Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое заболевание, обусловленное иммунной дисфункцией у грудных детей и детей младшего возраста. У многих пациентов имеется фоновая иммунологическая патология, хотя в некоторых случаях она остается неустановленной. К признакам манифестации заболевания относятся лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, лихорадка, неврологические отклонения. Диагноз устанавливается на основании специфических клинических признаков и результатов генетического тестирования. Как правило, проводится химиотерапия; в рефрактерных или генетически обусловленных случаях применяется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
(См. также Обзор гистиоцитарных синдромов (Overview of Histiocytic Syndromes)).
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) не является распространенным. Он поражает в основном младенцев < 18 месяцев, но может развиться в любом возрасте. Она включает в себя дефект избирательного уничтожения клеток и контроль ингибирования естественных киллеров (К-клеток) и цитотоксических Т-клеток, что приводит к избыточной продукции цитокинов и накоплению активированных Т-клеток и макрофагов в различных органах. Клетки в костном мозге и/или селезенке могут атаковать эритроциты, лейкоциты и/или тромбоциты.
Формы ГЛГ могут быть
Наследственный (первичный)
Приобретенный (вторичный)
ГЛГ диагностируется, когда пациенты выполняют по меньшей мере 5 из критериев, описанных ниже, или имеют мутацию в известном связанном с ГЛГ гене.
Приобретенный ГЛГ может быть связан с инфекциями (например, вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом или другими), раковыми заболеваниями (например лейкемиями, лимфомами), иммунными нарушениями (например, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, узелковым полиартериитом, саркоидозом, прогрессирующей системной склеродермией, синдромом Шегрена, болезнью Кавасаки) и может развиваться у реципиентов, которые перенесли пересадку почек или печени.
Как при семейной, так и при приобретенной формах клинические проявления сходны.
Симптомы и признаки ГФС
К характерным признакам гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза относятся лихорадка, гепатомегалия, спленомегалия, сыпь, лимфаденопатия, неврологические отклонения (припадки, ретинальные геморрагии, атаксия, нарушение сознания или кома).
Диагностика ГЛГ
Клинические и аналитические критерии
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может быть диагностирован при наличии мутации в гене, обуславливающем данное заболевание, или, если соблюдаются, по крайней мере, 5 из 8 диагностических критериев протокола ГЛГ (HLH)-2004 (1):
Лихорадка (максимальный подъем температуры тела > 38,5° C на протяжении > 7 дней)
Спленомегалия (селезенка пальпируется > 3 см ниже края реберной дуги)
Цитопения с вовлечением > 2 клеточных ростков (гемаглобин < 9 г/дл [90 г/л], абсолютное количество нейтрофилов < 100/мкл [0,10 × 109/л], тромбоциты < 100 000/мкл [100 × 109/л])
Гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов натощак > 177 мг/дл [2,0 ммоль/л] или превышение возрастной нормы на > 3 стандартных отклонений [СО]) или гипофибриногенемия (фибриноген < 150 мг/дл [1,5 г/л] или снижение возрастной нормы на > 3 СО)
Гемофагоцитоз (в биоптатах костного мозга, селезенки или лимфатических узлов)
Снижение или отсутствие активности естественных киллеров
Ферритин в сыворотке > 500 нг/мл (> 1123,5 пмоль/Lng/мл)
Повышенные уровни растворимого интерлейкина-2 (CD25) (> 2400 Ед/мл или очень высокие для своего возраста)
Генетические мутации, связанные с ГЛГ, включают
PRF1
RAB27
STX11
STXBP2
UNC13D
XLP
Поскольку некоторые из этих тестов не имеют широкого применения, а ГЛГ не относится к распространенным заболеваниям, пациенты, как правило, обращаются в специализированные центры (specialized centers) с целью верификации диагноза. Генетическое тестирование рекомендуется для выявления первичных мутаций ГЛГ, а также мутаций, характерных для иммунной дисрегуляции. Семейные и приобретенные формы различаются только семейным анамнезом.
Справочные материалы по диагностике
1. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48(2):124–131, 2007. doi: 10.1002/pbc.21039
Лечение ГЛГ
Химиотерапия, ингибиторы цитокинов, подавление иммунитета и, иногда, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза должно быть начато при наличии подозрения на данное заболевание, даже если состояние пациента не соответствует всем диагностическим критериям. Лечением, как правило, занимаются детские гематологи в специализированных центрах, имеющих опыт лечения пациентов с ГЛГ. Лечение зависит от наличия таких факторов,как семейная история ГЛГ, сосуществующихинфекций и установленных дефектов иммунной системы. Лечение ГЛГ включает применение ингибиторов цитокинов, иммунотерапии, химиотерапии, некоторых их комбинаций и трансплантацию стволовых клеток.
Сообщалось о реакции на раннее начало анакинры (антагонист IL1) у пациентов с вторичной ГЛГ, что может позволить избежать интенсивной химиотерапии, однако данная информация требует дальнейшего изучения (1). Применение руксолитиниба (ингибитор пути JAK-STAT) в качестве предварительного лечения ГЛГ исследуется в рамках клинического исследования, спонсируемого Североамериканским консорциумом по гистиоцитозу (NACHO).
Для пациентов с рефрактерным, рецидивирующим или прогрессирующим ГЛГ или с непереносимостью традиционной терапии доступен эмапалумаб –моноклональное антитело, блокирующее интерферон-гамма.
Справочные материалы по лечению
1. Bami S, Vagrecha A, Soberman D, et al: The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 67(11):e28581, 2020. doi: 10.1002/pbc.28581
Основные положения
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое заболевание, обычно поражающее младенцев < 18 месяцев.
ГЛГ может быть семейным (наследственным) или приобретенным.
ГЛГ диагностируется в тех случаях, когда у пациента наблюдается по крайней мере 5 из 8 опубликованных диагностических критериев или если у пациента обнаружена мутация, связанная с ГЛГ.
Лечение включает химиотерапию, ингибиторы цитокинов, подавление иммунитета и иногда трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Дополнительная информация
Ниже приведены некоторые англоязычные ресурсы, которые могут оказаться информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Canna SW, Marsh RA: Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 135(16):1332–1343, 2020. doi: 10.1182/blood.2019000936
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
