Tuberculose (TB)

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A infecção requer inalação de partículas suficientemente pequenas para atravessar as defesas respiratórias superiores e se depositar profundamente no pulmão, geralmente nos espaços aéreos subpleurais dos lobos medianos ou inferiores. Gotículas maiores tendem a se alojar nas vias respiratórias proximais e normalmente não resultam em infecção. A infecção geralmente começa a partir de um único núcleo da gotícula, que tipicamente contém poucos organismos. Talvez um único organismo possa ser suficiente para causar infecção em pessoas suscetíveis, mas pessoas menos suscetíveis podem exigir uma exposição reiterada para que a infecção se desenvolva.

Para dar início à infecção, bacilos M. tuberculosis devem ser ingeridos pelos macrófagos alveolares. Os bacilos que não são mortos pelos macrófagos na verdade se replicam dentro dos macrófagos, matando-os no final (com a ajuda de linfócitos CD8); células inflamatórias são atraídas para a área, causando pneumonite focal que coalesce e evolui para os característicos tubérculos observados na histologia.

Nas semanas iniciais da infecção, alguns macrófagos infectados são transportados para linfonodos regionais (p. ex., hilar, mediastinal), onde acessam a corrente sanguínea. A disseminação hematogênica para qualquer parte do corpo, em particular para a porção apical-posterior dos pulmões, epífises dos ossos longos, rins, corpos vertebrais e meninges pode ocorrer. A disseminação hematogênica é menos provável nos pacientes com imunidade parcial decorrente da vacinação ou à infecção natural prévia por M. tuberculosis ou micobactérias ambientais.

Infecção latente ocorre após a maioria das infecções primárias. Em cerca de 95% dos casos, após aproximadamente 3 semanas de intensa multiplicação, o sistema imunitário suprime a replicação bacilar, geralmente antes que sintomas ou sinais apareçam. Focos dos bacilos no pulmão ou em outros locais se transformam em granulomas de célula epitelioide, que podem ter centros caseosos e necróticos. Bacilos da tuberculose podem sobreviver nesse material durante anos; o equilíbrio entre a resistência do hospedeiro e a virulência microbiana determina se a infecção essencialmente desaparece sem tratamento, se permanece dormente ou torna-se ativa. Focos infecciosos podem deixar fibronodulares cicatriciais nos ápices de um ou ambos os pulmões (focos de Simon, que costumam resultar de disseminação hematogênica a partir de outro local da infecção) ou pequenas áreas de consolidação (focos de Ghon). Um foco de Ghon com envolvimento de linfonodos é um complexo de Ghon que, se calcificado, é chamado complexo de Ranke. O teste cutâneo tuberculínico e os ensaios de liberação de gama-interferon (IGRA) tornam-se positivos durante a fase latente da infecção. Locais da infecção latente são processos dinâmicos e não totalmente dormentes como se acreditava.

Raramente, o foco primário progride de modo imediato, causando doença aguda com pneumonia (às vezes cavitária), derrame pleural e alargamento de mediastino ou de linfonodo hilar (que pode comprimir os brônquios em crianças). Derrames pleurais discretos são predominantemente linfocíticos, contendo tipicamente poucos microrganismos e desaparecendo em algumas semanas. Essa sequência talvez seja mais comum entre crianças pequenas recém-infectadas ou pacientes imunossuprimidos reinfectados.

Tuberculose extrapulmonar em qualquer local pode se apresentar, algumas vezes, sem evidência de envolvimento pulmonar. Linfadenopatia por TB é a manifestação extrapulmonar mais comum; entretanto, a meningite é a mais temida por causa da alta taxa de mortalidade em pessoas muito jovens e muito idosas.

Pessoas saudáveis infectadas pela tuberculose têm aproximadamente 5% a 10% de risco durante a vida de desenvolver doença ativa, embora a porcentagem varie significativamente de acordo com a idade e outros fatores de risco.

Em 50 a 80% daqueles que desenvolvem doença ativa, ocorre reativação da TB após os 2 primeiros anos, mas também pode ocorrer reativação décadas mais tarde.

Qualquer órgão inicialmente infectado pode tornar-se um local de reativação, mas esta ocorre com frequência nos ápices pulmonares, presumivelmente por causa das condições locais favoráveis como alta tensão de oxigênio. Focos de Ghon e linfonodos hilares afetados têm muito menos probabilidade de serem locais de reativação.

Doenças que comprometem a imunidade celular (essencial para a defesa contra a tuberculose) facilitam significativamente a reativação. Assim, os pacientes coinfectados pelo HIV e que não recebem terapia antirretroviral apropriada (TARV) têm cerca de 10% de risco anual de desenvolver doença ativa.

Outros fatores de risco que facilitam a reativação, mas em menor grau do que a infecção pelo HIV são

• Diabetes

• Câncer de cabeça e pescoço

• Gastrectomia

• Cirurgia de derivação jejunoileal

• Nefropatia crônica dependente de diálise

• Perda ponderal significativa

• Uso de fármacos que suprimem o sistema imunitário

Pacientes que precisam utilizar imunossupressão após transplante de órgão sólido têm maior risco, mas outros imunossupressores como corticoides e inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) também costumam provocar reativação. Tabagismo também é um fator de risco.

Em alguns pacientes, a doença ativa se desenvolve ao serem reinfectados em vez de quando a doença latente é reativada. A reinfecção é o mecanismo mais provável nas regiões onde a tuberculose é prevalente e os pacientes são expostos a um grande inóculo de bacilos. A reativação da infecção latente predomina nas regiões de baixa prevalência. Em um dado paciente, é difícil determinar se a doença ativa resultou de reinfecção ou reativação.

A tuberculose lesa tecidos por hipersensibilidade do tipo tardia (HTT), tipicamente produzindo necrose granulomatosa com aparência caseosa ao exame histológico. Lesões pulmonares são característicamente, mas não invariavelmente, cavitárias, sobretudo nos pacientes imunossuprimidos com deficiência de DTH. Derrame pleural é menos comum do que em tuberculose primária progressiva, mas pode ocorrer por extensão direta ou disseminação hematogênica. A ruptura de uma ampla lesão tuberculosa no espaço pleural pode produzir empiema com ou sem fístula broncopleural; às vezes, causa pneumotórax. Na era pré-quimioterapia, o empiema por tuberculose eventualmente complicava a terapia de pneumotórax induzida por fármaco e, geralmente, era rapidamente fatal, como a hemoptise maciça súbita por erosão de uma artéria pulmonar por uma cavidade alargada.

O curso da tuberculose varia muito, dependendo da virulência do microrganismo e do estado das defesas do hospedeiro. O curso pode ser rápido em membros de algumas populações isoladas (p. ex., indígenas norte-americanos) que, ao contrário de muitos europeus e seus descendentes americanos, não passaram por séculos de pressão seletiva para desenvolver imunidade inata ou natural contra a doença. O curso costuma ser mais indolente nas populações europeias e americanas.

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), que parece ser decorrente de hipersensibilidade a antígenos de tuberculose, raramente se desenvolve após disseminação hematogênica difusa ou ruptura de uma grande cavidade com derrame nos pulmões.

Em adultos, um infiltrado multinodular acima ou atrás da clavícula é mais característico de TB ativa; ele sugere reativação da doença. Ele é mais bem visualizado na incidência apicolordótica ou por TC do tórax.

Infiltrados nas áreas média e inferior do pulmão são inespecíficos, mas deve levantar a suspeitar de tuberculose primária em pacientes (normalmente jovens) cujos sintomas ou história de exposição sugiram infecção recente, em particular se houver derrame pleural.

Pode haver nódulos hilares calcificados; eles podem resultar de tuberculose primária, mas também resultam de histoplasmose em regiões endêmicas (p. ex., Ohio River Valley).

Tuberculose (radiografia de tórax)

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Uma lesão cavitária no lobo superior direito na radiografia de tórax de um paciente com tuberculose.

ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Exame de escarro é a base do diagnóstico da tuberculose pulmonar. Há muito tempo procura-se um teste diagnóstico não baseado no escarro porque este é frequentemente difícil de coletar; existem testes respiratórios e urinários e os exames de urina provaram ser úteis no diagnóstico da TB em pessoas com infecção pelo HIV. Pacientes que não podem produzir escarro espontaneamente podem ter este processo induzido por meio de aerossol salino hipertônico. Caso contrário, lavagens brônquicas que são particularmente sensíveis podem ser obtidas por meio de broncoscopia por fibra óptica. Como o escarro induzido e a broncoscopia implicam em risco de infecção para a equipe médica, estes procedimentos devem ser feitos como um último recurso em casos selecionados. Precauções adequadas devem ser utilizadas (p. ex., quarto com pressão negativa, N-95 ou outros respiradores embutidos).

Em geral, o primeiro passo no exame de escarro é o exame microscópico para verificar a existência de bacilos álcool-ácido-resistentes (BAAR). Bacilos da tuberculose são nominalmente Gram-positivos, mas a coloração de Gram é inconsistente; amostras são mais bem preparadas com corantes de Ziehl-Neelsen ou Kinyoun para microscopia óptica convencional ou coloração com fluorocromo para microscopia fluorescente mais sensível. A baciloscopia pode detectar cerca de 10.000 bacilos/mL no escarro, tornando-a insensível quando ha menor quantidade de bacilos, como ocorre na reativação precoce ou nos pacientes com coinfecção pelo HIV.

Embora o achado de BAAR em um esfregaço de escarro seja uma forte evidência presuntiva de TB na presença de fatores de risco de TB, em outros ambientes as micobactérias ambientais podem ser a causa mais provável, e o diagnóstico definitivo requer cultura de micobactérias positiva ou NAAT.

A cultura também é necessária para isolar as bactérias para os testes de sensibilidade convencionais e genotipagem. Contudo, os testes moleculares de sensibilidade a medicamentos estão cada vez mais substituindo os métodos baseados em cultura. A cultura pode detectar no mínimo 10 bacilos/mL no escarro e pode ser feita utilizando meios sólidos ou líquidos. Mas pode levar até 3 meses para a confirmação final dos resultados da cultura. Os meios líquidos são mais sensíveis e mais rápidos do que os meios sólidos, com os resultados disponíveis em 2 a 3 semanas. Teste rápido de antígenos para detectar o antígeno MPB64 pode confirmar que organismos crescendo na cultura micobacteriana são M. tuberculosis.

Dois tipos de NAAT estão disponíveis para diagnóstico da TB:

• Xpert MTB/RIF

• Testes moleculares em fita

Xpert MTB/RIF é um teste rápido automatizado de amplificação de ácidos nucleicos (NAAT) que pode identificar simultaneamente o DNA de M. tuberculosis em uma amostra de escarro e detectar resistência à rifampin (rifampicina) em até 2 horas. O Xpert MTB/RIF NAAT (teste de amplificação de ácido nucleico) é mais sensível do que a baciloscopia e tão sensível quanto a cultura para o diagnóstico da tuberculose. As versões mais recentes do Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) são capazes de detectar mutações de resistência tanto em fármacos de primeira linha como em muitos fármacos de segunda linha.

Os testes moleculares em fita podem identificar a presença de M. tuberculosis e a resistência à rifampina e à isoniazida. Mas a sensibilidade é menor do que a do Xpert MTB/RIF. Esse teste só é feito nas amostras de baciloscopia positivas. Sondas para vários fármacos de segunda linha estão disponíveis.

Há vários algoritmos de diagnóstico que diferem com base nos testes disponíveis.

Se um teste Xpert MTB/RIF ou Xpert Ultra em uma amostra de escarro é positivo, considera-se que o diagnóstico da tuberculose pulmonar é confirmado. Nesses casos, pode-se iniciar o tratamento com base nos padrões locais de suscetibilidade a fármacos.

Se os resultados do NAAT e BAAR são negativos ou se os resultados do esfregaço do BAAR são positivos e os do NAAT são negativos, usa-se julgamento clínico para determinar se o tratamento da tuberculose deve ser iniciado enquanto aguarda-se os resultados da cultura.

Os testes de sensibilidade aos fármacos (antibiogramas) devem ser feitos nas amostras iniciais de todos os pacientes para identificar um esquema eficaz contra a tuberculose. Esses testes devem ser repetidos casos os pacientes continuem a apresentar escarros com cultura positiva após 3 meses de tratamento, ou se as culturas tornarem-se positivas após um período de culturas negativas. A doença da tuberculose pode ser causada por mais de uma cepa, cada uma com diferentes padrões de resistência a medicamentos, especialmente em ambientes de alta transmissão.

Os resultados dos testes de sensibilidade podem levar até 8 semanas se forem utilizados métodos bacteriológicos convencionais, mas, como observado acima, vários testes moleculares de sensibilidade a fármacos podem detectar rapidamente (em questão de horas) a resistência à rifampicina e a outros fármacos de primeira e segunda linha.

Biopsias transbrônquicas em lesões infiltrativas devem ser executadas e submetidas a cultura, avaliação histológica e teste molecular.

Lavagens gástricas são frequentemente positivas, mas geralmente não são muito utilizadas, exceto em crianças pequenas que normalmente não podem produzir uma boa amostra de escarro. Entretanto, a indução de escarro é utilizada para as crianças pequenas que conseguem cooperar.

Idealmente, amostras de biópsia de outros tecidos devem ser cultivadas frescas. A cultura de amostras frescas permanece o padrão-ouro para a detecção de M. tuberculosis no tecido porque a fixação pode inibir o PCR, e o PCR não distingue organismos viáveis de organismos mortos. No entanto, pode-se utilizar NAAT para tecidos fixos quando necessário (p. ex., para biópsia de linfonodos se o exame histológico detectar inesperadamente alterações granulomatosas). Esse uso do NAAT não foi aprovado, mas pode ser extremamente útil, embora valores indicadores positivos e negativos não tenham sido estabelecidos.

Dispositivos de múltiplas puncturas (o teste de ponta) já não são recomendados para uso geral.

Em geral, realiza-se teste cutâneo tuberculínico (TCT — método intradérmico de Mantoux) utilizando derivado proteico purificado (DPP). O TCT mede a resposta imunológica a M. tuberculosis e, portanto, deve ser positivo tanto na infecção latente como na ativa e assim não consegue distinguir entre as duas.

A dose-padrão, nos Estado Unidos, de 5 unidades de PPD em 0,1 mL de solução, é injetada no antebraço. É fundamental aplicar a injeção intradermicamente e não por via subcutânea (SC). Uma pápula ou bolha bem demarcada após a injeção indica uma injeção corretamente aplicada. O diâmetro de enduração (não eritema) transversal ao eixo longitudinal do membro superior é medido 48 a 72 horas após a injeção. O uso de uma caneta para demarcar os limites da enduração na pele pode ajudar a produzir medidas mais precisas. Porém, a leitura dos testes cutâneos é inerentemente variável e sujeita a vários erros, incluindo a preferência por dígitos terminais, ou seja, uma tendência a favorecer o registro dos valores 5, 10, 15 e 20 mm. Em pesquisas, medições realizadas com um paquímetro ou régua em que os números das medições não eram imediatamente visíveis para o leitor produziam leituras menos tendenciosas.

Dada a dificuldade de demarcar e medir com precisão a enduração, não é aconselhável atribuir significância clínica a pequenas diferenças. Por exemplo, uma leitura mostrando 9 mm provavelmente não deve ser interpretada como diferente de uma leitura mostrando 11 mm (isto é, tratar a leitura mostrando 11 mm como infecção latente e descartar a leitura mostrando 9 mm como não infectado). Entre contatos domiciliares, e em outros ambientes em que se considera a transmissão recente certa, os resultados da prova tuberculínica (PT) têm enduração de cerca de 17 mm, em média. Clinicamente, é útil lembrar que pessoas recém-infectadas têm risco aumentado de reativação e que, se forem imunocompetentes, geralmente têm uma resposta imunológica vigorosa, manifestada por PT extensa ou resultado de teste de liberação de interferon-gama (IGRA).

As respostas à PT tendem a diminuir ao longo do tempo, comumente durando muito mais que a presença de organismos M. tuberculosis viáveis capazes de reativação. Embora a reativação tardia esteja bem documentada, a maior parte da reativação da infecção latente ocorre um ano a 18 meses após a infecção inicial. Quando a imunossupressão é contemplada, pode ser aconselhável tratar a TB latente muitos anos após a provável ocorrência da infecção, mas a infecção residual que pode ser reativada pode não estar mais presente. A reversão dos testes cutâneos que ocorre na ausência de tratamento ou anergia (nenhuma reação a qualquer teste cutâneo) muitas vezes passa despercebida porque não são realizados testes de acompanhamento. A cura espontânea é a provável razão. Em ambientes de alta transmissão, a doença geralmente resulta de infecção recente em vez de remota, embora ambas possam ocorrer.

A realização repetida de PTs pode fazer com que o sistema imunitário recupere a hipersensibilidade prévia que diminuiu ao longo do tempo, o chamado efeito booster. O efeito booster não reconhecido pode resultar em tratamento desnecessário dos contatos, por exemplo, no contexto de uma investigação sobre surtos. Para evitar interpretar erroneamente o efeito booster como infecção recente em ambientes em que o teste seriado é indicado, recomenda-se o teste comparativo em duas etapas. A ideia é retestar as pessoas com resultado negativo na PT em 1 a 4 semanas para verificar se há recuperação da hipersensibilidade prévia. Do contrário, esse resultado é um negativo verdadeiro. Entretanto, supõe-se que um resultado positivo da PT no novo teste em 1 a 4 semanas após o primeiro teste indica infecção latente preexistente e os pacientes são tratados ou não com base em critérios clínicos. O efeito booster não é um problema nos testes IGRA repetidos porque nenhum antígeno é injetado.

Pontos de corte recomendados para uma reação ao TCT positivo dependem do contexto clínico:

• 5 mm: pacientes com alto risco de desenvolverem tuberculose ativa, caso infectados, como aqueles com evidência de tuberculose prévia em radiografia de tórax, imunossuprimidos por causa de infecção pelo HIV ou fármacos (p. ex., inibidores de TNF-alfa, uso de corticoides equivalentes à prednisona, 15 mg/dia, durante > 1 mês), ou aqueles com contatos íntimos de pacientes com tuberculose infecciosa

• 10 mm: pacientes com alguns fatores de risco, tais como usuários de drogas injetáveis, imigrantes recentes de áreas de alta prevalência, moradores de áreas de risco (p. ex., prisões, abrigos para moradores de rua), pacientes com certas doenças (p. ex., silicose, insuficiência renal, diabetes, câncer de cabeça ou pescoço) e aqueles com história de cirurgia gastrointestinal ou colocação de bypass jejunoileal

• 15 mm: pacientes sem fatores de risco (que, normalmente, não devem ser testados)

Podem ocorrer resultados falso-negativos na PT, mais frequentemente em pacientes febris, idosos, infectados pelo HIV [sobretudo se a contagem de CD4 é < 200 células/mcL (0,2 x 10⁹/L)], com supressão imunitária decorrente de doença ou do uso de certos fármacos (p. ex., corticoides, alguns moduladores imunitários biológicos, alguns fármacos contra o câncer) ou muito enfermos. Muitas dessas pessoas não mostram nenhuma reação a qualquer teste cutâneo (anergia). A anergia provavelmente ocorre por causa de anticorpos inibitórios, ou porque tantas células T foram mobilizadas para o local da doença, que poucos permaneceram para produzir uma reação cutânea significativa.

Resultados falso-positivos do TCT podem ocorrer se os pacientes tiverem infecções micobacterianas não tuberculosas ou receberam a vacina contra o bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Mas o efeito da vacina BCG no PPD geralmente diminui após vários anos; depois desse período de tempo, é provável que um teste positivo ocorra por causa de infecção por tuberculose. A infecção após a vacinação com BCG ocorre em ambientes de alta transmissão. Pessoas que chegam aos Estados Unidos de áreas de alto risco frequentemente citam o BCG como a razão da PT positiva, em vez de serem estigmatizados por um diagnóstico de tuberculose, e resistem ao tratamento contra infecção latente, mesmo quando este é claramente indicado. A sugestão das autoridades é ignorar o estado de vacinação com BCG e supor a infecção, mas isso leva ao sobrediagnóstico exagerado de infecção latente por TB, preocupação e tratamento desnecessários e potenciais efeitos adversos dos medicamentos. O uso de IGRAs para diagnosticar a infecção por TB, embora também tenha seus problemas de interpretação, resolveu amplamente a controvérsia BCG/infecção latente por TB.

Existem dois IGRAs comerciais com diferentes plataformas de teste, mas muitos estudos comparativos revelam um desempenho muito semelhante. A escolha do IGRA é frequentemente ditada pela disponibilidade em um dado contexto clínico.

IGRA é um exame de sangue identificando a liberação de gama-interferon pelos linfócitos expostos in vitro aos antígenos específicos da tuberculose. Embora os resultados dos IGRAs nem sempre sejam coerentes com o PPD, esses testes parecem ser tão sensíveis quanto e mais específicos do que o PPD nas avaliações de contato. Ao contrário do TCT, a vacinação prévia com BCG não causa um resultado de teste falso-positivo no IGRA, mas repetir o próprio teste TCT pode causar resultados positivos de baixo nível do IGRA. Da mesma maneira que com a PT, os IGRAs não distinguem a TB ativa da latente; embora a hipersensibilidade linfocitária ocorra nos dois casos, porque a estimulação de linfócitos in vitro com antígenos da tuberculose é breve, considera-se que os IGRA têm maior probabilidade de refletir uma infecção recente por TB (sensibilização de linfócitos circulantes) do que remota (sensibilização de linfócitos de memória). Portanto, considera-se que os IGRA se correlacionam melhor com o risco de reativação em comparação com a PT.

Em áreas com baixa incidência de TB, em que há mais recursos disponíveis para atender casos de infecção latente, os IGRA substituíram amplamente as PT porque têm menor variabilidade relacionada com o operador, não interferência do BCG, ausência de efeito booster e os avaliados não precisam retornar para a leitura do exame. No entanto, em áreas com baixa incidência de TB, como os Estados Unidos, cada vez menos pessoas estão em risco suficiente para justificar até mesmo a realização de um único teste, muito menos testes de TB em série.

O uso do IGRA é limitado em contextos com poucos recursos por causa do seu custo relativamente alto. Porém, a OMS enfatiza o tratamento da infecção latente em regiões com alta incidência de TB como um componente necessário para a erradicação global da tuberculose. Por causa da interferência do BCG na PT, os IGRA são claramente mais específicos para a tuberculose latente.

As principais indicações para hospitalização por TB ativa são

• Doença concomitante grave

• Necessidade de procedimentos diagnósticos

• Problemas sociais (p. ex., sem-teto)

• Necessidade de isolamento respiratório, como pessoas que vivem dentro de conglomerados onde com frequência há pessoas não expostas previamente (essencialmente importante se o tratamento eficaz não pode ser assegurado)

Como as consequências da tuberculose resistente a múltiplos medicamentos são enormes, justifica-se a hospitalização com isolamento respiratório para iniciar o tratamento, pelo menos até que uma resposta clínica ao tratamento seja certa. Idealmente, todos os pacientes hospitalizados devem ser mantidos em um ambiente de pressão negativa com 6 a 12 trocas de ar/hora. Os profissionais de saúde que entram na sala devem utilizar um respirador (não uma máscara cirúrgica) que tenha sido adequadamente ajustado e que atenda à certificação do National Institute for Occupational Safety and Health (N-95 ou superior). Como as consequências de infectar outros pacientes hospitalizados vulneráveis são altas, embora os pacientes que recebem tratamento eficaz tornem-se não contagiosos antes que os esfregaços de escarro tornem-se negativos, a saída do isolamento respiratório requer 3 amostras negativas de escarro durante 2 dias, incluindo pelo menos uma amostra negativa de manhã cedo. Pode-se utilizar dois NAATs negativos no escarro para descartar tuberculose para fins de isolamento em pacientes sob avaliação com base em sinais ou sintomas, mas não podem ser utilizados em pacientes com TB conhecida porque o DNA do M. tuberculosis pode ser detectado por NAATss muito tempo depois de o tratamento tornar os pacientes não infecciosos. Entretanto, muitas vezes faz sentido liberar os pacientes de ambientes de isolamento e enviá-los diretamente para casa, independentemente do estado de esfregaço do escarro, porque os familiares (que foram previamente expostos) provavelmente têm menos risco do que pacientes hospitalizados cujas doenças os tornam mais vulneráveis.

Uma pergunta frequente é quanto tempo os pacientes devem permanecer hospitalizados por causa da tuberculose. Dado que a maioria dos pacientes com TB, independentemente do estado do esfregaço do escarro, pode ser diagnosticada e tratada inteiramente em um regime ambulatorial estando em casa, não deve haver uma quantidade exigida de hospitalização antes da alta; a alta também não deve depender dos resultados do esfregaço ou cultura do escarro. Como observado, o início do tratamento eficaz reduz rapidamente a transmissão. Nos Estados Unidos, os pacientes com TB costumam chegar via unidades de pronto atendimento, sendo internados para diagnóstico e início de tratamento enquanto as autoridades de saúde são notificadas sobre o caso e providências são tomadas para investigações de contato e tratamento supervisionado. Como essa sequência de internação e isolamento respiratório ocorre com frequência, existe a falsa impressão de que são necessários hospitalização e isolamento respiratório até que uma pessoa seja considerada não contagiosa com base em testes de escarro. Esse requisito está incorreto e os médicos devem se concentrar na alta precoce clinicamente responsável.

Para limitar a transmissão e o desenvolvimento de cepas resistentes a fármacos, o tratamento é monitorado por meio de programas de saúde pública a fim de assegurar a adesão, até mesmo se o paciente estiver sendo tratado por um médico da iniciativa privada. Cuidados para com a tuberculose (inclusive teste cutâneo, radiografias de tórax e fármacos) estão disponíveis gratuitamente em serviços de saúde pública, na maioria dos estados, para reduzir barreiras ao tratamento.

Progressivamente, a terapia diretamente observada (TDO) é o tratamento ideal dos casos de tuberculose; o TDO envolve supervisão por profissionais de saúde pública (idealmente não membros da família) da ingestão de cada dose do fármaco. TDO aumenta a probabilidade de 61% para 86% de que todo o curso do tratamento será concluído. A TDO aprimorada, na qual incentivos e facilidades como transporte, assistência à criança, trabalhos comunitários e refeições são fornecidos, aumenta a probabilidade em 91%.

A DOT é particularmente importante

• Para crianças e adolescentes

• Para aqueles com infecção pelo HIV doença psiquiátrica, ou abuso de drogas ilícitas

• Após falha de tratamento, recaída, ou desenvolvimento de resistência aos fármacos

Em alguns programas, o tratamento seletivo autoadministrado (SAT, selective self-administered treatment) é uma opção para pacientes que estejam comprometidos com o tratamento; de preferência são utilizadas apresentações de fármacos em uma combinação de dose única para evitar a possibilidade de monoterapia, que pode provocar resistência farmacológica. Dispositivos de monitoramento mecânico de fármacos têm sido preconizados para melhorar a adesão ao SAT.

Equipes de saúde pública costumam visitar as casas para fazer o seguinte:

• Avaliar potenciais barreiras ao tratamento (p. ex., pobreza extrema, alojamento instável, problemas de cuidado infantil, transtorno por uso de álcool ou transtorno mental)

• Verificar outros casos ativos

• Avaliar contatos próximos

Contatos íntimos são pessoas que compartilham o mesmo espaço por períodos prolongados, tipicamente pessoas que residem na mesma casa, mas com frequência incluem pessoas do trabalho, escola e locais de recreação. A duração precisa e o grau de contato que constitui risco variam porque os pacientes com tuberculose variam significativamente em termos de contagiosidade. Mesmo pessoas que tiverem um contato relativamente casual (p. ex., passageiros em um ônibus) com pacientes altamente contagiosos (evidenciado por múltiplos membros da família com doença ou teste tuberculínico positivo) devem ser encaminhadas para teste tuberculínico e avaliação para infecção latente e tratamento preventivo se necessário. Os pacientes que não infectam nenhum contato doméstico têm menor probabilidade de infectar contatos casuais.

Os fármacos de primeira linha isoniazida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) e etambutol (EMB) são utilizadas em conjunto no tratamento inicial. Há vários esquemas de tratamento da tuberculose diferentes, escolhidos com base em múltiplos fatores. Pode-se realizar a dosagem dos fármacos de primeira linha em diferentes intervalos.

Administra-se isoniazida (INH) por via oral uma vez ao dia; tem boa penetração nos tecidos (incluindo no líquido cefalorraquidiano) e é altamente bactericida. Permanece sendo o fármaco utilizado de forma isolada mais útil e menos cara para tratamento de tuberculose. Décadas de uso sem controle (com frequência como um único agente) em muitos países (em especial na Ásia Oriental) aumentaram intensamente a porcentagem de cepas resistentes. Nos Estados Unidos, aproximadamente 10% dos isolados são INH-resistentes.

Efeitos adversos da isoniazida são exxantema, febre e, raramente, anemia e agranulocitose. INH causa elevações assintomáticas e transitórias de aminotransferase em até 20% dos pacientes e hepatite clínica (normalmente reversível) em cerca de 1/1.000. A hepatite clínica ocorre com mais frequência em pacientes > 35 anos, pacientes com transtorno por uso de álcool, mulheres no pós-parto e pacientes com doença hepática crônica. Testes mensais de função hepática não são recomendados, a menos que os pacientes tenham maior risco de doença hepática. Pacientes com fadiga inexplicada, anorexia, náuseas, vômitos ou icterícia podem ter toxicidade hepática; o tratamento é suspenso e são feitos testes de função hepática. Pacientes com sintomas e qualquer elevação significante de aminotransferase (ou elevação assintomática > 5 vezes o normal) provavelmente apresentam toxicidade hepática e a INH deve ser suspensa.

Após se recuperar dos sintomas e da elevação discreta da aminotransferase, o paciente pode ser seguramente submetido ao tratamento com metade da dose durante 2 a 3 dias. Se essa dose for tolerada (tipicamente em cerca de metade dos pacientes), a dose plena pode ser reiniciada com monitoramento atento para a recorrência dos sintomas e deterioração da função hepática. Se o paciente estiver recebendo INH, RIF e PZA, todos os fármacos devem ser suspensos e a tentativa de reintrodução deve ser feita separadamente com cada uma. A INH ou a PZA, mais do que a RIF, é a causa mais provável de hepatotoxicicidade.

Neuropatia periférica pode ocorrer em decorrência de deficiência de piridoxina (vitamina B6) INH-induzida, mais provavelmente em pacientes gestantes ou nutrizes, desnutridos, com diabetes mellitus, ou infecção pelo HIV alcoolistas, pacientes com câncer ou uremia e idosos. Uma dose diária de 25 a 50 mg de piridoxina pode prevenir essa complicação, embora normalmente não seja necessária em crianças e adultos jovens saudáveis.

A isoniazida retarda o metabolismo hepático da fenitoína, exigindo redução da dose. Também pode causar reação violenta ao dissulfiram, fármaco ocasionalmente utilizado para o transtorno por uso de álcool. A INH é segura durante a gestação.

Rifampicina (RIF), administrada por via oral, é bactericida e bem absorvida, penetra bem nas células e no líquido cefalorraquidiano, e tem ação rápida. Elimina também microrganismos latentes em macrófagos ou em lesões caseosas, os quais podem provocar recaída mais tarde. Assim, a RIF deve ser utilizada ao longo do curso de terapia.

Efeitos adversos da rifampicina são icterícia colestática (rara), febre, trombocitopenia e insuficiência renal. A RIF tem uma taxa mais baixa de hepatotoxicidade do que a INH. Interações medicamentosas devem ser consideradas ao utilizar RIF. Acelera o metabolismo dos anticoagulantes, contraceptivos orais, corticoides, digitoxina, anti-hiperglicêmicos orais, metadona e muitos outros fármacos. As interações das rifamicinas e muitos antirretrovirais são particularmente complexas; o uso combinado requer conhecimento especializado. A RIF é segura durante a gestação.

As rifamicinas mais recentes a seguir estão disponíveis para situações especiais:

• Rifabutina é utilizada para pacientes que tomam fármacos (agentes particularmente antirretrovirais) que apresentam interações inaceitáveis com RIF. Sua ação é semelhante à RIF, mas afeta menos o metabolismo de outros fármacos. Quando utilizada com claritromicina ou fluconazol, a rifabutina foi associada à uveíte.

• Utiliza-se rifapentina em esquemas de dose única/semana e no novo esquema terapêutico de 4 meses, mas não é utilizado em crianças ou pacientes com HIV (por causa das taxas de insucesso de tratamento inaceitáveis) ou TB extrapulmonar. Também é utilizada em um esquema com DOT, 12 doses, uma vez/semana com INH para profilaxia contra tuberculose. Essa combinação profilática não é recomendada para crianças < 2 anos, pacientes infectados pelo HIV que recebem tratamento antirretroviral, gestantes ou mulheres que querem engravidar durante o tratamento porque a segurança nesses grupos é desconhecida.

Em 2020, foram encontradas impurezas de nitrosamina em amostras de RIF e rifapentina. Algumas dessas impurezas foram implicadas como possíveis carcinógenos em estudos com animais a longo prazo, com toxicidade amplamente relacionada com a exposição cumulativa. Entretanto, para o tratamento da tuberculose, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) defende o uso contínuo de RIF, se aceitável para o paciente, porque a exposição é por tempo limitado e os riscos de não se tomar RIF provavelmente superam quaisquer potenciais riscos das impurezas da nitrosamina.

Pirazinamida (PZA) é um bactericida oral. Quando utilizada durante os 2 meses iniciais intensos do tratamento, encurta a duração da terapia para 6 meses e previne o desenvolvimento da resistência à RIF.

Os principais efeitos adversos da PZA são distúrbios gastrointestinais e hepatite. Provoca, muitas vezes, hiperuricemia, que geralmente é leve e apenas raramente induz à gota. PZA é comumente utilizada durante a gestação, mas sua segurança não foi confirmada.

Etambutol (EMB) é administrado por via oral e é o fármaco de primeira linha mais bem tolerado. Sua toxicidade principal é a neurite óptica, que é mais comum com doses mais altas (p. ex., 25 mg/kg) e em pacientes com função renal comprometida. Os pacientes com neurite óptica apresentam inicialmente uma inabilidade de distinguir azul de verde, seguida por deficit de acuidade visual. Como ambas as manifestações são reversíveis se detectadas precocemente, deve ser feito um teste basal de acuidade visual e visão de cor e os pacientes devem ser mensalmente interrogados quanto ao comprometimento ocular. Pacientes que tomam EMB por > 2 meses ou em doses mais altas do que as listadas na tabela devem passar por testes mensais de acuidade visual e visão de cores. A cautela é justificada se a comunicação for limitada pelo idioma ou por barreiras culturais. Por motivos parecidos, o EMB geralmente é evitado em crianças pequenas que não podem ler sinais visuais, mas pode ser utilizado, se necessário, por causa de resistência ou intolerância ao fármaco. Uma outro fármaco deve substituir o EMB se ocorrer neurite óptica. Pode-se utilizar o etambutol de maneira segura na gestação. Resistência ao EMB é menos comum que às outros fármacos de primeira linha.

Outros antibióticos são ativos contra tuberculose e são utilizados principalmente para tratar pacientes com tuberculose multirresistente (TBMR) ou que não tolerem um dos fármacos de primeira linha. Até 2016, as 2 classes mais importantes eram os aminoglicosídeos e o polipeptídeo estreitamente relacionado, a capreomicina (somente injetável), e as fluoroquinolonas.

Estreptomicina, o primeiro e outrora injetável mais comumente utilizado, agora é raramente utilizado e é cada vez mais difícil de obter por causa da sua substituição por novos fármacos de segunda linha injetáveis e orais. É muito eficaz e bactericida. A resistência ainda é relativamente incomum nos Estados Unidos, mas é globalmente muito comum. A penetração no líquido cefalorraquidiano é precária e a administração intratecal não deve ser utilizada se outros fármacos eficazes estiverem disponíveis.

Efeitos adversos da estreptomicina relacionados à dose incluem lesão tubular renal, lesão vestibular e ototoxicidade. A dose é cerca de 15 mg/kg, IM. A dose máxima é normalmente 1 mg/kg para adultos, reduzida para 0,75 g (10 mg/kg) em pessoas com ≥ 60 anos de idade. Para limitar efeitos adversos relacionados à dose, médicos administram um fármaco somente 5 dias/semana por até 2 meses. Pode ser administrada duas vezes/semana por mais 2 meses, se necessário. Em pacientes com insuficiência renal, a frequência da administração deve ser reduzida (p. ex., 12 a 15 mg/kg administrados 2 ou 3 vezes/semana). Os pacientes devem ser monitorados com testes apropriados de equilíbrio, audição e níveis de creatinina no soro.

Reações alérgicas da estreptomicina são exantema, febre, agranulocitose e doença do soro. Rubor e formigamento ao redor da boca geralmente acompanham a injeção, mas diminuem rapidamente. A estreptomicina é contraindicada na gestação porque pode causar toxicidade vestibular e ototoxicidade no feto.

Canamicina e amicacina podem permanecer eficazes até mesmo se a resistência à estreptomicina se desenvolver. A toxicidade renal e neurológica é semelhante à da estreptomicina. Canamicina foi um injetável amplamente utilizado contra a tuberculose resistente a múltiplos medicamentos, mas a amicacina está substituindo-a rapidamente nas situações cada vez mais incomuns em que são necessários injetáveis.

Capreomicina, um fármaco parenteral bactericida não aminoglicosídio relacionado, apresenta dosagem, eficácia e efeitos adversos semelhantes aos dos aminoglicosídios da estreptomicina. Era um fármaco importante para TBMR porque isolados resistentes à estreptomicina são muitas vezes sensíveis à capreomicina, e relativamente mais bem tolerado do que os aminoglicosídeos quando é necessária administração prolongada. Como todos os injetáveis, a administração é dolorosa e são menos bem tolerados do que os novos esquemas orais contra tuberculose resistente a múltiplos medicamentos, que agora são normalmente preferíveis.

Algumas fluoroquinolonas (levofloxacino, moxifloxacino) são os fármacos para tuberculose mais ativos e seguros após isoniazida e rifampicina; entretanto, até a introdução do novo regime de 4 meses contendo moxifloxacino, as fluoroquinolonas não eram fármacos de primeira linha para TB suscetível a isoniazida e rifampicina. Moxifloxacino parece ser tão ativo quanto à isoniazida quando utilizado com rifampicina ou rifapentina.

Outros fármacos de segunda linha incluem etionamida, ciclosserina e ácido para-aminossalicílico. Esses fármacos são menos eficazes e mais tóxicos do que outros fármacos contra a tuberculose, mas eram essenciais até o advento de regimes totalmente orais (ver abaixo).

Os fármacos anti-TB mais modernos são bedaquilina, delamanida, pretamanida e sutezolida. São reservados para a tuberculose altamente resistente ou para pacientes que não conseguem tolerar outros fármacos de segunda linha, mas são cada vez mais utilizados em todos os regimes orais contra tuberculose resistente a múltiplos medicamentos.

A resistência a fármacos é uma preocupação importante. Se desenvolve por meio de mutações genéticas espontâneas. Terapia farmacológica incompleta, errática ou única e baixa adesão selecionam esses organismos resistentes. Depois que uma cepa resistente a fármacos se desenvolveu e proliferou, ela pode adquirir resistência a fármacos adicionais por meio de mutações subsequentes. Desse modo, o organismo pode tornar-se gradualmente resistente a múltiplos antibióticos, um processo que pode ocorrer rapidamente mesmo que a transferência de plasmídeos entre micobactérias não desempenhe um papel.

Porém, em um dado paciente qualquer, a razão mais comum para a ocorrência de tuberculose resistente a múltiplos medicamentos (TBMR) é a aquisição por transmissão de uma pessoa para outra, muitas vezes de pessoas com TBMR insuspeitas, não diagnosticadas ou inadequadamente tratadas. Globalmente, apenas um terço das pessoas com TBMR tem acesso a tratamento eficaz. Em áreas onde o teste de resistência é inadequado ou não está indisponível, muitos pacientes que não respondem ao tratamento de primeira linha provavelmente têm TBMR não reconhecida, e são contagiosos para outros, incluindo a reinfecção de pessoas com TB sensível a fármacos. Demonstrou-se que o uso de testes moleculares rápidos para resistência à tuberculose e rifampina reduz a propagação da TBMR.

Definem-se as categorias de resistência a fármacos com base nos antibióticos aos quais um organismo é resistente. Em janeiro de 2021, a OMS revisou a definição da XDR-TB e definiu formalmente a pré-XDR-TB (4). Nos Estados Unidos, em janeiro de 2022, o CDC recomendou definições híbridas, possibilitando o uso nos Estados Unidos das definições ou alternativas apropriadas da OMS:

• Tuberculose multirresistente (TBMR): resistência à isoniazida e rifampicina, os dois fármacos de primeira linha mais eficazes, com ou sem resistência a outros fármacos

• Pré-XDR-TB: resistência à isoniazida e rifampicina e também a qualquer fluoroquinolona; definição alternativa do CDC: resistência à isoniazida, rifampicina e um injetável de segunda linha (amicacina, capreomicina e canamicina)

• Tuberculose extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB): resistência à isoniazida, rifampicina, qualquer fluoroquinolona e pelo menos um fármaco do grupo A adicional (os fármacos do grupo A são levofloxacino, moxifloxacino, bedaquilina e linezolida. São os fármacos de segunda linha mais potentes utilizados contra a tuberculose resistente a fármacos e requerem regimes de tratamento mais longos.); definição do CDC alternativa: resistência à isoniazida, rifampicina, qualquer fluoroquinolona e bedaquilina ou linezolida (ou ambas)

O diagnóstico de TBMR e a consequente necessidade do uso de fármacos de segunda linha são muito importantes em termos de duração, custo e sucesso do tratamento. Porém, os novos esquemas orais mais curtos contra a TBMR facilitaram o tratamento e possibilitaram que essa não seja a razão a definir entre sucesso e fracasso clínico.

Identificaram-se inúmeros surtos de TBMR e a incidência global permanece alta, em parte por causa das limitações diagnósticas e terapêuticas; em 2020, cerca de 71% dos casos bacteriologicamente comprovados tiveram acesso a testes para resistência à rifampicina (um substituto para identificar a TBMR), uma melhoria em relação aos 61% relatados em 2019. Em 2020, a OMS notificou 157.903 novos casos de TBMR em todo o mundo, mas isso representou apenas 38% da quantidade total estimada de casos (3). A OMS estima que somente cerca de 1 em cada 3 pessoas que desenvolvem TBMR/TBRR a cada ano estão em tratamento (3).

Os novos fármacos anti-TB bedaquilina, delamanida, pretamanida e fluoroquinolona moxifloxacina são fármacos orais altamente ativos contra cepas resistentes a múltiplos medicamentos que utilizam um esquema de tratamento de menor duração do que outros esquemas. Eles interrompem rapidamente a transmissão com taxas mais altas de conclusão e cura e, portanto, têm maior probabilidade de ajudar a controlar a epidemia de TBMR. No entanto, o sucesso continuará dependendo de fortes compromissos globais em fornecer acesso a diagnósticos moleculares e tratamento eficaz, bem como de supervisão completa do tratamento. Em 2020, 65 países utilizavam esquemas orais mais curtos para TBMR.

Estima-se que o custo para pacientes com TBMR e seu tratamento seja catastrófico em até 49% dos casos.

Até a introdução do novo regime de 4 meses, o tratamento de todos os pacientes com nova e não previamente tratada tuberculose consistia no seguinte:

• 2 meses na fase inicial

• seguido de 4 ou 7 meses de fase de manutenção

O tratamento inicial na fase intensiva é com 4 antibióticos (ver tabela para dosagem):

• Isoniazida (INH)

• Rifampicina (RIF)

• Pirazinamida (PZA)

• Etambutol (EMB)

Esses fármacos podem ser administradas de forma diária durante essa fase por 2 meses ou diariamente por 2 semanas, seguido por doses de 2 ou 3 vezes/semana durante 6 semanas. A dosagem intermitente (normalmente com doses mais altas) costuma ser satisfatória devido ao crescimento lento dos bacilos da tuberculose e o efeito residual dos antibióticos sobre o crescimento (o crescimento bacteriano costuma ser adiado bem depois dos antibióticos estarem abaixo da concentração inibitória mínima). No entanto, a terapia diária é recomendada para os pacientes com TBMR ou coinfecção pelo HIV. Os esquemas com doses inferiores às diárias devem ser realizados como terapia diretamente observada (TDO) porque cada dose torna-se mais importante.

Após 2 meses de tratamento intensivo com os 4 fármacos, a PZA e geralmente o EMB são suspensos, dependendo do padrão de sensibilidade aos fármacos da amostra original.

O tratamento na fase de manutenção depende de

• Resultados dos testes de sensibilidade aos fármacos das amostras iniciais (quando disponíveis)

• A presença ou ausência de lesão cavitária na radiografia de tórax inicial

• Resultados de culturas e esfregaços colhidos em 2 meses

Caso positiva, a cultura de 2 meses indica a necessidade de um tratamento de curso mais longo.

Se cultura e amostra forem negativas, independentemente da radiografia de tórax, ou se cultura ou amostra forem positivas, mas a radiografia não mostrar cavitação, INH e RIF devem ser mantidas por mais 4 meses (total de 6 meses).

Se a radiografia mostrar cavitação e a cultura ou amostra for positiva, INH e RIF devem ser mantidas por mais 7 meses (9 meses no total).

Em qualquer esquema, o EMB normalmente deve ser suspenso se a cultura inicial não mostrar resistência a qualquer fármaco. Os fármacos em fase de manutenção podem ser dados diariamente ou, caso os pacientes não sejam HIV-positivos, 2 ou 3 vezes/semana. Pacientes HIV-negativos, com cultura e amostras negativas em 2 meses e nenhuma cavitação na radiografia de tórax, podem receber INH juntamente com rifapentina, uma vez/semana.

Pacientes com culturas positivas após 2 meses de tratamento devem ser avaliados para determinar a causa. A avaliação da tuberculose multirresistente, uma causa comum, deve ser meticulosa. Os médicos também devem verificar se há outras causas comuns (p. ex., não adesão, doença cavitária extensa, resistência farmacológica, má absorção dos fármacos).

Para as fases inicial e de manutenção, o número total de doses (calculado por doses/semana vezes o número de semanas) deve ser dado; assim, se uma dose for perdida, o tratamento é estendido e não suspenso ao término do período.

Um ensaio clínico publicado em 2021 descobriu que um novo regime de tratamento de 4 meses contra a TB que incluía rifapentina, 1200 mg por via oral, uma vez/dia, e moxifloxacino, 400 mg por via oral, uma vez/dia (1, 2), não era inferior ao esquema padrão de 6 meses de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol. Não houve diferenças quanto às reações adversas graves entre os esquemas de 4 e 6 meses.

As considerações antes de utilizar o esquema mais curto de rifapentina-moxifloxacina incluem:

• Os testes devem evidenciar uma suscetibilidade a fluoroquinolonas, isoniazida e rifampicina.

• Alimentos ricos em gordura aumentam a absorção intestinal da rifapentina.

• O regime com rifapentina-moxifloxacino pode ser mais caro a curto prazo do que o esquema padrão de 6 meses.

Por causa do custo do esquema de 4 meses, é provável que muitos programas de saúde pública continuem utilizando o regime padrão de 6 meses para a maioria dos casos e reservem a opção do regime de 4 meses para casos não complicados em que a adesão ao esquema de 6 meses é problemática (p. ex., quando o paciente precisa viajar antes que os 6 meses possam ser completados).

O tratamento da tuberculose multirresistente (TBMR) até recentemente variava de acordo com o padrão de resistência a fármacos, era longo (18 a 24 meses) e árduo para os pacientes por causa das injeções por tempo prolongado e efeitos adversos graves; além disso, o tratamento era caro, especialmente quando era necessário hospitalização prolongada. Mais ainda do que a TB sensível a fármacos, a TBMR requer tratamento por especialistas em centros de tratamento que utilizam sistemas de suporte adequados. Contudo, os resultados de ensaios clínicos recentes que analisaram regimes totalmente orais para TBMR utilizando novos fármacos estão alterando a taxa de sucesso, tolerabilidade e custo do tratamento da TBMR. Um esquema com três fármacos (bedaquilina, pretomanida e linezolida), conhecido como esquema BPaL, teve desfechos favoráveis em um ensaio clínico não controlado. O estudo incluiu 109 pessoas com tuberculose extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB), bem como pessoas com tuberculose resistente a múltiplos medicamentos intolerantes ou não responsivas ao tratamento. Nesse estudo, 90% dos pacientes apresentaram um desfecho favorável, ao passo que os desfechos para pacientes com XDR-TB são historicamente favoráveis em menos de 50% dos casos e frequentemente muito piores na presença de comorbidades (6). A toxicidade farmacológica da linezolida foi a principal limitação do estudo, mas ensaios subsequentes estão testando doses mais baixas de linezolida e outras variações dos regimes totalmente orais para TB altamente resistente a múltiplos medicamentos. A evolução dos esquemas totalmente orais, mais curtos e mais bem tolerados contra a TB altamente resistente a múltiplos medicamentos, é um marco no controle global da tuberculose. Contudo, ainda é necessário um envolvimento significativo dos países para diagnosticar e tratar de maneira eficaz esses casos e evitar sua disseminação.

Ocasionalmente, pode ser necessária ressecção cirúrgica de uma cavidade TB persistente ou de uma região do tecido pulmonar necrótico. A indicação principal para ressecção é cultura persistentemente positiva para MDR-TB ou XDR-TB, em pacientes com uma região do tecido pulmonar necrótico na qual os antibióticos não podem penetrar. Outras indicações incluem hemoptise sem controle e estenoses bronquiais.

A cirurgia não está amplamente disponível em áreas de alto contágio. Porém, com o aumento do acesso a testes moleculares rápidos para resistência a fármacos e tratamento dessa resistência mais curto e mais bem tolerado, é provável que diminua a quantidade de pacientes crônicos com resistência a fármacos com destruição pulmonar que exija cirurgia. Enquanto isso, o acesso a cirurgiões especializados em cirurgia para tuberculose muitas vezes significa a diferença entre o sucesso e a falha no tratamento em pacientes que têm casos avançados com destruição pulmonar grave. Mesmo com a cura bacteriológica, os efeitos adversos a longo prazo da cirurgia na função cardiorrespiratória exigem pesquisas adicionais.

Corticoides algumas vezes são utilizados para tratar tuberculose quando a inflamação é a causa principal de morbidade e são indicados para pacientes com SDRA ou infecções de locais fechados, como meningites e pericardites. Dexametasona, 12 mg por via oral ou IV a cada 6 horas, é administrada a adultos e crianças com > 25 kg; crianças com < 25 kg recebem 8 mg. O tratamento é continuado por 2 a 3 semanas. Corticoides que são necessários a outras indicações não representam ameaça em paciente com tuberculose ativa recebendo um esquema de tratamento para tuberculose eficaz.

1. 1. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosis. N Engl J Med 384(18):1705–1718, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2033400

2. 2. Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al: Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71(8):285–289, 2022. doi: 10.15585/mmwr.mm7108a1

3. 3. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Acessado em 29/4/2022.

4. 4. WHO: WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis. Acessado em 29/4/2022.

5. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Surveillance definitions for extensively drug resistant (XDR) and pre-XDR tuberculosis. Acessado em 29/4/2022.

6. 6. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 382(10):893–902, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa1901814

Alguns pacientes com exposição remota à tuberculose, história de vacina do bacilo Calmette-Guérin (BCG) ou infecção por micobactérias atípicas podem apresentar TST ou IGRA negativo; porém, o próprio teste pode servir como um reforço imunitáro, de forma que um teste subsequente em menos de 1 semana ou até vários anos depois será positivo (reação de reforço). Assim, em pessoas que realizam o teste regularmente (p. ex., trabalhadores da saúde), o segundo teste de rotina será positivo, dando a falsa impressão de infecção recente (e, consequentemente, exigindo testes e tratamento posterior). Se há indicação de testes periódicos para ILTB, deve-se fazer um segundo TCT (no antebraço oposto) 1 a 4 semanas após o primeiro para identificar reação de reforço (porque é altamente improvável que uma pessoa sofra conversão nesse breve intervalo). TST subsequente é realizado e interpretado normalmente.

Os novos IGRA para tuberculose latente não envolvem aplicação de antígenos e, assim, não causam reforço. Também não são influenciados por hipersensibilidade preexistente à vacina do BCG ou infecção com micobactéria ambiental, exceto M. kansasii, M. szulgai e M. marinum.

Indica-se tratamento para infecção tuberculosa latente principalmente para

• Pessoas cujo TST se converte de negativo para positivo em 2 anos

• Pessoas com mudanças de radiografias compatíveis com tuberculose antiga, mas nenhuma evidência de tuberculose ativa

Outras indicações para tratamento preventivo incluem

• Pessoas que, se infectadas, têm alto risco de desenvolver tuberculose ativa (p. ex., pessoas infectadas pelo HIV, pessoas com imunossupressão induzida por fármacos)

• Qualquer criança com < 5 anos que tenha contato próximo com pessoas com escarro positivo para tuberculose, independentemente da conversão de TST

Outras pessoas com TST ou IGRA positivo, mas sem esses fatores de risco, muitas vezes são tratadas para ILTB, mas os médicos devem ponderar os riscos individuais de toxicidade farmacológica com os benefícios do tratamento.

O tratamento, geralmente, consiste no uso de isoniazida (INH), a menos que se suspeite de resistência (p. ex., em exposição a um caso conhecido de resistência à INH). A dose é de 300 mg, uma vez ao dia, durante 9 meses, para a maioria dos adultos, e de 10 mg/kg, durante 9 meses, para crianças. Uma alternativa para pacientes resistentes ou com intolerância à INH é a rifampicina (RIF), 600 mg, uma vez/dia, durante 4 meses. INH mais rifapentina tomada 1 vez/semana durante 3 meses também é eficaz.

Current guidelines for treatment of LTBI estão disponíveis no CDC.

As principais limitações do tratamento da ILTB são

• Hepatoxicidade

• Baixa adesão

Quando utilizada para tratar ILTB, a INH causa hepatite clínica em 1/1.000 casos; a hepatite normalmente regride se a INH for suspensa prontamente. Pacientes que recebem tratamento para infecção tuberculosa latente devem suspender o fármaco se experimentarem qualquer sintoma novo, em especial fadiga inexplicada, perda de apetite, ou náuseas. Hepatite decorrente de RIF é menos comum do que aquela resultante de INH, mas interações medicamentosas são frequentes.

Apenas cerca de 50% dos pacientes completam o curso recomendado de 9 meses da INH. A adesão é melhor com 4 meses de RIF. Consultas mensais para monitorar os sintomas e estimular a conclusão do tratamento são o padrão das boas práticas clínicas e da saúde pública.

A vacina do bacilo Calmette-Guérin (BCG), feita de uma cepa atenuada de M. bovis , é administrada a > 80% das crianças do mundo, especialmente em países de alto risco. A eficácia média global é provavelmente de apenas 50%; mais BCG reduz claramente a taxa de tuberculose extratorácica em crianças, especialmente meningites por tuberculose, e pode prevenir a infecção por tuberculose. Assim, ela é considerada vantajosa em regiões de alto risco. A imunização com BCG tem poucas indicações nos Estados Unidos, exceto em exposição possivelmente inevitável a um caso de tuberculose infecciosa que não possa ser tratado de maneira efetiva (isto é, pré-XDR ou XDR-TB) e possivelmente profissionais de saúde não infectados previamente expostos a TB-RMF ou XDR-TB de forma regular.

Embora a vacina BCG com frequência converta o TST, a reação é geralmente menor que a resposta à infecção natural por tuberculose e, na maioria das vezes, diminui mais cedo. A reação ao TST decorrente de BCG raramente é > 15 mm e depois de 15 anos da administração do BCG, ela raramente é > 10 mm. Os CDC recomendam que todas as reações de TST em crianças que receberam BCG sejam atribuídas à infecção por tuberculose (e tratadas adequadamente) em razão do risco de complicações graves da infecção latente não tratada. IGRA não são influenciados pela vacinação BCG e idealmente devem ser utilizados nos pacientes que receberam BCG a fim de certificar-se de que a resposta ao PPD é decorrente da infecção por M. tuberculosis.

Crianças infectadas com tuberculose são mais propensas do que os adultos a desenvolver a doença ativa, que normalmente se manifesta como doença extrapulmonar. A linfadenite (escrofulose) é a manifestação extrapulmonar mais comum, mas a tuberculose também pode comprometer as vértebras (mal de Pott), epífises altamente vascularizadas dos ossos longos, sistema nervoso central e meninges.

A apresentação clínica da tuberculose ativa em crianças varia, tornando o diagnóstico desafiador. A maioria das crianças tem poucos sintomas além de tosse estridente.

Coletar uma amostra para cultura geralmente requer um dos seguintes:

• Aspiração gástrica

• Indução de escarro

• Um procedimento mais invasivo como lavado broncoalveolar

O sinal mais comum na radiografia de tórax é linfadenopatia hilar, mas pode ocorrer atelectasia segmentar. A adenopatia pode progredir até mesmo após o início da quimioterapia e pode produzir atelectasia lobar que normalmente melhora durante o tratamento. Doença cavitária é menos comum do que em adultos e a maioria das crianças abriga muito menos microrganismos e não são contagiosas.

Estratégias terapêuticas são semelhantes àquelas para adultos, exceto que os fármacos devem ter sua dose determinada estritamente de acordo com o peso da criança (ver tabela Dosagem de fármacos de primeira linha contra TB).

Doença reativada pode envolver qualquer órgão, em particular pulmões, cérebro, rins, ossos longos, vértebras ou linfonodos. A reativação pode produzir poucos sintomas e ser negligenciada durante semanas ou meses, retardando uma avaliação apropriada. A presença frequente de outros distúrbios em idosos dificulta ainda mais o diagnóstico.

Independentemente da idade, residentes de casas de repouso cujo TCT foi negativo anteriormente têm risco de doença por causa de transmissão recente, que pode causar pneumonia apical, no lobo médio, ou no inferior, bem como derrame pleural. A pneumonia pode não ser reconhecida como tuberculose, persistir e se disseminar para outras pessoas enquanto for tratada erroneamente com antibióticos ineficazes de largo espectro.

Nos Estados Unidos, a tuberculose miliar e a meningite por tuberculose, geralmente consideradas doenças que atingem principalmente crianças menores, são mais comuns em idosos.

Os riscos e benefícios da profilaxia devem ser cuidadosamente avaliados antes de tratar idosos. A INH causa hepatoxicidade em até 4 a 5% dos pacientes com > 65 anos de idade (em comparação com < 1% dos pacientes com < 65 anos). Como resultado, a quimioprofilaxia costuma ser administrada para idosos somente se a induração depois do TST aumentar ≥ 15 mm a partir de uma reação previamente negativa. Contatos íntimos de um caso ativo e outros de alto risco com TST ou IGRA negativo também devem receber tratamento preventivo, a menos que contraindicado.

A sensibilidade do TST é geralmente baixa em pacientes imunocomprometidos, que podem ser anérgicos. Em alguns estudos, o IGRA parece ter um desempenho melhor do que o PPD em pacientes imunocomprometidos, apesar desta vantagem ainda não ter sido comprovada.

Em pacientes com infecção pelo HIV não tratados e infecção latente por tuberculose (ILTB), tuberculose ativa se desenvolve aproximadamente 10% ao ano, enquanto em pessoas não imunocomprometidas, ela se desenvolve quase na mesma porcentagem por toda a vida. No início dos anos de 1990, metade dos pacientes coinfectados por tuberculose e HIV não tratados ou infectados por uma cepa multirresistente morria, com sobrevida média de apenas 60 dias. Agora, os resultados são um pouco melhores em países onde há melhores testes e tratamento por causa do diagnóstico precoce da TB e terapia antirretroviral, mas a TB em pacientes com HIV continua a ser uma preocupação séria. Em países com acesso limitado a fármacos e testes para infecção por TB e HIV, a mortalidade continua alta entre os pacientes coinfectados por HIV e tuberculose resistente a múltiplos fármacos ou extensivamente resistente a fármacos.

A disseminação de bacilos durante a infecção primária é normalmente muito mais extensa em pacientes com infecção pelo HIV. Por conseguinte, uma proporção maior de tuberculose é extrapulmonar. Tuberculomas (lesões em blocos nos pulmões ou sistema nervoso central devido à tuberculose) são mais comuns e mais destrutivos. Infecção pelo HIV reduz a reação inflamatória e a cavitação de lesões pulmonares. Como resultado, a radiografia de tórax de um paciente pode mostrar uma pneumonia não específica ou até mesmo normal.

Amostras negativas de tuberculose são mais comuns quando há coinfecção pelo HIV. Como a tuberculose com baciloscopia negativa é comum, a coinfecção por HIV-TB é muitas vezes considerada um estado de doença paucibacilar.

A tuberculose pode se desenvolver precocemente na aids e apresentar manifestação. A disseminação hematogênica da tuberculose em pessoas com infecção pelo HIV produz, frequentemente, doença grave, confundindo sintomas de ambas as infecções. Uma doença por micobactéria que se manifeste em um paciente com aids, com contagem de linfócitos T CD4 ≥ 200/mcL (0,2 × 10⁹/L), quase sempre é tuberculose. Por outro lado, dependendo da probabilidade de exposição à tuberculose, uma infecção micobacteriana que se desenvolve com contagem de CD4 < 50 células/mcL (0,05 × 10⁹/L) normalmente é resultante do complexo Mycobacterium avium (MAC). A infecção por MAC não é contagiosa e, em pacientes com infecção pelo HIV, afeta principalmente o sangue e a medula óssea, não os pulmões.

Pacientes infectados pelo HIV que não foram diagnosticados antes de os sintomas da tuberculose se manifestarem devem receber 2 semanas de tratamento antimicobacteriano antes de iniciar a terapia antirretroviral para diminuir o risco de síndrome inflamatória de reconstituição imunitária (IRIS). A tuberculose em pessoas infectadas pelo HIV geralmente responde bem a esquemas habituais quando estudos in vitro mostram suscetibilidade a fármacos. Entretanto, para cepas da TB multirresistente, os resultados não são favoráveis porque os fármacos são mais tóxicos e menos eficazes. Deve-se manter a terapia para tuberculose suscetível por 6 a 9 meses após um resultado negativo de culturas de escarro, mas pode ser encurtada para 6 meses se 3 amostras de escarro isoladas antes do tratamento forem negativas, sugerindo que há poucos organismos infectantes. Recomendações atuais sugerem que, se a cultura de escarro for positiva com 2 meses de terapia, o tratamento deve ser prolongado para 9 meses.

Pacientes com infecção pelo HIV cujas reações à tuberculina são ≥ 5 mm (ou com resultado positivo no IGRA) devem receber quimioprofilaxia.

As diretrizes atuais para tratamento de TB do CDC (CDC TB treatment guidelines) devem ser consultadas.