Os medicamentos antibacterianos são derivados de bactérias ou fungos ou podem ser completamente sintéticos. Tecnicamente, “antibiótico”, frequentemente utilizado como sinônimo de “medicamento antibacteriano” (inclusive neste Manual), refere-se somente aos antimicrobianos derivados de bactérias ou de fungos
Os antibióticos têm vários mecanismos de ação, como:
Inibição da síntese da parede celular
Aumento da permeabilidade da parede celular
Interferência na síntese proteica e no metabolismo do ácido nucleico e outros processos metabólicos (p. ex., síntese de ácido fólico)
Algumas vezes, os antibióticos interagem com outros medicamentos, aumentando ou diminuindo os seus níveis séricos por meio do aumento ou da diminuição do seu metabolismo ou por outros mecanismos. As interações mais importantes do ponto de vista clínico envolvem medicamentos com um índice terapêutico baixo (isto é, níveis tóxicos são próximos dos níveis terapêuticos). Além disso, outras substâncias podem aumentar ou diminuir os níveis dos antibióticos.
Muitos antibióticos são quimicamente relacionados e agrupados em classes. Embora fármacos de cada classe compartilhem similaridades estruturais e funcionais, possuem, com frequência, farmacologia e espectro de atividades diferentes.
Seleção e uso de antibióticos
Antibióticos devem ser utilizados somente se houver evidências clínicas ou laboratoriais de infecção bacteriana. O uso para doença viral ou febre indiferenciada é inapropriado na maioria dos casos; expõe os pacientes a complicações relacionadas a antibióticos, rompe a microbiota normal saudável e contribui para a resistência bacteriana sem nenhum benefício. Organismos resistentes a antimicrobianos foram associados a quase 5 milhões de mortes no mundo em 2019 (1), e o uso inadequado de antibióticos é um fator desnecessário nas taxas de resistência. Extensas informações sobre a resistência antimicrobiana estão disponíveis nos Centers for Disease Control and Prevention (2) e na Organização Mundial da Saúde (3).
Certas infecções bacterianas (p. ex., abscessos, infecções com corpos estranhos) requerem intervenção cirúrgica, pois não respondem a antibióticos isolados.
Em geral, os médicos devem utilizar antibióticos com o espectro mais estreito possível de atividade e pelo menor período de tempo.
(Ver também Antibióticos em recém-nascidos.)
Espectro da atividade
Culturas e testes de sensibilidade a antibióticos são essenciais para a escolha do antibiótico em infecções graves. Contudo, o tratamento, na maioria das vezes, deve ser iniciado previamente ao resultado das culturas; a escolha do antibiótico deve ser feita considerando-se os microrganismos infectantes mais prováveis (seleção empírica dos antibióticos).
Os antibióticos escolhidos, considerando-se ou não os resultados de cultura, devem possuir um espectro de atividade o mais restrito possível, para controlar a infecção. Para o tratamento empírico de infecções graves que possam envolver qualquer patógeno (p. ex., febre em paciente neutropênico) ou múltiplos patógenos (p. ex., infecção mista por anaeróbios), é recomendável um antibiótico de largo espectro. Os microrganismos mais prováveis e a sensibilidade aos antibióticos variam de acordo com o local (na mesma cidade ou em um mesmo hospital) e podem mudar com o tempo. Deve-se obter os dados sobre a sensibilidade nos antibiogramas e utilizá-los para orientar o tratamento empírico sempre que possível. Os antibiogramas resumem os padrões de sensibilidade a antibióticos específicos regionais dos patógenos comuns aos antibióticos comumente utilizados.
Associações de antibióticos são frequentemente necessárias em infecções graves, tanto por propiciarem tratamento para múltiplas espécies possíveis de bactérias infectantes quanto por agirem sinergisticamente contra uma única espécie de bactéria. O sinergismo é habitualmente definido como uma ação bactericida mais rápida e completa de uma combinação de antibióticos que pode ser alcançada por ambos os antibióticos. Um exemplo comum é um antibiótico ativo que age na parede celular (p. ex., betalactâmico ou vancomicina) junto com um aminoglicosídeo.
Eficácia
A eficácia antibacteriana in vivo é determinada por muitos fatores, como
Farmacocinética: a duração dos níveis de antibióticos que são modificados por fatores como absorção, distribuição (concentração nos líquidos e tecidos, e ligação proteica) e velocidade do metabolismo e da excreção
Farmacodinâmica: a atividade antimicrobiana das concentrações locais de antibióticos no patógeno alvo e a resposta do patógeno, inclusive a resistência
Presença de corpos estranhos
Controle do foco infeccioso
Interação medicamentosa ou substâncias inibidoras
Bactericida antibióticos matam bactérias. Os antibióticos bacteriostáticos inibem ou interrompem o crescimento bacteriano in vitro. Essas definições não são absolutas; os bacteriostáticos podem matar algumas espécies bacterianas e bactericidas só podem inibir o crescimento de algumas espécies bacterianas susceptíveis. Métodos quantitativos mais precisos identificam a concentração mínima do antibiótico in vitro capaz de inibir o crescimento da bactéria (concentração inibitória mínima, [CIM]) ou de matá-la (concentração bactericida mínima, [CBM]). Um antibiótico com atividade bactericida pode melhorar a eliminação bacteriana quando as defesas do hospedeiro estão prejudicadas no local da infecção (p. ex., na meningite ou na endocardite) ou de modo sistêmico (p. ex., em pacientes imunocomprometidos neutropênicos ou de outras formas). Entretanto, há dados clínicos limitados indicando que deve-se optar por um antibióticoo bactericida em vez de um antibiótico bacteriostático, simplesmente com base nessa classificação. A escolha dos antibióticos para obter a eficácia ideal deve se basear na maneira como a concentração do fármaco varia ao longo do tempo em relação à CIM em vez de se basear no tipo de atividade do antibiótico, bactericida ou bacteriostática.
Pode-se agrupar os antibióticos em 3 categorias gerais (4) de acordo com na farmacocinética que otimiza a atividade antimicrobiana (farmacodinâmica):
Dependente da concentração: a magnitude pela qual a concentração máxima excede a CIM (tipicamente expressa como a razão entre a concentração máxima e a CIM) se correlaciona melhor com a atividade antimicrobiana
Dependente do tempo: a duração do intervalo de administração no qual a concentração do antibiótico ultrapassa a CIM (em geral, expressa como percentual do tempo acima da CIM) se correlaciona melhor com a atividade antimicrobiana
Dependente da exposição: a quantidade do fármaco dada em relação à CIM (a quantidade do fármaco é a área em 24 horas sob a curva de concentração-tempo (AUC24); a razão entre AUC24 e CIM correlaciona-se melhor com a atividade antimicrobiana)
Aminoglicosídios, fluoroquinolonas e daptomicina exibem atividade bactericida concentração-dependente. Aumentar suas concentrações a partir de níveis levemente superiores à CIM para níveis muito acima da CIM aumenta a velocidade e a extensão da sua atividade bactericida. Além disso, se as concentrações excederem a CIM mesmo brevemente, aminoglicosídeos e fluoroquinolonas têm um efeito pós-antibiótico (EPA) nas bactérias residuais; a duração do EPA também é dependente da concentração. Se os EPA são longos, os níveis do fármaco podem estar abaixo da CIM por períodos maiores sem perda de eficácia, permitindo dosagens menos frequentes. Consequentemente, aminoglicosídeos e fluoroquinolonas costumam ser mais eficazes como bolo intermitente que alcançam níveis séricos livres de pico (isto é, a parte do antibiótico não ligada à proteína sérica) ≥ 10 vezes a CIM das bactérias.
Betalactâmicos, claritromicina e eritromicina exibem atividade bactericida dependente do tempo. Aumentar suas concentrações acima da CIM não aumenta a atividade bactericida, e a erradicação in vivo costuma ser baixa. Além disso, como há inibição residual inexistente ou muito breve do crescimento bacteriano depois da queda das concentrações abaixo da CIM (isto é, efeito pós-antibiótico mínimo), os betalactâmicos são mais eficazes quando os níveis séricos do fármaco livre (fármaco não ligado a proteínas séricas) excedem a CIM em ≥ 50% das vezes. Como a ceftriaxona tem meia-vida longa (cerca de 8 horas), os níveis séricos livres excedem a CIM de patógenos muito sensíveis durante todo o intervalo posológico de 24 horas. Entretanto, para os betalactâmicos cuja meia-vida seja ≤ 2 horas, a administração frequente ou a infusão contínua são necessárias a fim de otimizar o tempo acima da CIM.
A maioria dos antimicrobianos tem atividade antibacteriana dependente da exposição, mais bem caracterizada pela razão entre a AUC e a CIM (ver figura Tempo versus concentração de uma única dose de um antibiótico teórico). A vancomicina, as tetraciclinas e a clindamicina são bons exemplos.
Tempo versus concentração de uma única dose de um antibiótico teórico
Há 3 parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos relacionados com a eficácia antimicrobiana:
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Via de administração
A administração por via oral propicia excelentes níveis séricos de muitos antibióticos e quase tão rapidamente quanto a administração intravenosa (IV). Contudo, a administração venosa de antibióticos com apresentação oral disponível é preferível nas seguintes circunstâncias:
Antibióticos orais não são tolerados (p. ex., quando ocorrem vômitos).
A absorção oral dos antibióticos é ruim (p. ex., por má absorção após cirurgia intestinal, mobilidade intestinal prejudicada por causa do uso de opioides, etc.).
Paciente muito gravemente enfermo, cuja perfusão do trato gastrointestinal pode estar prejudicada, ou mesmo quando um breve retardo com a administração oral puder ser deletério.
Populações especiais
Doses e esquemas de antibióticos podem necessitar de ajustes nos seguintes casos:
Pacientes com insuficiência renal
Pacientes com insuficiência hepática (mais comumente para cefoperazona, cloranfenicol, metronidazol, rifabutina e rifampicina)
Pacientes com obesidade
Pacientes com fibrose cística
A gestação e o aleitamento afetam a escolha do antibiótico. Penicilinas, cefalosporinas e eritromicina estão entre os antibacterianos mais seguros na gestação; as tetraciclinas são contraindicadas. A maioria dos antibióticos alcança concentrações no leite materno suficientes para afetar o aleitamento, algumas vezes contraindicando sua utilização.
Duração
Os antibióticos devem ser utilizados até que evidências objetivas de infecção sistêmica (p. ex., febre, sintomas e achados anormais de laboratório) estejam ausentes por vários dias. Esquemas terapêuticos para algumas infecções (p. ex., endocardite, tuberculose, osteomielite ou hanseníase) são mantidos durante semanas a meses para prevenir recaídas.
Complicações
Complicações do tratamento com antibióticos são a superinfecção por bactérias não sensíveis ou por fungos, e os efeitos adversos cutâneos, renais, hematológicos, neurológicos e digestivos.
Efeitos adversos requerem com frequência a interrupção do antibiótico e sua substituição por outro antibiótico ao qual o patógeno seja sensível; em algumas ocasiões, esta alternativa não existe.
Referências sobre seleção e uso de antibióticos
1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis [published correction appears in Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1102]. Lancet. 2022;399(10325):629-655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0
2. Centers for Disease Control and Prevention: Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. Accessed February 12, 2024.
3. World Health Organization: Global antimicrobial resistance and use surveillance system (GLASS) report: 2022. Acessado em 12 de fevereiro de 2024.
4. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetics. Acessado em 12 de fevereiro de 2024.
Resistência a antibióticos
A resistência a um antibiótico pode ser inerente a uma espécie bacteriana particular ou pode ser adquirida como resultado de mutações ou aquisição de genes de outro microrganismo que codifica para a resistência bacteriana. Diferentes mecanismos de resistência são codificados por esses genes (ver tabela Mecanismos comuns da resistência aos antibióticos). Genes de resistência podem ser transmitidos entre 2 células bacterianas pelos seguintes mecanismos:
Transformação (transferência de um pedaço de DNA de um outro microrganismo)
Transdução (infecção por um bacteriófago)
Conjugação (troca de material genético na forma tanto de plasmídios, que são pedaços de DNA extracromossômico replicados de modo independente, como de transpósons, que são pedaços móveis de DNA cromossômico)
Plasmídeos e transpósons podem disseminar rapidamente os genes de resistência.
O uso de antibiótico elimina preferencialmente bactérias não resistentes, aumentando a proporção de bactérias resistentes remanescentes. Esse é um fato que ocorre não somente com bactérias patogênicas, mas também com a microbiota normal; a microbiota normal resistente serve como um reservatório para genes resistentes que podem se disseminar para patógenos futuros.
Mecanismos comuns da resistência a antibióticos
Mecanismo | Exemplo |
|---|---|
Redução da permeabilidade da membrana externa | Perda da porina D2 da parede celular externa em Pseudomonas aeruginosa resistente ao imipeném |
Inativação enzimática | Produção de betalactamases que inativam penicilinas pelas bactérias Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Escherichia coli resistentes à penicilina Produção de enzimas que inativam aminoglicosídios em enterococos gentamicina-resistentes |
Mudança de alvos | Menor afinidade da ligação da penicilina às proteínas plasmáticas dos antibióticos betalactâmicos [p. ex., no Staphylococcus aureus resistente à penicilina (SARM) e Streptococcus pneumoniae com diminuição da sensibilidade à penicilina] Afinidade reduzida do RNA ribossômico metilado alvo dos macrolídeos, clindamicina e quinupristina em S. aureus MLSB-resistente Afinidade diminuída do precursor alterado da parede celular para vancomicina (p. ex., em Enterococcus faecium) Afinidade diminuída da DNA-girase para fluoroquinolonas em S. aureus fluoroquinolona-resistente |
Efluxo de antibiótico aumentado | Efluxo aumentado de tetraciclina, macrolídeos, clindamicina, ou fluoroquinolonas (p. ex., em S. aureus) |
Desvio da inibição antibiótica e superprodução do alvo | Desenvolvimento de mutações bacterianas que podem subsistir em produtos (p. ex., timidina) presentes no ambiente e não apenas em produtos sintetizados dentro das bactérias, ou que podem superproduzir o alvo do fármaco, minimizando assim seus efeitos nessa via (p. ex., em certas bactérias expostas ao sulfametoxazol/trimetoprima) |
MLSB = macrolídeo, lincoside, estreptogramina B. | |
