитов CD8); клетки, вызывающие воспаление, привлекаются в такую область, вызывая очаговый пневмонит, срастающийся в характерную туберкулезную гранулему, которая определяется гистологическими методами.

В первые недели инфекции некоторые зараженные макрофаги мигрируют к расположенным рядом лимфоузлам (воротные, средостенные), где они получают доступ к кровотоку. Возбудители могут распространиться через кровь к любой части тела, особенно апикально-задней части легких, эпифизу длинных костей, почкам, телу позвонков и мягким мозговым оболочкам. Гематогенная диссеминация менее вероятна у пациентов с частичным иммунитетом, являющимся результатов вакцинации или предварительного естественного инфицирования M. tuberculosis или микобактериями в окружающей среде.

В большинстве случаев после первичной инфекции развивается латентная туберкулезная инфекция. Примерно в 95% случаев, приблизительно через 3 недели активного роста микобактерий, иммунная система начинает подавлять размножение бацилл еще до того, как появляются клинические симптомы и признаки. Очаги с бациллами в легких или других органах преобразуются в эпителиоидные клеточные гранулемы, имеющие казеозные и некротические центры. Туберкулезные палочки могут выживать в этом материале в течение многих лет; баланс между резистентностью хозяина и вирулентностью микроба определяет, пройдет ли инфекция в конечном счете без лечения, останется скрытой или станет активной. Инфекционные очаги могут оставить фиброзно-очаговые шрамы на вершинах одного или обоих легких (очаги Симона, которые, как правило, являются результатом гематогенного посева с другого инфицированного участка) или небольших областей консолидации (очаги Гона). Очаг Гона с вовлечением лимфатических узлов является комплексом Гона, который при условии кальцинирования называют комплексом Ранке. Туберкулиновый кожный тест и анализ крови, основанный на высвобождении gamma-интерферона (IGRA), становятся положительными в течение латентной стадии инфекции. В очагах латентной инфекции происходят динамические процессы, они не полностью находятся в состоянии покоя, как когда-то считалось.

Гораздо реже первичное поражение быстро прогрессирует, вызывая острую болезнь с пневмонией (иногда кавернозной), плевральным выпотом и явным увеличением лимфоузлов в области средостения или корня легких (у детей это может привести к сдавлению бронхов). Небольшие плевральные выпоты являются преимущественно лимфоцитарными, как правило, содержат немного микобактерий и очищаются в течение нескольких недель. Такое развитие событий более характерно для маленьких детей и недавно зараженных или повторно зараженных пациентов с ослабленным иммунитетом.

Внелегочный туберкулез с вовлечением любого органа может проявляться без признаков поражения легких. Увеличение лимфатических узлов при туберкулезе – наиболее распространенное внелегочное проявление; однако наиболее тяжелым и опасным состоянием является менингит из-за высокой его летальности у очень молодых и очень пожилых людей.

У здоровых людей, инфицированных туберкулезом, на протяжении жизни вероятность риска перехода заболевания в активную форму составляет приблизительно 5–10%, хотя этот процент значительно меняется в зависимости от возраста и других факторов риска.

У 50–80% заразившихся, у которых заболевание перешло в активную форму, ТБ реактивируется в течение первых 2 лет, хотя его реактивация также может произойти и через несколько десятилетий.

Любой орган, первоначально инфицированный возбудителем, может стать источником реактивации инфекции, но чаще всего она начинается в верхушках легких, по-видимому, из-за благоприятных для микроба условий, таких как высокое давление кислорода. Очаги Гона и пораженные прикертневые лимфоузлы гораздо реже становятся местами такой реактивации.

Условия, разрушающие клеточный иммунитет (что очень важно для защиты от туберкулеза), значительно облегчают реактивацию. Таким образом, среди пациентов, у которых имеется коинфекция ВИЧ и которые не получают соответствующую антиретровирусную терапию (АРТ), наблюдается почти 10% ежегодный риск развития активного заболевания.

Другие факторы риска, способствующие реактивации, но в меньшей степени, чем ВИЧ-инфекция, включают

• Диабет

• Рак головы и шеи

• Резекция желудка

• Еюноилеальное шунтирование

• Хроническая болезнь почек, ассоциированная с диализом

• Значительная потеря веса

• Прием препаратов, подавляющих иммунную систему

Пациенты, нуждающиеся в иммуносупрессии после трансплантации солидных органов, входят в группу самого высокого риска, однако другие иммунодепрессанты, такие как кортикостероиды и ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), также часто вызывают реактивацию. Употребление табака также относится к факторам риска.

Для некоторых пациентов характерно активное развитие заболевания при условии их инфицирования, а не в случае реактивации латентной болезни. Реинфекция, скорее всего, будет механизмом в тех районах, где туберкулез распространен, а пациенты подвергаются массовой инокуляции бактериями. Реактивация латентной инфекции преобладает в районах с низким уровнем ее распространенности. У конкретного пациента трудно определить, привело ли к активному заболеванию повторное заражение или реактивация.

При туберкулезе поражение тканей развивается по механизму гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), как правило, гистологически проявляющимся гранулематозным творожистым некрозом. Поражения легких являются весьма характерными, но необязательно полостными, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом и нарушенной реакцией гиперчувствительности замедленного типа. Плевральные выпоты менее выражены, чем при прогрессирующем первичном туберкулезе, но могут быть следствием прямого гематогенного диссеминирования. Прорыв активного очага туберкулезного поражения в плевральное пространство может привести к эмпиеме с формированием бронхоплевральной фистулы, редко наблюдается пневмоторакс. В эру до химиотерапии эмпиема, вызванная туберкулезом, существенно усложняла терапию пневмоторакса и часто приводила к быстрой смерти из-за внезапного обильного кровохарканья вследствие эрозии легочной артерии развивающейся каверной.

Протекание туберкулеза значительно варьирует и зависит от вирулентности возбудителя и состояния защитных сил хозяина. Развитие заболевания может быть быстрым для членов отдельных групп населения (например, коренных американцев), которые, в отличие от многих европейцев и их американских потомков, не испытывали в течение столетий давления естественного отбора, чтобы развить врожденный или естественный иммунитет к этому заболеванию. В таких европейских и американских популяциях течение заболевания обычно более замедленное.

Синдром острой дыхательной недостаточности связан с аллергизацией диссеминации возбудителя или разрыва большой каверны излиянием содержимого в легкие.

У взрослых многоузелковый инфильтрат выше или позади ключицы (самое характерное местоположение, лучше всего различимое в апикально-лордозной проекции или при КТ), предполагает повторную активацию туберкулеза. Это лучше всего визуализируется в апикальной-лордотической позиции или на КТ грудной клетки.

Инфильтраты в нижних и средних долях легкого неспецифичны, но должны вызывать подозрение на первичный туберкулез у пациентов (обычно молодых), чьи симптомы или информация о возможном контакте с возбудителем предполагают недавнее инфицирование, особенно при наличии плеврального выпота.

Может присутствовать кальцификация прикорневых лимфоузлов, она может быть результатом первичного туберкулеза, но также может быть и вследствие гистоплазмоза в районах, где это заболевание является эндемическим (например, долина реки Огайо).

Туберкулез (рентгенограмма органов грудной клетки)

Скрыть подробности

Полостное образование в верхней доле правого лёгкого на рентгенограмме органов грудной клетки у пациента с туберкулёзом.

ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Микробиологическое исследование мокроты является основой для диагностики туберкулеза легких. Долгое время искали диагностический тест без исследования мокроты, поскольку мокроту часто трудно собрать; тесты дыхания и мочи уже доступны, а анализы мочи оказались полезными для диагностики заболевания туберкулезом у людей с ВИЧ-инфекцией. Если пациенты не могут откашлять мокроту спонтанно, то ингаляции аэрозоля с разжижающими органическими растворами можно использовать, чтобы улучшить отхождение мокроты. Кроме того, могут быть исследованы бронхиальные смывы, которые особенно информативны. Поскольку индукция мокроты и бронхоскопия влекут за собой некоторый риск инфицирования медицинского персонала, то эти процедуры следует выполнять в последнюю очередь и в отдельных случаях. Должны использоваться соответствующие предосторожности (например, комната отрицательного давления, N-95 или другие эффективные респираторы).

Первым этапом исследования мокроты, как правило, является микроскопическое исследование для выявления кислотоустойчивых бацилл (AFB). Туберкулезные палочки номинально грамположительны, но по Граму не всегда окрашиваются соответственно; образцы лучше всего окрашивать по Цилю-Нильсену или Киньюну при обычной световой микроскопии, или окраской флуорохромом для более чувствительной флуоресцентной микроскопии. При микроскопии мазка мокроты можно обнаружить около 10000 бацилл/мл мокроты, что делает ее нечувствительной, если присутствует меньшее количество бацилл, как это характерно для начала реактивации или для пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ.

Хотя обнаружение AFB в мазке мокроты является сильным предположительным доказательством наличия туберкулеза при существовании факторов риска его возникновения, в других условиях более вероятнее это могут быть микобактерии окружающей среды (нетуберкулезные), для установления окончательного диагноза требуется положительный результат посева на микобактерии или МАНК.

Также требуется выполнение бактериального посева с выделением чистой культуры для проведения тестов на чувствительность к традиционному лекарственному препарату и генотипирования. Однако молекулярное тестирование на чувствительность к лекарственным препаратам все больше вытесняет методы посева на культурные среды. Бактериальный посев может обнаружить лишь 10 бацилл/мл мокроты и может быть выполнен с применением твердых или жидких сред. Однако окончательное подтверждение результатов бактериального посева может занять до 3 месяцев. Жидкие среды более чувствительные и быстрые, чем твердые среды, и обеспечивают получение результатов в течение от 2 до 3 недель. Быстрый тест на обнаружение антигена MPB64 позволяет подтвердить, что организмы, растущие на питательной среде для микобактерий, являются M. tuberculosis.

Для диагностики туберкулеза имеются два типа МАНК (NAAT):

• Тест на резистентность микобактерий туберкулеза к рифампицину

• Анализ олигонуклеотидными зондами

Xpert MTB/RIF является полностью автоматизированным экспресс-тестом на основе МАНК, который позволяет одновременно идентифицировать ДНК M. tuberculosis в образце мокроты и определять резистентность к рифампину (рифампицину) всего за 2 часа. Тест Xpert MTB/RIF при диагностике туберкулеза более чувствителен, чем микроскопия мазков мокроты, и примерно так же чувствителен, как бактериальный посев. Более новые версии экспресс-теста Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) могут обнаружить мутации резистентности как к препаратам первого ряда, так и ко многим препаратам второго ряда.

Анализ олигонуклеотидными зондами позволяет определять наличие M. tuberculosis и резистентность к рифампину и изониазиду. Однако его чувствительность ниже, чем у диагностического теста Xpert MTB/RIF. Эти тесты обычно делают только на образцах, положительных по мазку. Доступны зонды для нескольких препаратов второй линии.

Существует множество диагностических алгоритмов, которые различаются в зависимости от доступности тестов.

Если результат исследования образца мокроты с помощью теста Xpert MTB/RIF или его новейшего варианта Xpert Ultra оказался положительным, диагноз туберкулеза легких считается подтвержденным. В таких случаях лечение может быть начато на основании местных особенностей лекарственной чувствительности.

Если результаты обоих видов анализов отрицательны или результаты мазка кислотоустойчивых бактерий негативные, а МАНК - позитивные, то проводится клиническая оценка данных для решения вопроса о начале лечения (до получения результатов культурального исследования).

Анализы на восприимчивость к препарату должны быть сделаны по первоначальным изолятам у всех пациентов, чтобы определить эффективную схему лечения. Эти анализы следует повторить, если у пациентов продолжает выделяться культура из мокроты, положительная по тесту-культуре мокрота после 3 месяцев лечения или если культура начинает выделяться после периода «отрицательных» культур. Заражение туберкулезом может произойти более чем одним штаммом, каждый из которых обладает различной лекарственной устойчивостью, особенно в условиях высокой передачи инфекции.

Результаты тестов на чувствительность могут занять до 8 недель, если используются традиционные бактериологические методы, но как отмечалось выше, некоторые молекулярные ТЛЧ способны быстро (в течение нескольких часов) обнаружить лекарственную устойчивость к рифампину и другим препаратам первой и второй линии.

Трансбронхиальная биопсия может быть проведена в очагах инфильтрации, а образцы предоставлены для бактериального посева, гистологической оценки и молекулярного исследования.

Промывные воды желудка, в которых положительный результат посева выявляется в меньшинстве образцов, более не используются широко, за исключением обследования маленьких детей, у которых обычно трудно собрать пробы мокроты. Тем не менее, индукция мокроты используется у маленьких детей, которые способны к сотрудничеству.

В идеале, биоптаты других тканей следует культивировать сразу после отбора. Посев на культурные среды свежевзятых проб остается золотым стандартом для выявления M. tuberculosis в тканях, поскольку фиксация может ингибировать ПЦР, а ПЦР не отличает жизнеспособные микроорганизмы от мертвых. Тем не менее МАНК может при необходимости использоваться для фиксированных тканей (например, для биоптатов лимфатических узлов, если гистологическое исследование неожиданно обнаруживает гранулематозные изменения). Использование метода амплификации в такой модификации обычно не рекомендуется, но может быть чрезвычайно информативным, хотя положительные и отрицательные прогностические значения при этом не установлены.

Скарификационная кожная проба в настоящее время не рекомендуется.

Обычно проводится туберкулиновая кожная проба (внутрикожная проба Манту) с использованием очищенного туберкулина (PPD). При ТКП измеряется иммунологический ответ на M. tuberculosis и, таким образом, результат должен быть положительным как при латентной, так и активной инфекции, поэтому при этом тесте их невозможно отличить.

Стандартная доза в США 5 единиц туберкулина (TU) PPD в 0,1 мл раствора вводится на тыльной поверхности предплечья. Важно ввести раствор внутрикожно, но не подкожно. Возникновение пузыря или волдыря с четкими краями после инъекции указывает на правильное ее выполнение. Диаметр уплотнения/индурации (не эритема) поперек к продольной оси руки измеряется через 48–72 ч после инъекции. Использование авторучки для обозначения границ индурации кожи может помочь получить более точные измерения, но интерпретация кожных тестов по своей природе вариабельна и подвержена ряду ошибок, включая предпочтение терминальных цифр, т.е. тенденцию к записи результатов как 5-, 10-, 15- и 20-мм. В научных исследованиях при измерениях, проведенных с помощью штангенциркуля или линейки, где цифры измерений не были сразу видны интерпретатору, были получены менее смещенные показатели.

Учитывая сложность демаркации и точного измерения индурации, нецелесообразно придавать клиническое значение незначительным различиям. Например, показания 9 мм, вероятно, не следует интерпретировать как отличающиеся от показаний 11 мм (т.е., рассматривать показания 11 мм как латентную инфекцию, а показания 9 мм - как отсутствие инфицирования). Среди бытовых контактов и контактов в других местах, где недавняя передача инфекции рассматривается как достоверная, показатели индурации при кожной пробе с туберкулином в среднем составляют около 17 мм. В клинической практике полезно помнить, что недавно инфицированные люди подвергаются наибольшему риску реактивации, и что, если они иммунокомпетентны, у них обычно имеется активный иммунный ответ, проявляющийся большими размерами папулы при кожной пробе с туберкулином или результатом теста на высвобождение гамма-интерферона (IGRA).

Реакция на ТКП (туберкулиновая кожная проба), имеет тенденцию к снижению с течением времени, что длиться обычно дольше, чем присутствие жизнеспособных микроорганизмов M. tuberculosis, способных к реактивации. Хотя поздняя реактивация хорошо задокументирована, в большинстве случаев реактивация латентной инфекции происходит в течение года - 18 месяцев после первичного инфицирования. Лечение латентного туберкулеза через много лет после вероятного заражения может быть целесообразным, если предполагается иммуносупрессия, но резидуальная инфекция, которая может реактивироваться, может уже отсутствовать. Реверсия кожных тестов, возникающая в отсутствие лечения, или анергия (отсутствие реакции на кожные пробы), часто упускается из виду, потому что последующее обследование не проводится. Вероятной причиной является спонтанное излечение. В условиях высокой передачи инфекции заболевание часто является результатом скорее недавней, чем отдаленной, инфекции, хотя может произойти и то, и другое.

Повторное назначение ТКП может заставить иммунную систему "вспомнить" о предыдущей гиперчувствительности, которая со временем ослабла, так называемое бустирование. Нераспознанное бустирование может привести к ненужному лечению контактов, например, в контексте обследований во время вспышки эпидемии. Чтобы избежать ошибочной интерпретации бустерной инфекции как недавнего инфицирования в условиях, где необходимо провести серийное тестирование, рекомендуется двухэтапное контрольное тестирование. Идея состоит в том, чтобы повторно обследовать людей с отрицательным результатом ТКП в течение 1–4 недель, чтобы увидеть, имеет ли их иммунитет "память" о предыдущей гиперчувствительности. Если нет, то данный результат является истинно отрицательным. Однако предполагается, что положительный результат ТКП при повторном тестировании через 1–4 недели после первого теста указывает на ранее существовавшую латентную инфекцию, и на основании клинических критериев таким пациентам проводят или не проводят лечение. Бустирование не является проблемой при повторном гамма-интерфероновом тесте (IGRA), поскольку антигены не вводятся.

Рекомендуемые пороговые значения положительного результата ТКП зависят от клинической ситуации:

• 5 мм: пациенты с высоким риском развития активного туберкулеза, с указанием на заражение в анамнезе, таким как признаки перенесенного в прошлом туберкулеза на рентгенографии, с пониженным иммунитетом вследствие ВИЧ-инфекции или применения препаратов (например, ингибиторы ФНО-alpha использование кортикостероидов, эквивалентное преднизону 15 мг/день в течение > 1 месяца) или с указаниями на тесный контакт с больными с острозаразными формами туберкулеза

• 10 мм: пациенты с некоторыми факторами риска, такие как инъекционные наркоманы; иммигранты, недавно прибывшие из областей с высоким уровнем заболеваемости; лица, проживающие в условиях с высоким риском заражения (например, тюрьмы, убежища для бездомных); пациенты с определенными заболеваниями (например, силикоз, почечная недостаточность, диабет, рак головы или шеи) и перенесшие гастрэктомию или шунтирование тощей кишки

• 15 мм: у пациентов нет факторов риска (как правило, их не нужно дополнительно обследовать)

Ложноотрицательные результаты ТКП могут возникать чаще всего у пациентов с лихорадкой, пожилых людей, ВИЧ-инфицированных (особенно, если количество CD4 составляет < 200 клеток/мкл [0,2 x 10⁹/л]), лиц с подавленным иммунитетом из-за заболевания или применения определенных лекарств (например, кортикостероидов, некоторых биологических иммуномодуляторов, некоторых противораковых препаратов) или тяжелобольных. У многих из этих лиц не проявляется никакой реакции в ответ на любые кожные пробы (анергия). Анергия, вероятно, является следствием наличия ингибирующих антител или того, что слишком большое количество Т-клеток было мобилизовано к очагу инфекции и, соответственно, количества оставшихся свободных клеток недостаточно для реализации значительной кожной реакции.

Ложноположительные результаты ТКП могут возникнуть, если у пациентов имеются нетуберкулезные микобактериальные инфекции либо же они получили вакцинацию бациллой Кальметта-Герена (вакцина БЦЖ). Тем не менее эффект вакцинации БЦЖ на результаты туберкулиновой кожной пробы обычно ослабевает через несколько лет; после этого положительный результат теста, вероятно, будет связан с наличием туберкулезной инфекции. Инфицирование после вакцинации БЦЖ происходит в условиях высокого уровня передачи инфекции. Люди, прибывающие в США из районов с высоким уровнем заболеваемости, часто указывают на БЦЖ в качестве причины положительного результата их ТКП, чтобы не подвергаться стигматизации из-за диагноза туберкулеза, и сопротивляются лечению латентной инфекции, даже когда оно несомненно показано. Власти предлагают игнорировать статус вакцинации БЦЖ и предполагать наличие инфекции, но это приводит к гипердиагностике латентной туберкулезной инфекции, ненужному беспокойству и лечению, а также потенциальным побочным эффектам лекарств. Использование гамма-интерферонового теста (IGRA) для диагностики туберкулезной инфекции, хотя и не без проблем с интерпретацией, в значительной степени разрешило противоречия между БЦЖ и латентной туберкулезной инфекцией.

Существуют две коммерческие версии гамма-интерферонового теста (IGRA) с различными технологическими платформами тестирования, однако многие сравнительные исследования выявляют очень похожие фактические результаты. Выбор IGRA часто продиктован его доступностью в конкретной клинической ситуации.

IGRA является анализом крови, основанном на высвобождении гамма-интерферона лимфоцитами под воздействием TB-специфичных антигенов in vitro. Хотя результаты IGRA не всегда согласуются с кожной туберкулиновой пробой, они более чувствительны и более специфичны, чем кожная туберкулиновая проба. В отличие от ТКП, предшествующая вакцинация БЦЖ не дает ложноположительного результата при тесте IGRA, но повторное тестирование ТКП само по себе может привести к низкому уровню положительных результатов теста IGRA. Как и ТКП, IGRA не отличают активную туберкулезную инфекцию от латентной, и хотя гиперчувствительность лимфоцитов возникает при обоих состояниях, потому что стимуляция лимфоцитов in vitro с помощью антигенов ТБ короткая, считается, что IGRA скорее отражает недавнее (циркулирующие сенсибилизированные лимфоциты), а не значительно более раннее (сенсибилизированные лимфоциты памяти) инфицирование туберкулезом. Таким образом, считается, что показатели IGRA лучше коррелируют с риском реактивации по сравнению с ТКП.

В областях с низким уровнем заболеваемости туберкулезом, имеется больше ресурсов, чтобы сосредоточиться на выявлении латентной инфекции, IGRA в значительной степени заменили ТКП, потому что они имеют меньшую вариабельность, связанную с проведением самой пробы, отсутствие интерференция БЦЖ, отсутствие бустирование, а людям нет необходимости возвращаться для интерпретации теста. Тем не менее, в регионах с низким уровнем заболеваемости туберкулезом, таких как США, все меньше и меньше людей подвергаются обоснованному риску, чтобы оправдать даже однократное, а тем более серийное тестирование на туберкулез.

Использование анализа IGRA ограничено в учреждениях с низким уровнем материальной обеспеченности из-за его относительно высокой стоимости. Тем не менее, ВОЗ делает акцент на лечение латентной инфекции в районах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом как необходимого компонента элиминации туберкулеза во всем мире. Из-за искажения ТКП вакцинацией БЦЖ, IGRA являются более специфичными для выявления латентного туберкулеза.

Основными показаниями к госпитализации по поводу активного туберкулеза являются

• Серьезные сопутствующие заболевания

• Необходимые методы диагностики

• Социальные факторы (например, бездомность)

• Показания, касающиеся респираторной изоляции людей, живущих в местах массового скопления, где можно регулярно сталкиваться с людьми, ранее не подвергавшимися контакту (важно, в первую очередь, при отсутствии обеспечения адекватной терапией)

Поскольку последствия туберкулеза с лекарственной устойчивостью очень велики, госпитализация с респираторной изоляцией для начала лечения оправдана по крайней мере до тех пор, пока не будет получен определенный клинический ответ на лечение. В идеале все госпитализированные пациенты должны находиться в палате с отрицательным давлением со скоростью 6–12 смен воздуха/час. Любой входящий в комнату должен надевать респиратор (не хирургическую маску), который соответственно подобран и сертифицирован Национальным институтом охраны труда США (N-95 и выше). Поскольку вероятность заражения других госпитализированных пациентов из группы риска высока, несмотря на то, что пациенты, получающие эффективное лечение, становятся не заразными даже до получения отрицательных результатов из мазков мокроты, изоляция прекращается только после получения 3 отрицательных мазков мокроты в течение 2 дней, включая по крайней мере один отрицательный, отобранный рано утром. Два отрицательных МАНК теста мокроты могут быть использованы для исключения туберкулеза в целях изоляции у пациентов, находящихся на обследовании по поводу наличия симптомов или признаков заболевания, но не могут быть использованы у пациентов с уже установленным туберкулезом, потому что ДНК M. tuberculosis может быть обнаружена с помощью МАНК в течение длительного времени после того, как лечение делает пациентов незаразными. Однако выписка пациентов прямо домой из изоляторов независимо от состояния мазка мокроты часто имеет смысл, поскольку члены семьи (которые ранее подвергались контакту), вероятно, подвержены меньшему риску, чем пациенты больницы, т.к. имеющиеся у них заболевания делают их более уязвимыми.

Часто задается вопрос о том, как долго пациентам требуется госпитализация в связи с туберкулезом. Поскольку большинство пациентов с туберкулезом, независимо от результатов анализа мокроты, могут проходить диагностику и лечение исключительно на амбулаторной основе, находясь дома, то выписка пациентов не должна зависеть от установленной длительности госпитализации или результатов микроскопического или бактериологического исследования мокроты. Как уже отмечалось, с началом эффективного лечения быстро снижается риск передачи инфекции. В США часто пациенты с туберкулезом сначала попадают в отделении неотложной помощи, затем их госпитализируют для постановки диагноза и назначают лечение; одновременно с этим, в отдел здравоохранения направляется соответствующее уведомление, после чего принимаются меры для выявления контактных лиц и проведения терапии под наблюдением. Ввиду частотности случаев госпитализации с последующей изоляцией, складывается ложное впечатление, что госпитализация и респираторная изоляция являются обязательными до тех пор, пока человек не перестанет считаться заразным по результатам анализа мокроты. Это требование является неправильным: врачи должны ориентироваться на клинически оправданную раннюю выписку.

С целью улучшения доступности лечения, гарантированного ухода и ограничения передачи и развития стойких к препарату штаммов существуют специальные программы здравоохранения, которые строго контролируют лечение, даже если пациенты лечатся у частного врача. В большинстве штатов США лечение туберкулеза (включая кожные пробы, рентгенографию грудной клетки и препараты) доступно без ограничений в клиниках системы здравоохранения.

Все чаще частью оптимального ведения пациента становится терапия под непосредственным наблюдением (DOT); она включает наблюдение со стороны лечащего персонала (в идеале не членов семьи) за приемом каждой дозы препарата. С применением DOT вероятность завершения полного курса лечения повышается с 61% до 86%. Усиленная DOT, при которой предоставляются различные льготы и вспомогательные средства, такие как транспортные ваучеры, уход за детьми, аутрич-работники и питание, увеличивает эту вероятность до 91%.

Терапия такого плана особенно важна:

• Для детей и подростков

• Для пациентов с ВИЧ-инфекцией, психическими заболеваниями или токсикоманией

• После неэффективного лечения, рецидива или развития лекарственной устойчивости

В некоторых программах селективного самостоятельно проводимого лечения (SAT) предусмотрены возможности для пациентов, считающихся приверженными лечению; в идеале назначаются комбинированные препараты с фиксированными дозировками, с целью уйти от монотерапии, которая может привести к формированию лекарственной резистентности. Для улучшения соблюдения режима самостоятельного лечения были предложены механические устройства мониторинга приема лекарственных средств.

Сотрудники департамента общественного здравоохранения обычно посещают дома пациентов со следующими целями:

• Оценить потенциальные преграды для лечения (например, крайняя нищета, проблемы с постоянным жильем, проблемы ухода за детьми, алкоголизм, психические заболевания)

• Проверить другие активные случаи заражения

• Оценить близкие контакты

К близким контактам относят людей, которые длительное время дышат одним и тем же воздухом, как правило, это домочадцы, но часто сюда включают коллег по работе, одноклассников и совместно отдыхающих. Точная продолжительность и степень контакта, которые определяют риск, могут меняться, поскольку степень контагиозности у пациентов с туберкулезом значительно варьирует. В случае высококонтагиозных пациентов, что подтверждается многочисленными случаями заболевания членов семьи или положительными кожными пробами, даже при их относительно случайных контактах с другими людьми (например, с пассажирами в автобусе) все эти контактные лица должны быть направлены на проведение кожных проб, обследование на наличие скрытой инфекции и профилактическое лечение, если это необходимо. Те пациенты, у которых не зафиксированы случаи передачи возбудителя контактным лицам в быту, имеют гораздо меньшую вероятность инфицировать случайных контактных лиц.

Препараты первого ряда – изониазид, рифампин, пиразинамид и этамбутол используются одновременно для начального лечения. Существует несколько различных схем лечения туберкулеза, выбираемых на основе многочисленных факторов. Препараты первой линии могут назначаться с различными интервалами между приемами.

Изониазид назначают перорально 1 раз в день, он хорошо проникает в ткани (включая спинномозговую жидкость) и является сильным бактерицидным препаратом. Является одним из самых используемых и наименее дорогих препаратов для лечения туберкулеза. Однако десятилетия бесконтрольного использования (часто в качестве монотерапии) во многих странах (особенно в Восточной Азии) существенно увеличили процент резистентных штаммов. В США приблизительно 10% изолятов являются изониазид-стойкими.

Побочные реакции изониазида включают сыпь, лихорадку и изредка анемию и агранулоцитоз. Изониазид вызывает бессимптомные, транзиторные повышения уровня аминотрансферазы у почти 20% пациентов и клинический (обычно обратимый) гепатит с частотой примерно 1/1000. Клинический гепатит чаще возникает у пациентов > 35 лет, пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, рожениц и пациентов с хроническим заболеванием печени. Ежемесячный контроль состояния печени не рекомендуется, если у пациентов нет факторов риска для заболевания печени. У пациентов с необъяснимой утомляемостью, анорексией, тошнотой, рвотой или желтухой подобные симптомы могут быть признаками токсического гепатита. В этих случаях лечение приостанавливается и делаются печеночные пробы. При наличии симптоматики и существенного повышения аминотрансферазы (или бессимптомного повышения >5 раз по сравнению с нормой) у пациентов диагностируется токсический гепатит и прием данного препарата прекращается.

После восстановления функций печени пациентам можно безопасно давать половину дозы в течение 2–3 дней. Если эта доза переносится (как правило, у приблизительно половины пациентов), может быть возобновлено назначение полной дозы при тщательном мониторинге рецидива симптомов и ухудшения функции печени. Если пациенты получают изониазид, рифампин и пиразинамид, все препараты снимают и выявляют проблемы, связанные с каждым препаратом отдельно. Изониазид или пиразинамид, но не рифампин, являются более вероятной причиной гепатотоксичности.

Периферическая невропатия может возникнуть по причине изониазид-индуцированной недостаточности пиридоксина (витамин B6), которая чаще возникает у беременных или кормящих женщин, пациентов с недостаточным питанием, пациентов с сахарным диабетом или ВИЧ-инфекцией, алкоголиков, пациентов с раком или уремией и пожилых людей. Ежедневная доза пиридоксина 25–50 мг может предотвратить это осложнение, хотя пиридоксин обычно не является необходимостью для детей и здоровых молодых совершеннолетних.

Изониазид угнетает метаболизм фенитоина в печени и требует сокращения дозы. Он может также вызвать сильную реакцию на дисульфирам, используемый при лечении алкоголизма. Препарат безопасен во время беременности.

Рифампин (РИФ) назначается перорально и является бактерицидным препаратом, который хорошо усваивается и хорошо проникает в клетки и спинномозговую жидкость и оказывает быстрое действие. Он также элиминирует латентные микобактерии в макрофагах и в творожистых массах, что может быть причиной позднего рецидива. Поэтому рифампин должен использоваться в течение всего курса терапии.

Побочные реакции рифампина включают холестатическую желтуху, лихорадку, тромбоцитопению и почечную недостаточность. Рифампин имеет более низкий уровень гепатотоксичности, чем изониазид. При назначении рифампина необходимо учитывать межлекарственные взаимодействия. Он ускоряет метаболизм антикоагулянтов, пероральных противозачаточных средств, кортикостероидов, дигитоксина, пероральных препаратов от гипергликемии, метадона и многих других препаратов. Взаимодействия рифамицинов и многих антиретровирусных лекарственных средств особенно сложны, их комбинированное использование требует специализированной экспертизы. Рифампин безопасен во время беременности.

Нижеперечисленные новые рифамицины используются в особых ситуациях:

• Рифабутин у пациентов, принимающих препараты (особенно средства против ретровирусов), у которых есть несовместимость при взаимодействии с рифампином. Его действие подобно рифампину, но он меньше влияет на метаболизм других препаратов. Его использовании с кларитромицином или флуконазолом может быть связано с увеитом.

• Рифапентин используется в режимах одна доза/неделя и новый 4-месячный режим лечения, но не используется у детей или пациентов с ВИЧ (из-за неприемлемых показателей неэффективности лечения) или внелегочным туберкулезом. Он также используется в 12-дозовом, один раз/неделю, режиме лечения под непосредственным наблюдением с назначением изониазида для профилактики туберкулеза. Такая профилактическая комбинация не рекомендуется для детей < 2 лет, ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию, беременных или женщинам, планирующих забеременеть во время лечения, поскольку уровень безопасности в этих группах неизвестен.

В 2020 году примеси нитрозаминов были обнаружены в образцах рифампина и рифапентина. Некоторые из этих примесей использовались в качестве возможных канцерогенов в долгосрочных исследованиях на животных для исследования токсичности, в основном связанной с кумулятивным воздействием. Тем не менее, Центр по контролю и профилактике заболеваний (ЦКЗ) одобряет дальнейшее использование рифампина для лечения туберкулеза, если это приемлемо для пациента, потому что воздействие препарата недолговременно, а риски отказа от рифампина могут перевешивать любые потенциальные риски от присутствия примесей нитрозаминов.

Пиразинамид – пероральный противобактериальный препарат. При интенсивном использовании во время первых 2 месяцев лечения он сокращает продолжительность терапии до 6 месяцев и предотвращает развитие резистентности к рифампину.

Основными побочными эффектами пиразинамида являются желудочно-кишечные расстройства и гепатит. Он часто вызывает гиперурикемию, которая является в общем легким заболеванием и только редко вызывает подагру. Пиразинамид обычно используется во время беременности, но его безопасность не была подтверждена.

Этамбутол назначается перорально, и он переносится лучше других препаратов первого ряда. Его побочный эффект – неврит зрительного нерва, который развивается при применении высоких доз (например, 25 мг/кг) и у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с невритом зрительного нерва и изначальной неспособностью отличать синий цвет от зеленого назначение препарата сопровождается ухудшением остроты зрения. Поскольку оба признака обратимы при раннем обнаружении, пациенты должны пройти базовый тест на остроту зрения и цветораспознавание, а также ежемесячно опрашиваться о качестве их зрения. Пациенты, принимающие этамбутол в течение более 2 месяцев или в более высоких, чем перечисленные в таблице, дозах, должны ежемесячно проверять остроту зрения и цветовое зрение. Следует быть крайне осторожными, если общение ограничено языковыми и культурными барьерами. По подобным причинам назначения данного препарата обычно избегают у маленьких детей, которые не могут прочитать оптометрические таблицы; но препарат можно использовать, если это необходимо при непереносимости других препаратов или устойчивости к ним. Этамбутол заменяют другим препаратом, если начинается неврит зрительного нерва. Этамбутол может безопасно использоваться во время беременности. Резистентность к этамбутолу менее характерна, чем для других препаратов первой линии.

Другие антибиотики являются эффективными при туберкулезе и используются, когда у пациентов имеет место лекарственно-устойчивый туберкулез (ЛУ-ТБ) или непереносимость одного из лекарственных средств первой линии терапии. До 2016 года 2 наиболее важными классами были аминогликозиды и близкородственные полипептидные препараты, капреомицин (только для инъекций) и фторхинолоны.

Стрептомицин – первый и до недавних пор наиболее распространенный инъекционный препарат; в настоящее время используется редко и приобрести его становится всё сложнее из-за вытеснения более современными инъекционными и пероральными препаратами второго ряда. Он очень эффективен и обладает бактерицидным действием. Резистентность к нему все еще относительно невелика в США, однако широко распространена во всем мире. Плохо проникает в ЦСЖ, а интратекальное назначение не рекомендуется.

Дозозависимые отрицательные воздействия стрептомицина включают поражение канальцев почек, нарушение вестибулярного аппарата и ототоксичность. Дозировка – приблизительно 15 мг/кг внутримышечно. Максимальная дозировка обычно составляет 1 г для взрослых, с уменьшением до 0,75 г (10 мг/кг) для тех, кому ≥ 60 лет. Чтобы ограничить связанные с дозировкой отрицательные воздействия, назначают лекарственное средство только в течение от 5 дней/неделю до 2 мес. Затем можно давать дважды в неделю еще в течение 2 месяцев в случае необходимости. У пациентов с почечной недостаточностью частота дозировки должна быть уменьшена (например, 12–15 мг/кг/доза 2 или 3 раза/неделю). Пациентов необходимо обследовать при помощи соответствующих тестов на равновесие, слух и уровень креатинина в сыворотке.

Побочные реакции стрептомицина включают сыпь, лихорадку, агранулоцитоз и сывороточную болезнь. Покраснение и покалывание вокруг рта обычно регистрируются при инъекциях, но быстро проходят. Стрептомицин противопоказан во время беременности, потому что может вызвать вестибулярную токсичность и ототоксичность у плода.

Канамицин и амикацин могут быть эффективными, даже если развилась устойчивость к стрептомицину. Их токсичность аналогична стрептомицину. Канамицин широко использовался для инъекций при лечении МЛУ-ТБ, но на данный момент он активно вытесняется амикацином, который все чаще назначается в нестандартных ситуациях, требующих применения инъекционных препаратов.

Капреомицин, связанный неаминогликозидный парентеральный противобактериальный препарат, характеризуется сходными параметрами с аминогликозидами по дозировке, эффективности и отрицательным воздействиям. Это был важный препарат при лечении мультирезистентного туберкулеза, потому что изоляты, устойчивые к стрептомицину, часто чувствительны к капреомицину; кроме того, он лучше переносится, чем аминогликозиды, когда требуется пролонгированное назначение. Как и в случае со всеми инъекционными препаратами, его применение болезненно и переносится хуже, чем более современные схемы лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза с применением пероральных препаратов, которым в настоящее время все чаще отдают предпочтение.

Некоторые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) являются наиболее активными и безопасными противотуберкулезными препаратами после изониазида и рифампина; однако до введения новой 4-месячной схемы, содержащей моксифлоксацин, фторхинолоны не были препаратами первой линии при туберкулезе, чувствительном к изониазиду и рифампину. Моксифлоксацин, вероятно, столь же активен, как и изониазид, при его сочетании с рифампином или рифапентином.

Другие препараты 2-го линии включают этионамид, циклосерин и парааминосалициловую кислоту. Эти препараты менее эффективны и более токсичны, чем другие противотуберкулезные препараты, но они были необходимы до появления пероральных схем (см. ниже).

К более современным противотуберкулезным препаратам относятся бедаквилин, деламанид, претоманид и сутезолид. Ранее эти препараты были зарезервированы для лечения высокоустойчивого туберкулеза или для пациентов с непереносимостью других препаратов второго ряда, но в последнее время они все чаще используются в схемах лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза, основанных исключительно на приеме пероральных препаратов.

Лекарственная резистентность является серьезной проблемой. Она развивается в результате спонтанной генетической мутации. Незавершенная, ошибочно назначенная терапия или монотерапия лекарственными препаратами, а также плохая приверженность лечению оказывают селективное действие на такие резистентные микроорганизмы. После того как штамм с лекарственной устойчивостью развился и пролиферировал, он посредством последующих мутаций может приобрести резистентность к дополнительным лекарственным средствам. Таким образом, поэтапно возбудитель может стать устойчивым ко многим антибиотикам, это процесс, который может происходить быстро, хотя перенос плазмид среди микобактерий не играет никакой роли.

Тем не менее, наиболее распространенной причиной лекарственно-устойчивого ТБ (ЛУ-ТБ) среди пациентов является передача возбудителя от больного человека, у которого заболевание не проявляется симптомами или не диагностировано, или от человека, получившего некорректное лечение по поводу ЛУ-ТБ. Во всем мире только треть людей с МЛУ-ТБ имеют доступ к эффективному лечению. В регионах, где исследование на резистентность проводится в недостаточном количестве или не проводится вовсе, у многих пациентов, которые не реагируют на терапию первой линии, скорее всего, имеется нераспознанный МЛУ-ТБ и они могут представлять опасность для других людей, в том числе, в виде повторного заражения лиц с лекарственно-чувствительным туберкулезом. Доказано, что использование молекулярного экспресс-теста на туберкулез и устойчивость к рифампину способствует снижению распространения ЛУ-ТБ.

Категории лекарственной устойчивости определяются на основе антибиотиков, к которым данный микроорганизм резистентен. В январе 2021 года ВОЗ пересмотрела свое определение ШЛУ-ТБ и формально дала определение пре-ШЛУ-ТБ (4). В США в январе 2022 года ЦКЗ рекомендовал гибридные определения, позволяющие использовать определения ВОЗ или соответствующие альтернативные названия, используемые в США:

• Мультирезистентный туберкулез (МЛУ-ТБ): резистентность к изониазиду и рифампину, двум наиболее эффективным препаратам первой линии, с резистентностью к другим препаратам, или без нее

• Пре-ШЛУ-ТБ: резистентность к изониазиду и рифампину, а также к любым фторхинолонам; альтернативное определение ЦКЗ: резистентность к изониазиду, рифампину и инъекционным препаратам второй линии (амикацину, капреомицину и канамицину)

• Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ): резистентность к изониазиду, рифампицину, любым фторхинолонам и как минимум к одному дополнительному препарату группы А (препараты группы А включают левофлоксацин, моксифлоксацин, бедаквилин и линезолид. Они являются наиболее мощными препаратами второго ряда, применяемыми для лечения лекарственно-устойчивого ТБ, и требуют более длительного применения); альтернативное определение ЦКЗ: резистентность к изониазиду, рифампину, любым фторхинолонам, а также бедаквилину и/или линезолиду

Диагностика МЛУ-ТБ и, следовательно, необходимость использования препаратов второго ряда имеет большое значение с точки зрения продолжительности, стоимости и эффективности лечения. Тем не менее, новые, более краткосрочные схемы лечения ЛУ-ТБ, основанные исключительно на приеме пероральных препаратов, упростили процесс лечения и уменьшили разделительную черту между клиническим успехом и неудачей.

В последнее время сообщалось о многочисленных вспышках МЛУ-ТБ, при этом сохраняются высокие показатели глобальной заболеваемости, отчасти из-за ограничений, связанных с диагностическими и терапевтическими мерами; в 2020 году около 71% пациентов с заболеванием, подтвержденным бактериологическим исследованием, имели доступ к тестированию на резистентность к рифампину (маркер для выявления МЛУ-ТБ), тогда как в 2019 году этот показатель составлял 61% случаев. В 2020 году ВОЗ объявила о 157 903 новых случаях МЛУ-ТБ во всем мире, что составило только 38% от расчетного общего числа случаев (3). По оценкам ВОЗ, только приблизительно 1 из 3 человек, у которых ежегодно развивается МЛУ/РР-ТБ, становится на учет и получает лечение (3).

Новые противотуберкулезные препараты бедаквилин, деламанид и претоманид, а также моксифлоксацин из группы фторхинолонов являются пероральными препаратами, которые обладают высокой активностью в отношении штаммов, резистентных к лекарственным средствам, и используются в более краткосрочных схемах лечения. Они быстро останавливают передачу возбудителя и имеют более высокие показатели завершения курса терапии и излечения; таким образом, эти препараты могут помочь установить контроль над эпидемией ЛУ-ТБ. Тем не менее, успех будет по-прежнему зависеть от решительной глобальной приверженности идее обеспечения доступа к молекулярной диагностике и эффективному лечению, а также комплексного наблюдения за лечением. В 2020 году 65 стран использовали более краткосрочные схемы лечения ЛУ-ТБ с применением пероральных препаратов.

В 49% случаев стоимость диагностики и лечения ЛУ-ТБ для пациентов является огромной.

До введения нового 4-месячного режима лечение всех пациентов с новым, ранее нелеченным туберкулезом состояло из:

• 2-месячной начальной интенсивной фазы

• 4-7-месячной пролонгированной фазы

Начальная интенсивная фаза терапии содержала 4 антибиотика (информацию о дозировках см. в таблице):

• Изониазид (INH)

• Рифампин (RIF)

• Пиразинамид (ПЗА)

• Этамбутол

Эти препараты можно назначать ежедневно на протяжении всего этапа или ежедневно в течение 2 недель, с последующими дозами 2 или 3 раза в неделю в течение 6 недель. Прерывистое применение (обычно с более высокими дозами) обычно является удовлетворительным из-за медленного роста туберкулезных палочек и остаточного постантибиотического воздействия на рост (бактериальный рост часто откладывается на более поздний срок, когда концентрация антибиотиков ниже минимальной концентрации, необходимой для подавления). Однако ежедневная терапия рекомендуется для пациентов с мультирезистентным туберкулезом или с одновременной инфекцией ВИЧ. Схемы лечения, включающие дозу менее суточной, должны проводиться как терапия под непосредственным наблюдением (DOT), поскольку при такой схеме каждая доза становится более важной.

После 2 месяцев интенсивного медикаментозного лечения 4 препаратами пиразинамид и этамбутол отменяются (в зависимости от степени восприимчивости первичного изолята).

Продолжение фазы лечения зависит от

• Результатов тестов на чувствительность к лекарственным препаратам исходных изолятов (при наличии)

• Наличия или отсутствия каверн на рентгенограмме грудной клетки

• Результаты посевов и мазков, взятых через 2 месяца

В случае положительного результата 2-месячные культуры указывают на необходимость более длительного курса лечения.

Если и культура, и мазок отрицательны, независимо от данных рентгенографии грудной клетки или если культура или мазок положительны, но рентгенография не выявила реактивации, изониазид и рифампин дают еще 4 месяца (6 месяцев в целом).

Если рентген обнаружил реактивную и культура или мазок положительны, изониазид и рифампин дают еще 7 месяцев (9 месяцев в целом).

Если первоначальный бактериальный посев не обнаружил резистентности к какому-либо лекарственному средству, то обычно этамбутол не назначают ни в одном из режимов лечения. Препараты пролонгированной фазы могут применяться ежедневно или, если пациенты не являются ВИЧ-положительными, 2 или 3 раза/неделю. Пациенты, у которых отрицательная культура и мазки после 2 месяцев и нет никакой кавитации при рентгенографии грудной клетки и они отрицательны по ВИЧ-анализу, могут принимать 1 раз/неделю изониазид плюс рифапентин.

Пациенты, которые имеют положительные результаты бактериального посева на возбудителей после 2 месяцев лечения, должны пройти обследование с целью определения причины. Обследование для выявления МЛУ-ТБ, как наиболее частой причины, должно быть тщательным. Клиницисты должны также проверить другие распространенные причины (например, несоблюдение режима, обширные каверны, лекарственную устойчивость, нарушение всасывания лекарственных средств).

Таким образом, если какие-либо дозы пропущены, лечение продлевается и не останавливается по истечении определенного периода времени. И на начальной стадии, и при пролонгированной фазе больной должен получить необходимое общее количество доз (вычисляется по числу доз в неделю и количеству недель).

Новая 4-месячная схема лечения была описана в клиническом исследовании, опубликованном в 2021 году, которое показало, что 4-месячная схема лечения туберкулеза с применением рифапентина 1200 мг перорально 1 раз/день и моксифлоксацина 400 мг перорально 1 раз/день (1, 2) не уступала по эффективности стандартной 6-месячной схеме приема рифампина, изониазида, пиразинамида и этамбутола. В отношении серьезных нежелательных реакций никаких различий между 4-месячной и 6-месячной схемами не выявлено.

Перед назначением более краткосрочной схемы лечения рифапентином и моксифлоксацином следует обратить внимание на следующее:

• Тестирование должно выявить чувствительность к фторхинолонам, изониазиду и рифампину.

• Пища с высоким содержанием жиров усиливает всасывание рифапентина в кишечнике.

• Схема лечения на основе рифапентина и моксифлоксацина может быть более дорогостоящей в краткосрочной перспективе, чем стандартная 6-месячная схема.

Из-за стоимости 4-месячной схемы лечения, во многих программах общественного здравоохранения, скорее всего, будут продолжать использовать стандартную 6-месячную схему лечения для большинства пациентов, а 4-месячную альтернативу зарезервируют для неосложненных случаев у тех пациентов, которые не имеют возможности пройти 6-месячный курс лечения (например, когда пациент должен отправиться в путешествие раньше, чем через 6 месяцев).

Ведение лекарственно-устойчивого туберкулеза (ЛУ-ТБ) до недавнего времени менялось в зависимости от типа лекарственной устойчивости, было длительным (от 18 до 24 месяцев) и изнуряющим для пациентов из-за длительного курса инъекций и тяжелых побочных эффектов; кроме того, оно было дорогостоящим, особенно когда требовалась длительная госпитализация. ЛУ-ТБ в гораздо большей степени, чем лекарственно-чувствительный туберкулез, требует лечения в специализированных лечебных центрах с адекватной системой поддержки. Тем не менее, результаты недавних исследований схем лечения ЛУ-ТБ с использованием новых пероральных препаратов меняют статистику по частоте успешных результатов, переносимости и стоимости лечения. Схема лечения на основе трех препаратов: бедаквилина, претоманида и линезолида (известная как схема BPaL), показала положительные результаты в неконтролируемом клиническом исследовании с участием 109 человек, больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), а также туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью при наличии у пациента непереносимости лечения или при отсутствии ответа на предыдущее лечение. В этом исследовании 90% пациентов имели благоприятный исход, хотя ранее у пациентов с ШЛУ-ТБ благоприятный исход отмечался менее чем в 50% случаев, а при наличии у пациентов сопутствующих заболеваний статистика результатов лечения была еще хуже (6). Лекарственная токсичность линезолида была основным ограничением в данном исследовании, но последующие испытания нацелены на исследование более низких доз линезолида и других вариантов схем на основе пероральных препаратов для лечения пациентов с высокой степенью ЛУ-ТБ. Разработка более краткосрочных, лучше переносимых схем лечения на основе исключительно пероральных препаратов для лечения ЛУ-ТБ с высокой степенью устойчивости является важной вехой в глобальном контроле над туберкулезом, однако от многих стран все еще требуется принятие обязательств по диагностике и эффективному лечению таких случаев и предотвращению их распространения.

Иногда необходима хирургическая резекция туберкулезной каверны или участка некротизированных легочных тканей. Главным показанием для резекции является постоянные положительные результаты бактериального посева для МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ у пациентов с участком некротизированной легочной ткани, в который не могут попасть антибиотики. Другие признаки включают кровохарканье, не поддающееся контролю и бронхиальный стеноз.

Хирургическое вмешательство в районах с высокой нагрузкой не является широкодоступным. Тем не менее с увеличением доступа к молекулярным экспресс-тестам на наличие лекарственной устойчивости и с имплементацией более краткосрочного, лучше переносимого лечения лекарственно-устойчивого ТБ, число пациентов, которые страдают хронической лекарственно-устойчивой формой заболевания с деструкцией легких, требующей хирургического вмешательства, может в конечном итоге уменьшиться. В то же время, возможность обратиться к хирургу, специализирующемуся на хирургическом лечении туберкулеза, часто является решающим фактором, определяющим исход лечения у пациентов с прогрессирующим заболеванием и тяжелой деструкцией легких. Даже после излечения, подтвержденного бактериологическим исследованием, необходимы дальнейшие исследования долгосрочных побочных эффектов хирургического вмешательства на кардиореспираторную функцию.

Кортикостероиды могут применяться при выраженном воспалении у пациентов с синдромом острой дыхательной недостаточности, при менингите и перикардите. Дексаметазон 12 мг перорально или внутривенно каждые 6 ч дают взрослым и детям > 25 кг; детям < 25 кг дают 8 мг. Лечение продолжают в течение 2–3 недель. Кортикостероиды не представляют опасности для пациентов с активным туберкулезом и при условии проведения эффективного курса лечения туберкулеза.

1. 1. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosis. N Engl J Med 384(18):1705–1718, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2033400

2. 2. Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al: Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71(8):285–289, 2022. doi: 10.15585/mmwr.mm7108a1

3. 3. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. По состоянию на 29.042022.

4. 4. WHO: WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis. По состоянию на 29.042022.

5. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Surveillance definitions for extensively drug resistant (XDR) and pre-XDR tuberculosis. По состоянию на 29.042022.

6. 6. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 382(10):893–902, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa1901814

У некоторых пациентов с давним заражением туберкулезом, прививкой БЦЖ или инфекцией с нетуберкулезными микобактериями могут быть отрицательные результаты по обоим упоминавшимся выше анализам; однако сама туберкулиновая кожная проба может служить бустером иммунитета, и последующий анализ, проводимый всего через 1 неделю или через несколько лет спустя, может быть положительным (бустерная реакция). Таким образом, у людей, которые регулярно проверяются (например, работники здравоохранения), 2-й проверочный анализ будет положителен, давая ложную информацию о появлении недавней инфекции (и, следовательно, предполагая дальнейшее проведение анализов и назначение лечения). Если показан повторный тест на латентную туберкулезную инфекцию, то для выявления бустерной реакции вторая ТКП должна быть сделана (на другом предплечье) через 1–4 недели после первой (потому что изменение формы инфекции в этот короткий интервал очень маловероятно). Последующая проба проводится и интерпретируется.

Современные методы оценки высвобождения γ-интерферона при латентном туберкулезе не предусматривают инъекции антигенов и, таким образом, не вызывают ревакцинации. Они также не находятся в зависимости от существовавшей ранее аллергии на прививку БЦЖ или инфицирования микобактериями окружающей среды, кроме таких как M. kansasii, M. szulgai и M. marinum.

Лечение латентной туберкулезной инфекции направлено преимущественно на:

• Людей, чья туберкулиновая кожная проба преобразовалась из отрицательной в положительную в течение предыдущих 2 лет

• Людей с изменениями, обнаруженными при рентгенографии и совместимыми со старым туберкулезом, и без доказательств активного туберкулеза

Другие показатели для профилактического лечения включают

• Лиц, относящихся к группе риска по развитию активного туберкулеза (например, зараженные ВИЧ, лица с лекарственно-индуцированной иммуносупрессией)

• Любого ребенка < 5 лет, кто состоит в тесном контакте с человеком с положительным по мазку туберкулезом, независимо от того, была ли конверсия пробы

Других лиц с неожиданно положительными результатами ТКП или IGRA, но без вышеперечисленных факторов риска часто лечат от латентного туберкулеза, но врачи должны взвесить и сопоставить индивидуальные риски от токсичности препарата и пользу от лечения.

Лечение в целом состоит из изониазида, если не подозревается резистентность к нему (например, в случае заражения от известного случая с резистентностью к изониазиду). Для большинства взрослых доза составляет 300 мг 1 раз/день в течение 9 месяцев и 10 мг/кг в течение 9 месяцев для детей. Альтернативой для пациентов, не переносящих изониазид, является рифампин 600 мг 1 раз/день в течение 4 мес. Также эффективна комбинация изониазида с рифапентином, принимаемая 1 раз/неделю в течение 3 месяцев.

Доступны изданные ЦКЗ Текущие рекомендации по диагностике латентной туберкулезной инфекции.

Главными ограничениями по лечению латентного туберкулеза являются

• Гепатотоксичность

• Недобросовестное соблюдение режима лечения

Используемый при латентном туберкулезе изониазид вызывает токсический гепатит в 1/1 000 случаях, который обычно обратим, если прием изониазида быстро прекращают. Пациентов, которых лечат от латентного туберкулеза, следует проинструктировать по поводу прекращения приема препарата, если они испытывают какие-либо новые симптомы, особенно необъяснимую усталость, потерю аппетита или тошноту. Гепатит, вызванный рифампином, менее распространен, чем вызванный изониазидом, но лекарственные взаимодействия являются частыми.

Лишь около 50% больных завершили рекомендуемый 9 мес курс изониазида. Соблюдение указаний врача лучше при 4 месячном курсе рифампина. Ежемесячные посещения врача, чтобы контролировать симптоматику и довести лечение до конца, являются стандартной клинической практикой системы здравоохранения.

Вакцинацию БЦЖ, изготовленной из ослабленного штамма M. bovis , проводят у > 80% детей во всем мире, прежде всего в странах с высокой инфекционной заболеваемостью. Общая средняя эффективность вероятно составляет только 50%, но вакцинация БЦЖ, безусловно, уменьшает уровень возникновения внелегочного туберкулеза у детей, особенно туберкулезного менингита, и может предотвратить заражение туберкулезом. Таким образом, она считается целесообразной в регионах с высокой инфекционной заболеваемостью. В США иммунизация БЦЖ имеет не так много показаний, кроме высокой вероятности заражения ребенка активным туберкулезом, который нельзя эффективно пролечить (т.е., предварительный ШЛУ или ШЛУ-ТБ) и, возможно, для ранее неинфицированных медицинских работников, которые подвергаются воздействию МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ на регулярной основе.

Хотя после прививки БЦЖ часто появляется положительная кожная проба, эта реакция обычно слабее, чем ответ на естественную инфекцию туберкулеза, и она быстро исчезает. Реакция туберкулиновой кожной пробы из-за БЦЖ бывает редко > 15 мм и редко > 10 мм спустя 15 лет после применения БЦЖ. Центр контроля заболеваний и профилактики рекомендует, чтобы все реакции на туберкулиновую кожную пробу у детей, которым проводилась БЦЖ, относили за счет инфицирования туберкулезом (и лечили соответственно), потому что у невылеченной скрытой инфекции могут быть серьезные осложнения. IGRA не зависят от вакцинации БЦЖ и в идеале должны использоваться у пациентов, которые получили вакцинацию БЦЖ, чтобы убедиться, что ответ туберкулиновой кожной пробы связан с инфицированием M. tuberculosis.

У детей, инфицированных туберкулезом, чаще, чем у взрослых развивается активное заболевание, которое обычно проявляется в виде внелегочного заболевания. Лимфаденит (золотуха) является наиболее распространенным внелегочным проявлением, но туберкулез также может оказывать влияние на позвонки (туберкулезный спондилит [болезнь Потта]), обильно васкуляризированные эпифизы длинных костей или центральную нервную систему и мозговые оболочки.

Клинические проявления активного туберкулеза у детей изменчивы, что делает диагностику сложной задачей. У большинства детей есть несколько других, кроме громкого кашля с металлическим оттенком, симптомов.

Для получения образцов культуры часто требуется одно из следующего:

• Аспирация содержимого желудка

• Индукция отделения мокроты

• Более инвазивная процедура, такая как бронхоальвеолярный лаваж

Наиболее распространенный признак, обнаруживаемый при рентгеноскопии грудной клетки, – увеличение прикорневых лимфатических узлов с возможным сегментарным ателектазом. Аденопатия может прогрессировать даже после того, как начата химиотерапия, и приводить к долевому ателектазу, который обычно купируется во время лечения. Кавернозный туберкулез легких встречается реже, чем у взрослых, и у большинства детей скапливается гораздо меньше организмов, поэтому дети не настолько являются заразными.

Стратегии лечения аналогичны тем, которые рекомендованы для взрослых, за исключением необходимости дозирования лекарственных средств строго на основе массы тела ребенка (см. таблицу Дозирование противотуберкулезных препаратов первой линии).

Рецидивирующее заболевание может поразить любой орган, но особенно легкие, головной мозг, почки, длинные кости, позвоночник или лимфоузлы. Рецидив может вызвать отдельные симптомы и может быть пропущен в течение многих недель или месяцев, задерживая соответствующую оценку. Частое присутствие других нарушений и заболеваний в старости усложняет диагноз.

Независимо от возраста лица, проживающие в домах престарелых, у которых ранее были отрицательные туберкулиновые кожные пробы, подвергаются риску заболевания сразу после передачи возбудителя, что может привести к пневмонии апикальных, средних или нижних долей легкого, а также плевральному выпоту. Пневмонию нельзя рассматривать как туберкулез, но она может иметь продолжительное течение и распространяться на других людей, если ее ошибочно лечить неэффективными антибиотиками широкого спектра действия.

В США милиарный туберкулез и менингит, обусловленный туберкулезом, который, как обычно думают, поражает главным образом маленьких детей, более распространен среди пожилых.

Прежде чем пожилым людям назначать лечение, должны быть тщательно оценены риски и преимущества профилактического лечения. Изониазид проявляет гепатотоксичность у 4–5% пациентов > 65 лет (по сравнению с < 1% пациентов < 65 лет). В результате этого химиопрофилактику у пожилых людей обычно проводят, только если уплотнение после туберкулиновой кожной пробы увеличивается ≥ 15 мм по сравнению с более ранней отрицательной реакцией. При необходимости профилактического лечения с отсутствием противопоказаний нужно индивидуально рассматривать тесные контакты с лицами, имеющими активное заболевание и другие факторы высокого риска, но с отрицательными результатами туберкулиновой кожной пробы или IGRA.

Чувствительность к туберкулиновой кожной пробе у пациентов с ослабленным иммунитетом, которые могут быть анергичны, в целом низкая. По некоторым исследованиям анализы высвобождения γ-интерферона проявляют себя более эффективно, чем туберкулиновая кожная проба у пациентов с ослабленным иммунитетом, хотя это преимущество еще не вполне доказано.

У пациентов с нелеченной ВИЧ-инфекцией и латентной туберкулезной инфекцией активный туберкулез развивается приблизительно в 10% случаев в год, тогда как у лиц не с ослабленным иммунитетом он развивается приблизительно в том же самом проценте случаев, но в течение всей жизни. В начале 1990-х годов половина пациентов с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ, которые не лечились или были инфицированы мультирезистентным штаммом, умирали, медиана выживаемости у них составляла только 60 дней. В настоящее время результаты лечения несколько лучше в странах, где существует лучшее тестирование и лечение из-за ранней диагностики туберкулеза и антиретровирусной терапии, но туберкулез у пациентов с ВИЧ остается серьезной проблемой. В странах с ограниченным доступом к лекарственным препаратам и тестированию на туберкулез и ВИЧ-инфекцию смертность по-прежнему остается высокой среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или широкой лекарственной устойчивостью.

Распространение бацилл во время первичной инфекции обычно намного более обширно среди пациентов с ВИЧ-инфекцией. Следовательно, большая часть туберкулеза у них – внелегочная. Более распространенными и более разрушительными являются туберкулемы (массивные образования в легких или центральной нервной системе вследствие туберкулеза). Инфицирование ВИЧ уменьшает как воспалительную реакцию, так и кавитацию легочных образований. В итоге, результаты рентгеноскопии грудной клетки могут показать неспецифическую пневмонию или даже быть в пределах нормы.

В то же время часто встречается отрицательный анализ мазка на туберкулез. Потому что отрицательный мазок на туберкулез встречается часто, сочетанное инфицирование ВИЧ-ТБ часто считают олигобациллярной стадией заболевания.

Туберкулез может развиться рано на фоне СПИДа, а может проявляться самостоятельно. Гематогенное распространение микобактерий туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией вызывает серьезное, часто тяжелое заболевание с симптомами обеих инфекций. У пациентов со СПИДом микобактериальное заболевание, которое развивается, в то время как количество CD4 ≥ 200/мкл (0,2 × 10⁹/л), почти всегда оказывается туберкулезом. В отличие от этого и в зависимости от вероятности заражения туберкулезом, микобактериальная инфекция, которая развивается при CD4 < 50/мкл (0,05 × 10⁹/л), обычно вызывается комплексом Mycobacterium avium (MAC). Инфекция, вызванная комплексом Micobacterium avium (MAC), не контагиозна и у пациентов с ВИЧ-инфекцией поражает в первую очередь кровь и костный мозг, а не легкие.

ВИЧ-инфицированные пациенты, у которых не был ранее диагностирован туберкулез, при его наличии перед началом антиретровирусной терапии должны получать в течение 2 недель антимикобактериальное лечение для уменьшения риска развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета (IRIS). Туберкулез у пациентов с ВИЧ-инфекцией, как правило, хорошо реагирует на обычные схемы лечения, когда тестирование in vitro показывает лекарственную чувствительность к применяемым препаратам. Однако в случае мультирезистентных штаммов возбудителя туберкулеза результаты не столь благоприятны, поскольку применяемые при этом препараты более токсичны и менее эффективны. Терапия при чувствительном к препаратам туберкулезе должна продолжаться в течение 6–9 месяцев после появления отрицательного результата в мазке мокроты, но может быть сокращена до 6 месяцев, если 3 отдельных мазка мокроты, взятых перед лечением, отрицательны, что предполагает низкую концентрацию микроорганизмов. Если тест-культура мокроты положительная после 2 месяца терапии, то лечение продлевается до 9 месяцев.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией, у которых туберкулиновые реакции ≥ 5 мм (или с положительным результатом IGRA) должны получить курс химиопрофилактики.

Current CDC TB treatment guidelines should be consulted.