Aconselhamento genético pré-natal

Existe risco de anormalidades genéticas em todas as gestações. Dentre os nascidos vivos, a incidência é de (1)

• 0,5% para doenças cromossômicas numéricas ou estruturais

• 1% para doenças de gene único (mendelianas)

• 1% para doenças de múltiplo genes (poligênicos)

Entre abortos espontâneos ou natimortos, as taxas de anormalidades são mais altas.

A maior parte das malformações envolvendo um único sistema (p. ex., defeitos do tubo neural, deformidades cardíacas congênitas) resulta de herança poligênica ou multifatorial (isto é, também influenciada por fatores ambientais).

O risco de ter um feto com cromossomopatias é maior nos casais que já tiveram um feto ou lactente com cromossomopatia anterior (reconhecida ou não identificada), exceto em alguns tipos específicos (p. ex., 45,X; triploide; rearranjos cromossômicos de novo). Casais com um filho anterior com síndrome de Down podem ter risco aumentado de recorrência, dependendo do tipo de anormalidade cromossômica. Na trissomia do 21 sem disjunção, que é o tipo mais comum, se a mulher tiver < 35 anos de idade, o risco de ter outro feto com trissomia do 21 é 3,5 vezes maior; no caso de idade ≥ 35 anos, é 1,7 vezes maior (2).

As cromossomopatias são mais prováveis em:

• Gestações que abortam espontaneamente durante o primeiro trimestre (50 a 80%) (3)

• Fetos com malformação grave (30%) (4)

• Natimortos (8 a 16%) (5, 6)

Uma pequena porcentagem dos pais pode ter uma doença cromossômica que aumenta o risco de uma doença cromossômica no feto. Não se pode suspeitar de doenças cromossômicas parentais assintomáticos (p. ex., anormalidades equilibradas) como certas translocações e inversões (nenhuma ruptura de um gene e nenhum material genético perdido ou adicionado). É possível suspeitar-se de um rearranjo cromossômico equilibrado dos parceiros, se o casal já teve abortos espontâneos recorrentes, infertilidade ou filhos com anomalias congênitas.

A probabilidade de uma doença cromossômica fetal aumenta à medida que a idade materna aumenta porque as taxas de não disjunção (falha dos cromossomos em se separarem de uma maneira normal) durante a meiose são mais altas. (Ver tabela Idade materna e risco de ter um filho com anormalidade cromossômica.) O risco de aneuploidias comuns de acordo com a idade materna (7) é

• < 35 anos: trissomia 21 (1/591), trissomia 18 (1/2862) e trissomia 13 (1/4651)

• ≥ 35 anos: trissomia 21 (1/100), trissomia 18 (1/454) e trissomia 13 (1/1438)

A maior parte das cromossomopatias decorrentes de idade materna avançada envolve um cromossomo extra (trissomia), principalmente a trissomia do cromossomo 21 (síndrome de Down). Idade dos pais > 35-50 anos também aumenta o risco de algumas variantes gênicas espontâneas dominantes (previamente chamadas de mutações), como acondroplasia, nos descendentes (8)

Algumas doenças cromossômicas são submicroscópicas e, portanto, não identificadas pelo cariótipo tradicional. As anomalias cromossômicas submicroscópicas, às vezes chamadas variantes do número de cópias, ocorrem independentemente dos mecanismos de não disjunção relacionados com a idade. A incidência precisa dessas anomalias não está clara, mas ela é maior em fetos com anormalidades estruturais. Um estudo multicêntrico demonstrou uma incidência de 1% de variantes do número de cópias clinicamente relevantes em fetos com cariótipos normais independente da indicação para testes e uma incidência de 6% em fetos com anomalias estruturais (9).

Suspeita-se de doença autossômica dominante, se houver história familiar em mais de uma geração; doenças autossômicas afetam igualmente homens e mulheres. Se um dos pais tiver uma doença autossômica dominante, há risco de 50% de transmissão para a prole.

Para que um transtorno autossômico recessivo seja expressado, um descendente deve receber a variante patogênica do gene para esse transtorno de ambos os pais. Os pais podem ser heterozigotos (portadores) e, se assim for, não são afetados, mas têm o gene anormal (fenotipicamente normal). Em média, se ambos os pais são portadores, os descendentes (homens ou mulheres) têm 25% de risco de serem homozigotos para a variante do gene patogênico e, portanto, afetados; 50% têm probabilidade de serem heterozigotos; e 25% não são afetados nem portadores (genotipicamente normais). Se apenas um dos pais for portador, os descendentes têm 50% de risco de serem heterozigotos e 50% de serem genotipicamente normais. Se somente o irmão e nenhum outro parente for afetado, deve-se suspeitar de doença autossômica recessiva. A probabilidade de ambos os pais portarem o traço da mesma doença autossômica recessiva aumenta, à medida que forem consanguíneos.

Como as mulheres têm dois cromossomos X e os homens apenas um, transtornos recessivos ligados ao X são expressos em todos os homens portadores da variante gênica patogênica. Tais doenças são normalmente transmitidas por mulheres heterozigotas fenotipicamente normais (portadoras). Assim, para cada filho de uma mulher portadora, o risco de ter a doença é de 50% e, para cada filha, o risco de ser portadora é de 50%. Homens afetados não transmitem o gene para seus filhos, mas transmitem para todas as filhas, que serão portadoras. Os homens não afetados não transmitem o gene.