A síndrome de Rett é um distúrbio do neurodesenvolvimento que é mais frequentemente reconhecido em mulheres. Afeta o desenvolvimento após um período inicial de 6 meses de desenvolvimento normal. O diagnóstico baseia-se na observação clínica dos sinais e sintomas durante o crescimento e desenvolvimento iniciais da criança, avaliações contínuas regulares do estado físico e neurológico da criança e exames genéticos para pesquisar mutação no gene no cromossomo X (Xq28) da criança. O tratamento envolve uma abordagem multidisciplinar que focaliza o tratamento dos sintomas.
Estiam-se que a síndrome de Rett afete 1 em cada 10.000 a 15.000 mulheres nascidas vivas em todos os grupos raciais e étnicos em todo o mundo. A maioria dos casos consiste em mutações aleatórias e espontâneas; < 1% dos casos registrados é herdado ou transmitido de uma geração para a próxima. Como a anormalidade genética está mais frequentemente presente no cromossomo X de origem paterna, mas quase nunca se manifesta no pai, a hipótese é de que a anormalidade genética ocorra durante a espermatogênese.
Meninas com o quadro clínico típico da síndrome de Rett geralmente nascem a termo após gestação ou parto sem ocorrências. Os meninos afetados são identificados com menos frequência do que as meninas porque os fetos do sexo masculino com a anomalia do gene em seu único cromossomo X muitas vezes morrem antes do nascimento.
Etiologia da síndrome de Rett
Normalmente, a síndrome de Rett é causada por uma proteína 2 de ligação ao metil-CpG (MECP2) que resulta na sua função anormal. O gene MECP2 está envolvido na produção da proteína de ligação metil-citosina 2 (MeCP2), que é necessária para o desenvolvimento do cérebro e pode aumentar ou inibir a expressão de certos genes.
A síndrome de Rett nem sempre é causada por uma mutação do MECP2, mas pode ser provocada por deleções gênicas parciais, mutações em outros genes (p. ex., os genes CDKL5 e FOXG1) que afetam o desenvolvimento do encéfalo na síndrome de Rett atípica, mutações em outras partes do gene MECP2 e, possivelmente, em outros genes que ainda não foram identificados.
Agora que uma causa genética da síndrome de Rett foi identificada, ela foi separada do distúrbios do espectro do autismo (inconsistentemente associado a causas genéticas) com base nos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5).
Sinais e sintomas da síndrome de Rett
A duração, idade de início e gravidade dos sintomas da síndrome de Rett variam de uma criança para outra.
A síndrome de Rett é caracterizada por crescimento e desenvolvimento iniciais normais, seguido por desaceleração das características do desenvolvimento, e então regressão das habilidades com perda do uso voluntário das mãos com comportamento compulsivo de torcer ou lavar as mãos, crescimento desacelerado da cabeça e do encéfalo, convulsões, dificuldade para deambular e deficiência intelectual.
Há 4 estágios:
O estágio 1 (início precoce) geralmente começa entre 6 e 18 meses de idade com desaceleração sutil do desenvolvimento. Os sintomas podem incluir menos contato visual, diminuição do interesse por brinquedos, atrasos para sentar ou engatinhar, diminuição do crescimento da cabeça e torcer as mãos.
Fase 2 (regressão do desenvolvimento ou fase destrutiva rápida) geralmente começa entre os 1 e 4 anos de idade. O início pode ser rápido ou gradual com perda das habilidades manuais voluntárias e da linguagem falada. Durante essa fase, começam os movimentos característicos das mãos, como torcer, bater palmas, lavar, entrelaçar e colocar as mãos várias vezes na boca. Os movimentos desaparecem durante o sono. Podem ocorrer irregularidades respiratórias, como episódios de apneia e hiperventilação. A marcha pode ser instável, e pode ser difícil iniciar os movimentos motores. Algumas mulheres também podem apresentar sintomas semelhantes àqueles dos distúrbios do espectro do autismo, como interação social e comunicação prejudicadas.
Fase 3 (fase pseudo-estacionária) geralmente começa entre os 2 e 10 anos de idade e pode durar anos. Convulsões, deficits motores e apraxia são comuns durante essa fase. Às vezes, sintomas como choro, irritabilidade e sintomas parecidos com autismo diminuem durante essa fase. Prontidão, habilidades de comunicação, capacidade de atenção e interesse no ambiente podem aumentar durante essa fase.
Fase 4 (fase final da deterioração motora) pode durar anos ou décadas. As características comuns incluem escoliose, diminuição da mobilidade, fraqueza muscular, espasticidade ou rigidez. Às vezes, a marcha torna-se impossível. O contato visual para fins de comunicação torna-se proeminente uma vez que a língua falada está ausente, e os movimentos repetitivos da mão podem diminuir.
Anomalias cardíacas (como prolongamento do intervalo QT) estão muitas vezes presentes. As crianças podem ter crescimento desacelerado e tendem a ter dificuldade em manter o peso.
Diagnóstico da síndrome de Rett
Avaliação clínica
Exame genético
O diagnóstico da síndrome de Rett é clínico, observando os sinais e sintomas durante o crescimento e desenvolvimento inicial da criança. É necessária a avaliação contínua do estado físico e neurológico da criança.
Realiza-se um exame genético para a mutação genética MECP2 no cromossomo X (Xq28) e para outras mutações genéticas potencialmente confusionais a fim de complementar o diagnóstico clínico.
Diretrizes explícitas são utilizadas para confirmar o diagnóstico clínico da síndrome de Rett. Essas diretrizes dividem os critérios do diagnóstico clínico em obrigatórios, principais, de suporte e de exclusão (1).
Os critérios diagnósticos necessários são todos os seguintes:
Um período de regressão seguido de recuperação ou estabilização (critério crítico)
Todos os critérios principais
Todos os critérios de exclusão
Os critérios diagnósticos principais são a perda total ou parcial das habilidades motoras intencionais das mãos, movimentos repetitivos das mãos (como torcer ou comprimir, bater palmas ou esfregar), perda total ou parcial da linguagem falada e anormalidades da marcha, incluindo andar na ponta dos pés ou caminhar instavelmente, com as pernas abertas e rígidas.
Os critérios diagnósticos de exclusão são a presença de outros distúrbios que causam sintomas semelhantes, incluindo traumatismo cranioencefálico, desenvolvimento psicomotor excessivamente anormal durante os primeiros 6 meses de vida, doença neurometabólica e infecção grave que causa problemas neurológicos.
Os critérios diagnósticos de apoio incluem distúrbios respiratórios ao despertar; escoliose ou cifose; bruxismo acordado; padrões anormais de sono; mãos e pés frios e pequenos em relação à altura; distúrbios vasomotores periféricos; retardo de crescimento; tônus muscular anormal; comunicação ocular intensa ("apontar com os olhos"); risos ou gritos inapropriados; e menor resposta à dor. Embora os critérios de apoio não sejam necessários para o diagnóstico da síndrome de Rett típica, eles podem ocorrer em algumas crianças com o diagnóstico da síndrome de Rett típica e também podem ajudar a levar ao diagnóstico da síndrome de Rett atípica. Uma criança que teve um período de regressão seguido de recuperação ou estabilização, que tem todos os critérios de exclusão e que tem pelo menos 2 critérios principais mais pelo menos 5 critérios de apoio tem síndrome de Rett atípica.
Referência sobre diagnóstico
1. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, et al: Rett syndrome: Revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol 68(6):944–950, 2010. doi: 10.1002/ana.22124
Tratamento da síndrome de Rett
Tratamento dos sintomas
Apoio de uma equipe multiprofissional
Tratamento das convulsões e distúrbios de comportamento com anticonvulsivantes e medicações comportamentais
Possível uso de trofinetida
Não há cura para a síndrome de Rett.
O tratamento ideal da síndrome de Rett inclui uma abordagem multidisciplinar direcionada para os sinais e sintomas.
Um programa de terapia ocupacional, fisioterapia e terapia de comunicação (com um fonoaudiólogo) deve ser fornecido para abordar as habilidades de autoajuda, como os deficits de alimentação e vestimenta, mobilidade limitada, dificuldade na deambulação e deficits de comunicação.
Podem ser necessários medicamentos para controlar convulsões, bem como para distúrbios de comportamento, disfunção respiratória ou dificuldades motoras.
A trofinetida, um análogo sintético do tripipeptídeo N-terminal do fator de crescimento semelhante à insulina I, está disponível para o tratamento da síndrome de Rett em adultos e crianças com 2 anos de idade ou mais. A trofinetida produziu melhora modesta nessas áreas em ensaios clínicos (1).
É necessária reavaliação regular para monitorar a progressão da escoliose e anormalidades cardíacas.
Pode ser necessário suporte nutricional para ajudar as crianças afetadas a manter o peso. São necessários programas de educação especial e serviços sociais e de suporte.
Referência sobre o tratamento
1. Neul JJL, Percy AK, Youakim JM: Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: A randomized phase 3 study. Nature Medicine 2023. doi: 10.1038/s41591-023-02398-1
Prognóstico da síndrome de Rett
A síndrome de Rett é rara, assim há pouca informação sobre o prognóstico a longo prazo e expectativa de vida além de aproximadamente 40 anos de idade.
Às vezes, anomalias cardíacas ou autonômicas podem predispor as crianças com a síndrome de Rett à morte súbita, mas elas geralmente sobrevivem bem até a idade adulta com apoio de uma equipe multidisciplinar abrangente.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS): About Rett Syndrome
