(Ver também Visão geral das porfirias e Visão geral das porfirias cutâneas.)
Devido à grande semelhança entre a protoporfiria ligada ao X e a protoporfiria eritropoiética, a primeira é, por vezes, considerada uma variante da segunda.
Etiologia
A protoporfiria eritropoiética, que responde por cerca de 90% dos casos fenotípicos de protoporfiria eritropoiética, resulta da deficiência hereditária da enzima ferroquelatase. O padrão de herança é autossômico recessivo; assim, as manifestações clínicas ocorrem apenas em pessoas com 2 alelos FECH defeituosos, ou mais comumente, um alelo defeituoso e um do tipo selvagem com baixa expressão (1).
A protoporfiria ligada ao X, que compreende os 10% restantes dos casos, resulta de mutações de ganho de função que aumentam a atividade do ácido delta-aminolevulínico sintetase (ALAS 2) específica para o eritroide na medula óssea; a herança é ligada ao X. O fenótipo das mulheres heterozigotas pode variar de assintomática àquele dos homens afetados (1).
A prevalência do fenótipo da protoporfiria eritropoiética é cerca de 1/75.000. Entretanto, um estudo da UK Biobank descobriu que a prevalência da PPE era de cerca de 1/17.000 (2). Os autores atribuíram essa maior prevalência ao subdiagnóstico. A porfirina se acumula na medula óssea e nos eritrócitos, entra no plasma e é depositada na pele ou excretada pelo fígado na bile. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem doença hepática crônica; alguns desses pacientes desenvolvem cirrose, que pode evoluir para insuficiência hepática. A complicação mais comum é pigmento de cálculos biliares devido à excreção protoporfirina pesada.
Referências sobre etiologia
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013. doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021. doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Sinais e sintomas
A gravidade dos sinais e sintomas na protoporfiria eritropoiética e na protoporfiria ligada ao X é bastante variável, mesmo entre pacientes de uma mesma família. Um estudo sugere que níveis mais altos de protoporfirina eritrocitária são os principais determinantes da gravidade da doença e do risco de disfunção hepática em pacientes com protoporfiria eritropoiética ou protoporfiria ligada ao X (1).
A maioria dos pacientes desenvolve sintomas no início da infância. Breve exposição à luz solar pode causar dor severa, ardor, eritema e edema da pele exposta. Em geral, um lactente ou uma criança pequena chora por horas após breve exposição ao sol. Em geral, diz-se erroneamente que os pacientes sofrem de "alergia ao sol". Às vezes, edema e eritema da pele podem ser sutis ou ausentes, e a protoporfiria eritropoiética e a protoporfiria ligada ao X podem permanecer sem diagnóstico por mais tempo do que quaisquer outras porfirias.
A foto à esquerda mostra eritema, hiperpigmentação e crostas na face de uma menina com protoporfiria eritropoiética após exposição ao sol. A foto à direita mostra eritema e edema nas mãos e punhos de um menino com protoporfiria eritropoiética após exposição ao sol.
© Springer Science+Business Media
Na protoporfiria eritropoiética, as alterações cutâneas crônicas englobam o espessamento e a liquenificação da pele no dorso da mão.
By permission of the publisher. De Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Editado por M Feldman (editor da série) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Essa imagem mostra alterações cutâneas crônicas [pele áspera, espessada, coriácea (liquenificação)] que podem ocorrer, especialmente ao longo das articulações dos dígitos e couro cabeludo, na protoporfiria eritropoiética.
Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Essa foto mostra sulcos periorais lineares (boca de carpa) em uma pessoa com protoporfiria eritropoiética.
© Springer Science+Business Media
A foto à esquerda mostra eritema, hiperpigmentação e crostas na face de uma menina com protoporfiria eritropoiética após exposição ao sol. A foto à direita mostra eritema e edema nas mãos e punhos de um menino com protoporfiria eritropoiética após exposição ao sol.
© Springer Science+Business Media
Na protoporfiria eritropoiética, as alterações cutâneas crônicas englobam o espessamento e a liquenificação da pele no dorso da mão.
By permission of the publisher. De Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Editado por M Feldman (editor da série) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Essa imagem mostra alterações cutâneas crônicas [pele áspera, espessada, coriácea (liquenificação)] que podem ocorrer, especialmente ao longo das articulações dos dígitos e couro cabeludo, na protoporfiria eritropoiética.
Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Essa foto mostra sulcos periorais lineares (boca de carpa) em uma pessoa com protoporfiria eritropoiética.
© Springer Science+Business Media
Podem ocorrer crostas ao redor dos lábios e no dorso das mãos após exposição prolongada ao sol. Mas bolhas e cicatrizes, típicas da porfiria cutânea tardia, porfiria variegada e porfiria eritropoiética congênita não ocorrem (ver tabela Algumas porfirias menos comuns).
Se houver negligência crônica da proteção da pele, pode ocorrer desenvolvimento de pele áspera (liquenificação), espessamento, especialmente sobre as articulações dos dedos. Podem ocorrer fendas lineares periorais (boca de carpa). Pacientes com protoporfiria ligada ao X tendem a ter fotossensibilidade e doença hepática mais graves do que aqueles com protoporfiria eritropoiética.
Se não reconhecida, a protoporfiria eritropoiética e protoporfiria ligada ao X podem causar problemas psicossociais porque a criança inexplicavelmente se recusa a sair de casa. O medo ou a antecipação da dor pode ser tão angustiante que as crianças ficam nervosas, tensas, agressivas ou até mesmo desenvolvem sentimentos de desligamento dos arredores ou pensamentos suicidas.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Diagnóstico
Medição da protoporfirina total e livre de metal nos eritrócitos e no plasma
Exames genéticos para mutações dos genes FECH ou ALAS 2
Deve-se suspeitar de protoporfiria eritropoiética ou protoporfiria ligada ao X em crianças e adultos com fotossensibilidade dolorosa sem bolhas nem cicatrizes. Cálculos biliares em crianças exigem exames para protoporfiria eritropoiética e protoporfiria ligada ao cromossomo X. A história familiar é, geralmente, negativo.
O diagnóstico se confirma por aumento de concentração de protoporfirina nos eritrócitos e no plasma. O pico de fluorescência plasmática ocorre a 634 nm, após estimulação a 410 nm. Os níveis de protoporfirina no sangue variam significativamente entre pacientes com protoporfiria ligada ao X, mas geralmente são mais altos do que naqueles com protoporfiria eritropoiética.
Protoporfirina nos eritrócitos também deve ser fracionada para determinar as proporções de protoporfirina livre de zinco e metais. Na protoporfiria eritropoiética, a proporção de protoporfirina eritrocitária livre de metais é quase sempre > 85%. A presença de protoporfirina com > 15% de zinco sugere protoporfiria ligada ao X.
Se medidos, coproporfirina plasmática e os níveis de porfirinas urinárias são normais. Protoporfirina nas fezes pode ser elevada, mas o nível de copropofirina é normal.
Potenciais portadores em parentes podem ser identificados mostrando aumento de protoporfirinas nos eritrócitos e por exame genético se uma mutação for identificada no caso índice.
Tratamento
Evitar exposição ao sol por meio do uso de roupas protetoras e filtros solares
Afamelanotide ou dersimelagon para prevenção dos eventos fototóxicos e melhoria das reações fototóxicas
O tratamento sintomático para pele queimando é com compressas frias, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e corticoides tópicos e/ou orais
Controle das complicações hepatobiliares
O tratamento da protoporfiria eritropoiética e protoporfiria ligada ao X é semelhante. Pacientes com protoporfiria eritropoiética ou protoporfiria ligada ao X devem evitar exposição ao sol; utilizar roupas protetoras, chapéus e filtros solares com dióxido de titânio ou óxido de zinco contendo protetores solares.
Pode-se administrar afamelanotido, um congênere de longa duração do hormônio estimulante de melanócitos que leva ao aumento da produção de eumelanina, a cada 60 dias via implante subcutâneo, reduz a fotossensibilidade, possibilita maior exposição à luz e melhora a qualidade de vida (1).
O dersimelagon, um agonista seletivo do receptor de melanocortina 1 administrado por via oral, aumenta a produção de eumelanina com os consequentes efeitos fotoprotetores. Em um estudo de fase 2, o dersimelagon aumentou a duração da exposição à luz solar sem sintomas na protoporfiria eritropoiética e na protoporfiria ligada ao X (2).
O betacaroteno oral, um antioxidante, diminui a fotossensibilidade. Entretanto, a adesão dos pacientes ao betacaroteno costuma ser baixa porque não é muito eficaz para controlar os sintomas e também causa pigmentação cutânea laranja, que é menos perceptível e menos intensa em pacientes com pele escura; portanto, este é frequentemente tentado, mas, geralmente, não é continuado. A dose de betacaroteno depende da idade do paciente.
Medicamentos que desencadeiam porfirias agudas não precisam ser evitados.
Em alguns pacientes, os sintomas cutâneos agudos podem ser aliviados por banhos frios, toalhas molhadas, analgésicos e corticoides tópicos e/ou orais. Mas muitos pacientes não acham essas medidas muito eficazes. Os sintomas podem levar até uma semana para desaparecerem.
Se essas medidas forem ineficazes (p. ex., aumento da fotossensibilidade, elevação das concentrações de porfirinas, icterícia progressiva), administrar hipertransfusão de hematina e/ou eritrócitos (isto é, para concentrações de hemoglobina acima do normal) pode reduzir a taxa da superprodução de protoporfirina. A plasmaferese também é eficaz agudamente para diminuir altas concentrações de protoporfirina no plasma, mas a duração do efeito costuma ser curta.
A administração de ácidos biliares pode facilitar a excreção biliar da protoporfirina.
Colestiramina por via oral ou carvão foram utilizados para interromper a circulação entero-hepática da protoporfirina e aumentar a excreção fecal.
Também utiliza-se vitamina E oral, 800 unidades por dia, esperando de que ela exerça um efeito antioxidante e hepatoprotetor, embora evidências objetivas do benefício sejam escassas.
Pacientes com protoporfiria eritropoiética ou protoporfiria ligada ao X, especialmente mulheres, são frequentemente anêmicos e com deficiência de ferro por razões que não são bem compreendidas. Isso não se deve a anormalidades na hepcidina, o hormônio produzido no fígado que diminui a absorção de ferro e a liberação do armazenamento (3). A reposição de ferro geralmente leva à diminuição dos níveis de protoporfirina e à diminuição da gravidade da fotossensibilidade na protoporfiria ligada ao X, mas ao aumento dos níveis de protoporfirina na protoporfiria eritropoiética (4). Pacientes com protoporfiria eritropoiética não devem receber reposição de ferro por via intravenosa, devido aos riscos de desencadear uma piora aguda da doença hepática. Se necessário, o ferro oral, administrado uma vez por dia ou em dias alternados, com vitamina C, é o tratamento preferido.
Os pacientes que evoluem com doença hepática terminal descompensada precisam de transplante hepático. Como ocorre na porfiria intermitente aguda, os pacientes com protoporfiria eritropoiética não são elegíveis para pontos de exceção padronizados no MELD (Model for End-Stage Liver Disease). Mas o transplante de fígado não corrige o defeito metabólico subjacente e hepatopatia e protoporfiria eritropoiética muitas vezes se desenvolve no fígado transplantado.
O transplante de células-tronco hematopoieticas é curativo para protoporfiria eritropoiética, mas não é feito de rotina porque os riscos costumam superar os benefícios. A estratégia de transplante de células-tronco hematopoiéticas após o transplante hepático cura a protoporfiria eritropoiética e impede que a recidiva da protoporfiria eritropoiética danifique o aloenxerto, mas o momento ideal para utilizar essa estratégia não foi estabelecido. Deve-se proteger os pacientes contra luzes operacionais durante o transplante de fígado ou outra cirurgia prolongada para evitar lesões fototóxicas graves nos órgãos internos. As fontes de luz devem ser cobertas com filtros comercialmente disponíveis que bloqueiam comprimentos de onda ~ 380 a 420 nm (5). Endoscopia, laparoscopia e cirurgia abdominal breve (< 1,5 horas) geralmente não causam dano fototóxico.
Dicas e conselhos
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Consultas regulares de médico-paciente que fornecem informações, discussão e oportunidade de aconselhamento genético, juntamente com exames físicos gerais, são importantes. Função hepática, eritrócitos e níveis de protoporfirina plasmáticos devem ser verificados anualmente.
Os pacientes com resultados de teste de função hepática anormal devem ser avaliados por um hepatologista; biópsia do fígado pode ser necessária para estagiar o grau de fibrose. Os pacientes com doença hepática crônica diagnosticada devem passar por triagem com ultrassonografia ou TC ou RM hepática a cada 6 meses para verificar carcinoma hepatocelular.
Os níveis de vitamina D devem ser verificados porque a deficiência é comum (pacientes tendem a evitar a exposição ao sol); suplementos são dados se os níveis estão baixos.
Todos os pacientes com protoporfiria eritropoiética e protoporfiria ligada ao cromossomo X devem receber a vacina contra hepatite A e a vacina contra hepatite B e ser aconselhados a evitar o álcool.
Quaisquer produtos químicos, medicamentos ou condições que causem colestase podem levar à piora da protoporfiria eritropoiética ou da protoporfiria ligada ao X e devem ser evitados.
Referências sobre tratamento
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481
2. Balwani M, Bonkovsky HL, Levy C, et al: Dersimelagon in Erythropoietic Protoporphyrias. N Engl J Med 388(15):1376–1385, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2208754
3. Bossi K, Lee J, Schmeltzer P, et al: Homeostasis of iron and hepcidin in erythropoietic protoporphyria. Eur J Clin Invest 45(10):1032–1041, 2015. doi:10.1111/eci.12503
4. Barman-Aksözen J, Minder EI, Schubiger C, Biolcati G, Schneider-Yin X: In ferrochelatase-deficient protoporphyria patients, ALAS2 expression is enhanced and erythrocytic protoporphyrin concentration correlates with iron availability. Blood Cells Mol Dis 54(1):71–77, 2015. doi:10.1016/j.bcmd.2014.07.017
5. Hanaki T, Noda T, Eguchi H, et al. Successful Liver Transplantation for Liver Failure With Erythropoietic Protoporphyria by Covering the Operating Theater Lights With Polyimide Film: A Case Report. Transplant Proc 52(2):625–629, 2020. doi:10.1016/j.transproceed.2019.12.004
Pontos-chave
A protoporfiria eritropoiética provoca dor intensa, queimação, eritema e edema da pele exposta mesmo depois de breve exposição à luz solar; os sinais e sintomas não são provocados por medicamentos que deflagram outros tipos de porfiria.
A cirrose se desenvolve em cerca de 10% dos pacientes, às vezes evoluindo para insuficiência hepática.
Medir eritrócitos e níveis plasmáticos de protoporfirina.
Prevenir os sintomas de fotossensibilidade evitando a exposição ao sol e, algumas vezes, utilizando medicamentos (p., ex., betacaroteno ou afamelanotide).
Hematina e/ou hipertransfusão de eritrócitos pode reduzir a superprodução de protoporfirina.
A protoporfiria ligada ao X é clinicamente semelhante à protoporfiria eritropoiética, mas a fotossensibilidade e a doença hepática são mais graves do que na protoporfiria eritropoiética.
Uma pista útil para a protoporfiria ligada ao X é uma alta proporção de protoporfirina de zinco nos eritrócitos.
O tratamento da protoporfiria ligada ao X é semelhante ao da protoporfiria eritropoiética.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
American Porphyria Foundation: tem por objetivo instruir e apoiar os pacientes e as famílias afetadas por porfirias e apoiar pesquisas sobre o tratamento e a prevenção das porfirias
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides a list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: Provides education and support to patients and their families; provides reliable information to health-care providers; fosters and supports clinical research to improve diagnosis and management of the porphyrias
Levy C, Dickey AK, Wang B, et al. Evidence-based consensus guidelines for the diagnosis and management of protoporphyria-related liver dysfunction in erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. Hepatology 2024;79(3):731-743. doi:10.1097/HEP.0000000000000546
Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al. Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Dickey AK, Naik H, Keel SB, et al. Evidence-based consensus guidelines for the diagnosis and management of erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. J Am Acad Dermatol 2023;89(6):1227-1237. doi:10.1016/j.jaad.2022.08.036
