Рассеянный склероз (РС)

Наиболее часто развиваются односторонний (асимметричный) неврит зрительного нерва и межъядерная офтальмоплегия.

Центральное зрение поражается больше, чем периферическое.

Неврит зрительного нерва приводит к нарушению зрения (варьирующей от скотомы до полной слепоты), боли в глазу при движениях глазами, иногда – к сужению полей зрения, отеку диска зрительного нерва, появлению полного или частичного афферентного зрачкового дефекта.

Межъядерная офтальмоплегия развивается в том случае, если поражается медиальный продольный пучок, соединяющий ядра III, IV и VI пар черепных нервов. При горизонтальном взоре снижено приведение одного глазного яблока с нистагом в другом (в том, которое отводится) глазе; конвергенция сохранена. При PC межъядерная офтальмоплегия обычно двусторонняя; односторонняя межъядерная офтальмоплегия часто возникает при ишемическом инсульте.

Быстрые колебания глаз с малой амплитудой в прямой (первичной) позиции взора (маятникоподобный нистагм) встречаются редко, но он характерен для РС. Часто проявляется вертиго. Возможны также перемежающееся онемение половины лица или боль (напоминающая невралгию тройничного нерва), слабость или спазм мышц лица. При развитии бульбарных расстройств, поражении мозжечка или кортиконуклеарных трактов может появиться слабо выраженная дизартрия. Поражения других черепных нервов – явление достаточно необычное, однако оно может развиваться вторично по отношению к вовлечению в патологический процесс ствола головного мозга.

Слабость является распространенным явлением. В подавляющем большинстве они связаны с поражением кортикоспинальных трактов в спинном мозге, преимущественно вовлекают нижние конечности с развитием спастического парапареза.

При неврологическом осмотре обращает на себя внимание усиление глубоких сухожильных рефлексов (коленного и ахиллова) и частое наличие патологических разгибательных рефлексов (симптом Бабинского) и клонусов. Вследствие спастического парапареза у пациента развивается неуклюжая, шаткая походка; при тяжелых формах заболевания это может приковать пациента к инвалидному креслу. На поздних стадиях в ответ на сенсорные стимулы (например, прикосновение постельного белья) могут возникать болезненные спазмы сгибателей. Очаги поражения в головном мозге или шейном отделе спинного мозга могут стать причиной гемипареза, который иногда и становится причиной обращения к врачу.

Сниженная двигательная активность повышает риск развития остеопороза.

На выраженных стадиях РС к инвалидизации приводят сочетание мозжечковой атаксии и спастичности; к другим проявлениям поражения мозжечка относятся невнятная речь, скандированная речь (медленное произношение с запинками в начале слова или слога) и триада Шарко (интенционный тремор, скандирующая речь и нистагм).

Характерны парестезии и частичная потеря чувствительности любого типа (например, на одной или двух руках или ногах).

Различные сенсорные нарушения (например, чувство жжения или боль, как при ударе током) могут возникать спонтанно или в ответ на прикосновение, особенно при поражении спинного мозга. Примером может служить симптом Лермитта – возникновение при наклоне головы ощущения «прохождения тока» вниз по спине либо ощущения отдачи в ноги или руки.

Сенсорные нарушения часто имеют преходящую форму, их достаточно сложно объективизировать на начальном этапе заболевания.

Поражение спинного мозга в типичных случаях вызывает нарушение функции мочевого пузыря (например, императивные позывы к мочеиспусканию, частичная задержка мочи, недержание). Также возможно развитие запоров, у мужчин – эректильной дисфункции, а у женщин – потери чувствительности генитальной области. На поздних стадиях процесса может наблюдаться недержание мочи и кала.

Поражения спинного мозга (бляшки) являются распространенным источником нейропатической боли.

При прогрессирующей миелопатии (варианте РС) не развивается другого неврологического дефицита, кроме слабости в связи с поражением спинного мозга.

Если МРТ вместе с клиническими данными не являются диагностическими, могут потребоваться дополнительные анализы для объективного подтверждения отдельных неврологических аномалий. Такое исследования может включать методы вызванных потенциалов и, иногда, анализ ЦСЖ или анализ крови.

Вызванные потенциалы (задержки в электрических ответах на сенсорную стимуляцию) часто более чувствительны для диагностики различных функций нервной системы, чем симптомы или признаки. Зрительные вызванные потенциалы являются чувствительными и особенно важны у пациентов без подтвержденных очагов поражения головного мозга (например, при наличии очагов поражения только в спинном мозге). Иногда оценивают соматосенсорные вызванные потенциалы и акустические стволовые потенциалы.

Анализ ЦСЖ выполняется реже (потому что диагноз обычно может быть основан на показаниях МРТ), но может быть целесообразен, если МРТ и клинические данные не являются окончательными, или в случае необходимости исключения инфекции (например, болезнь Лайма ЦНС). Анализы ЦСЖ включают давление открытия, подсчет количества клеток и лейкоцитарной формулы, белок, глюкозу, IgG, олигоклональных групп и, обычно, основного миелинового белка и альбумина. Повышение уровня IgG в основном определяется как увеличение его доли в компонентах ЦСЖ, таких как общий белок (в норме < 11%) или альбумин (в норме < 27%). Уровень IgG соотносится с тяжестью заболевания. Олигоклональные группы IgG обычно можно выявить при помощи электрофореза СМЖ. Увеличение содержания основного белка миелина отмечается в стадии активной демиелинизации. В СМЖ количество лимфоцитов и содержание белка может быть несколько увеличено.

Может потребоваться проведение анализа крови. Для исключения системных заболеваний (например, системная красная волчанка) и инфекций (например, болезнь Лайма), которые могут в некоторых случаях обусловливать похожую на РС клиническую картину, необходимо проведение специфических анализов крови. Для дифференциации этого заболевания от РС могут быть выполнены анализы крови для определения антител IgG, специфичных для расстройства спектра нейромиелита зрительного нерва (антитела к аквапорину-4 [также известные как антитела NMO] и анти-MOG-[миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин]антитела).

1. 1. Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al: MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol 15 (3):292–303, 2016. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00393-2

Кортикостероиды, применяющиеся в течение кратких курсов, используются для лечения острого начала симптомов или обострений, которые вызывают объективные нарушения, достаточные для нарушения функции (например, потеря зрения, силы или координации); схемы включают в себя

• Метилпреднизолон от 500 до 1000 мг в/в один раз в день в течение 3–5 дней

• Реже – преднизон по 1250 мг в день перорально (например, по 625 мг перорально 2 раза в день или 1250 мг перорально один раз в день) в течение 3–5 дней

Некоторые данные показывают, что сходную эффективность могут иметь высокие дозы метилпреднизолона (1000 мг/день в течение 3 дней подряд) перорально или внутривенно (1, 2). Имеются данные, свидетельствующие о том, что внутривенное введение глюкокортикостероидов приводит к уменьшению длительности обострения, замедляет прогрессирование заболевания, а также уменьшает выраженность изменений на МРТ.

Может быть использован плазмаферез, если кортикостероиды неэффективны для облегчения тяжести обострения. Плазменный обмен может быть использован для любой рецидивирующей формы РС (ремиттирующей-рецидивирующей, прогрессирующей рецидивирующей, вторичной прогрессирующей). Но он не используется при первичном прогрессирующем РС.

При тяжелом, трудно поддающемся лечению заболевании могут оказаться эффективными плазмаферез и трансплантация стволовых клеток гемопоэтического ряда.

Для получения дополнительной информации см. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis.

Применение иммуномодулирующей терапии (интерфероны или глатирамер) позволяет уменьшить частоту обострений и отсрочить наступление инвалидизации. Типичные схемы приема включают нижеследующее:

• Интерферон бета-1b 250 мкг подкожно через день

• Интерферон бета-1a (различные формы, внутримышечно или подкожно)

Наиболее распространенными побочными эффектами интерферонов являются гриппоподобный синдром и депрессия (которые имеют тенденцию к снижению со временем), образование нейтрализующих антител после нескольких месяцев терапии и цитопения.

Можно использовать глатирамера ацетат.

Следующие пероральные иммуномодулирующие препараты могут быть использованы для лечения рецидивирующих форм РС, включая активный вторичный РС.

• Финголимод

• Сипонимод

• Озанимод

• Понесимод

• Терифлуномид

• Диметилфумарат

• Монометилфумарат

• Дироксимел фумарат

У некоторых пациентов эти пероральные иммуномодулирующие препараты, вероятно, более эффективны, чем глатирамер и интерфероны (3, 4, 5).

Поскольку большинство людей не склонны к самостоятельному выполнению инъекций, пероральные иммуномодулирующие препараты все чаще применяются в качестве лекарственных препаратов терапии первой линии при рецидивирующих формах РС.

Болезнь-модифицирующая терапия может быть использована для лечения рецидивирующих форм РС. Не существует единого мнения по поводу выбора иммуномодулирующей терапии, изменяющей течение заболевания. Большинство экспертов рекомендуют проводить инструктаж пациенту и принимать решение совместно, в том числе, когда болезнь-модифицирующая терапия предлагается пациентам с клинически изолированным синдромом и у которых более одного патологического изменения (по данным визуализирующих исследований). Если один препарат неэффективен, можно попробовать другой.

Может быть эффективен иммунодепрессант митоксантрон, особенно при прогрессирующем РС, который не поддается лечению другими методами. Тем не менее с появлением моноклональных антител при лечения РС митоксантрон использовался в меньшей степени.

Натализумаб, антитела к альфа-4 интегрину, ингибирует миграцию лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер; применение в виде внутривенной инфузии 1 раз в месяц уменьшает число обострений и количество новых очагов в головном мозге, однако возрастает риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Препараты, которые увеличивают риск развития ПМЛ, включают (в порядке убывания риска):

• Натализумаб

• Финголимод

• Сипонимод

• Ритуксимаб

• Окрелизумаб

• Офатумумаб

• Иногда диметилфумарат

При использовании какого-либо из этих препаратов настоятельно рекомендуется консультация невролога, специализирующегося на РС. Перед началом применения этих препаратов необходимо провести анализ крови на наличие антител к вирусу JC (JCV), который вызывает ПМЛ. По результатам анализов необходимо выполнить следующее:

• При положительных результатах пациентам следует проконсультироваться с лечащим врачом для исключения риска ПМЛ.

• Если результаты отрицательные, тесты на антитела должны проводиться каждые 6 месяцев, пока используется любое из этих лекарств, поскольку сероконверсия является распространенным явлением.

• Если результаты теста станут положительными, пациентам следует снова проконсультироваться по поводу рисков и врач должен рассмотреть возможность перехода на препараты, исключающие этот риск.

В том случае, если прием медикаментов высокого риска продолжается, следует проводить МРТ головного мозга примерно каждые 6 месяцев.

Развитие симптомов ПМЛ (например, афазия, изменение психического состояния, гемианопия, атаксия) требует проведения немедленной МРТ головного мозга с гадолинием и без него. С помощью МРТ можно отличить ПМЛ от РС. После МРТ следует провести люмбальную пункцию, а спинномозговую жидкость необходимо проверить на ДНК вируса Джона Каннингема (JCV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительные результаты указывают на ПМЛ, в этом случае необходимы срочные консультации невролога и инфекциониста. Кроме того, если пациенты с положительным результатом принимали натализумаб, для быстрого удаления препарата может быть проведен плазмаферез, а при развитии воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) назначают кортикостероиды.

Алемтузумаб, который являет собой гуманизированные моноклональные анти-CD52-антитела, вводимые внутривенно, показал свою эффективность при лечении РС. Однако поскольку алемтузумаб увеличивает риск аутоиммунных нарушений, серьезных реакций на инфузии, а также риск развития определенных видов рака, он обычно используется только тогда, когда лечение 2 и более другими лекарственными препаратами оказалось неэффективным.

Кладрибин эффективен при рецидивирующих формах РС и может подходить для лечения высокоактивного рецидивирующего РС. Кладрибин назначается перорально в виде двух ежегодных курсов лечения. До, во время и после лечения следует контролировать количество лимфоцитов, а пациентов следует тщательно контролировать на предмет побочных реакций, связанных с иммуносупрессией.

Окрелизумаб, гуманизированное анти-CD20 моноклональное антитело (к В-клеткам), вводимый инфузионно каждые 6 месяцев, также является эффективным при лечении РС (6). Окрелизумаб также можно использовать при лечении первично-прогрессирующего РС, как правило, в случае амбулаторных пациентов.

Офатумумаб, также гуманизированное моноклональное антитело к CD20 (В-клеткам), используется для лечения рецидивирующих форм РС, включая клинически изолированный синдром и активное вторичное прогрессирующее заболевание. Его вводят в виде подкожной инъекции (самостоятельно [7]).

Для лечения рецидивирующих форм РС, включая клинически изолированный синдром и активное вторичное прогрессирующее заболевание, также используется ублитуксимаб, химерное моноклональное антитело. Его вводят с помощью внутривенной инфузии.

Ритуксимаб (вне зарегистрированных показаний при РС в Соединенных Штатах) также более эффективен, чем глатирамер и интерфероны (8); он обычно используется в Европе и Канаде, так как он стоит намного дешевле, чем окрелизумаб.

Существует растущий консенсус, что использование высокоэффективных болезнь-модифицирующих методов лечения (моноклональные антитела, кладрибин, финголимод) для лечения РС на ранних стадиях заболевания снижает вероятность инвалидизации (9, 10). Лечение должно быть индивидуализированным и проводиться специалистами по РС с экспертными знаниями и опытом касательно их использования.

В случае неэффективности иммуномодулирующих препаратов возможно ежемесячное применение внутривенных иммуноглобулинов.

В качестве терапии более тяжелых, прогредиентных форм РС могут использоваться и другие иммуносупрессивные препараты, кроме митоксантрона (например, метотрексат, азатиоприн, микофенолат, циклофосфамид, кладрибин), однако данные об их применении противоречивы.

С целью уменьшения выраженности определенных симптомов заболевания используются другие препараты

• Спастичность лечат возрастающими дозами баклофена или тизанидина. Тренировка ходьбы и физические упражнения для увеличения объема движений в суставах могут быть эффективными при слабых, спастических конечностях.

• Проблемы с походкой можно лечить 4-аминопиридином пролонгированного действия (дальфампридином).

• При болезненных парестезиях обычно применяют габапентин по 100–800 мг перорально 3 раза в день или прегабалин по 25–150 мг перорально 2 раза в день; в качестве альтернативы можно использовать трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин 25–75 мг перорально перед сном или дезипрамин 25–100 мг перорально перед сном, при непереносимости антихолинэргического действия амитриптилина), карбамазепин по 200 мг перорально 3 раза в день, а также другие противосудорожные препараты и опиоиды.

• При депрессии назначают психотерапию и антидепрессанты.

• Нарушения функций тазовых органов лечатся в зависимости от патопластики процесса.

• Запор можно лечить с помощью смягчителей стула или слабительных, принимать регулярно.

• Утомляемость можно лечить амантадин модафинилом, армодафинилом или амфетамином пролонгированного действия.

• Тремор: тремор, связанный с рассеянным склерозом, трудно поддается лечению. Может помочь эмпирическая терапия клоназепамом (0,5–2 мг 1 раз в день) или габапентином (600–1800 мг в день в разделенных дозах). В тяжелых случаях может помочь инъекция ботулотоксина (11).

Пациентам с рассеянным склерозом помогают поощрение и поддержка.

Рекомендуются регулярные физические упражнения (например, на велотренажере, беговой дорожке, плавание, растягивания, упражнения на равновесие), с применением физиотерапии или без нее, даже для пациентов на прогрессирующих стадиях РС, поскольку упражнения тренируют сердце и мышцы, снижают спастичность, предотвращают контрактуры и риск падений, и имеют положительные психологические эффекты.

Использование препаратов витамина D (например, 600–4000 единиц в сутки для достижения в крови уровня 20–50 нг/мл [50–125 нмоль/л]) может снизить риск прогрессирования заболевания (12). Уровень содержания витамина D в сыворотке крови должен мониториться для подтверждения правильности дозирования. Применение препаратов витамина D является также профилактикой развития остеопороза, что особенно важно у пациентов, находящихся в группе риска по этой патологии либо вследствие недостаточной подвижности, либо в связи с лечением глюкокортикоидами.

Пациенты по возможности должны поддерживать образ жизни, как можно более близкий к их обычному и активному поведению, но при этом избегать избыточной нагрузки, утомления и перегревания. От курения необходимо отказаться.

Вакцинация не увеличивает риск обострения.

Ослабленные больные нуждаются в профилактике пролежней и инфекций мочевыводящих путей; иногда необходима периодическая самокатетеризация мочевого пузыря.

1. 1. Le Page E, Veillard D, Laplaud DA, et al: Oral versus intravenous high-dose methylprednisolone for treatment of relapses in patients with multiple sclerosis (COPOUSEP): A randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 386 (9997):974–981, 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61137-0

2. 2. Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J: Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 12:CD006921, 2012. doi: 10.1002/14651858.CD006921.pub3

3. 3. Freedman MS, Devonshire V, Duquette P, et al: Treatment optimization in multiple sclerosis: Canadian MS working group recommendations. Can J Neurol Sci 47 (4):437–455, 2020. doi: 10.1017/cjn.2020.66 Epub 2020 Apr 6

4. 4. Li H, Hu F, Zhang Y, Li K: Comparative efficacy and acceptability of disease-modifying therapies in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis: A systematic review and network meta-analysis. J Neurol 267(12):3489-3498, 2020. doi: 10.1007/s00415-019-09395-w Epub 2019 May 25

5. 5. Rae-Grant A, Day GS, Ruth Ann Marrie RA, et al: Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 90 (17):777–788, 2018. doi: 10.1212/WNL.0000000000005347

6. 6. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al: Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 376 (3):221–234, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1601277

7. 7. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al; Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis. N Engl J Med 383 (6):546–557, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1917246

8. 8. Granqvist M, Boremalm M , Poorghobad A, et al: Comparative effectiveness of rituximab and other initial treatment choices for multiple sclerosis. JAMA Neurol 75 (3):320–327, 2018. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.4011

9. 9. Casanova B, Quintanilla-Bordás C, Gascón F: Escalation vs. early intense therapy in multiple sclerosis. J Pers Med 12 (1):119, 2022. doi: 10.3390/jpm12010119

10. 10. Simonsen CS, Flemmen HO, Broch, L, et al: Early high efficacy treatment in multiple sclerosis is the best predictor of future disease activity over 1 and 2 years in a Norwegian population-based registry. Front Neurol 12:693017, 2021. doi: 10.3389/fneur.2021.693017

11. 11. Makhoul K, Ahdab R, Riachi N, et al: Tremor in multiple sclerosis-An overview and future perspectives. Brain Sci 10 (10):722, 2020. doi: 10.3390/brainsci10100722

12. 12. Multiple Sclerosis Society of Canada: Recommendations on vitamin D needs in multiple sclerosis from the MS Society of Canada. Public Health Nutr (23) 7: 1278–1279, 2020.

1. 1. National Multiple Sclerosis Society: Clinically isolated syndrome (CIS). По состоянию на 01.0523.

2. 2. Lebrun-Frénay C, Rollot F, Mondot L, et al: Risk factors and time to clinical symptoms of multiple sclerosis among patients with radiologically isolated syndrome. JAMA Netw Open 4 (10):e2128271, 2021. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28271