Carcinoma pulmonar

As células epiteliais respiratórias necessitam de exposição prolongada às substâncias desencadeadoras de câncer e acúmulo de múltiplas mutações genéticas antes de se tornarem neoplásicas (um efeito chamado cancerização de campo).

Em alguns pacientes com câncer de pulmão, as mutações secundárias ou adicionais nos genes que estimulam o crescimento celular (KRAS, MYC) ou causam anormalidades na sinalização de receptores de fator de crescimento (EGFR, HER2) podem contribuir para a proliferação descontrolada de células anormais.

Além disso, mutações que inibem os genes supressores de tumores (p. ex., TP53, APC) podem provocar câncer. Outras mutações que podem ser responsáveis incluem a translocação EML4-ALK e as mutações no ROS1, BRAF e PIK3CA.

Genes como esses, que são os principais responsáveis pelo câncer de pulmão, são chamados ativadores de mutação (oncogênicos). Embora os ativadores de mutação (oncogênicos) possam causar ou contribuir para o câncer de pulmão entre os fumantes, essas mutações são particularmente susceptíveis de serem uma causa de câncer de pulmão entre os não tabagistas. Em 2014, o Cancer Mutation Consortium Lung (LCMC) descobriu mutações de ativação em 64% de 733 cânceres de pulmão entre fumantes. Esse grupo incluiu pessoas que fumam e pessoas que não fumam (25% mutações KRAS, 17% mutações EGFR, 8% mutações EML-4- ALK, e 2% mutações BRAF [3]). O segundo estudo do LCMC avaliou 904 pacientes com câncer de pulmão em estágio IV que tiveram pelo menos um gene 14 relacionado ao câncer testado e descobriu que mutações do driver oncogênico estavam presentes em mais da metade dos pacientes com adenocarcinoma e que as terapias direcionadas melhoraram a sobrevida (4). Relataram-se mutações adicionais, e novas terapias direcionadas para mutações dos ativadores oncogênicos são uma área de pesquisa ativa.

1. 1.  Division of Cancer Prevention and Control, Centers for Disease Control and Prevention: What Are the Risk Factors for Lung Cancer? Reviewed October 25, 2022. Acessado em 24 de abril 2023

2. 2. U.S. Cancer Statistics Working Group: U.S. Cancer Statistics Data Visualizations Tool, based on 2021 submission data (1999-2019): U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute; https://www.cdc.gov/cancer/dataviz, released in November 2022

3. 3. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al: Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 311 (19):1998–2006, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.3741

4. 4. Aisner DL, Sholl LM, Berry LD, et al: The Impact of Smoking and TP53 Mutations in Lung Adenocarcinoma Patients with Targetable Mutations-The Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC2). Clin Cancer Res 24(5):1038-1047, 2018. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-2289

O tumor local pode causar tosse. Menos comumente, o tumor local causa dispneia por obstrução das vias respiratórias, atelectasia pós-obstrutiva ou pneumonia e perda de parênquima por disseminação linfangítica. Pode ocorrer febre na vigência de pneumonia pós-obstrutiva. Até metade dos pacientes refere dor torácica localizada ou vaga. A hemoptise é menos comum e a perda sanguínea é mínima, exceto em situações raras em que o tumor corrói uma grande artéria, provocando hemorragia maciça e frequentemente morte por asfixia ou exsanguinação. Hemoptise é o sintoma de apresentação em cerca de 10% dos pacientes; 20% dos pacientes a experimentam durante o curso da doença.

A disseminação regional pode causar dor torácica pleurítica ou dispneia por derrame pleural, rouquidão decorrente de invasão tumoral do nervo laríngeo recorrente e dispneia e hipóxia em decorrência de paralisia diafragmática pelo comprometimento do nervo frênico.

A síndrome da veia cava superior resulta da compressão ou invasão da veia cava superior e pode desencadear cefaleia ou sensação de “cabeça cheia”, edema facial ou dos membros superiores, rubor e falta de ar quando em decúbito dorsal, veias dilatadas no pescoço, face e tronco superior e rubor facial e no tronco (pletora).

A síndrome de Pancoat ocorre quando tumores apicais, geralmente CPCNP (tumor de Pancoast), invadem o plexo braquial, a pleura ou arcos costais, desencadeando dor no ombro ou nos membros superiores e fraqueza ou atrofia da mão ipsolateral. A síndrome de Pancoast também pode incluir a síndrome de Horner.

A síndrome de Horner surge quando há comprometimento da cadeia simpática paravertebral ou do gânglio estrelado cervical, causando ptose, miose e anidrose.

A disseminação do tumor para o pericárdio pode ser assintomática ou provocar pericardite constritiva ou tamponamento cardíaco.

Em casos raros, a compressão esofágica pelo tumor leva à disfagia.

Síndrome da veia cava superior

Imagem

© Springer Science+Business Media

As metástases acabam provocando sintomas que variam de acordo com a localização. Metástases podem se disseminar para o

• Fígado, causando dor, saciedade precoce, náuseas e, essencialmente, insuficiência hepática

• Cérebro, causando mudanças comportamentais, confusão mental, afasia, convulsões, paresia ou paralisia, náuseas e vômitos e, por fim, coma e morte

• Ossos, causando dor intensa e fraturas patológicas

• Glândulas suprarrenais, raramente causando insuficiência suprarrenal

As síndromes paraneoplásicas são sintomas que ocorrem em locais distantes de um tumor ou de suas metástases. As síndromes paraneoplásicas comuns em pacientes com câncer de pulmão incluem

• Hipercalcemia (em pacientes com carcinoma de células escamosas, que ocorre porque o tumor produz proteína relacionada com o hormônio paratireoideo ou em razão de metástases ósseas extensas que causam a produção de fatores ativadores de osteoclastos)

• Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SSIHAD)

• Baqueteamento digital com ou sem osteoartropatia pulmonar hipertrófica

• Hipercoagulabilidade com tromboflebite superficial migratória (síndrome de Trousseau)

• Síndrome semelhante à miastenia (síndrome de Eaton-Lambert)

• Síndrome de Cushing

• Várias outras síndromes neurológicas

Outras síndromes neurológicas incluem neuropatias, encefalopatias, encefalites, mielopatias e doenças cerebelares. Os mecanismos das síndromes neuromusculares envolvem a expressão tumoral de autoantígenos, com produção de anticorpos, mas a causa da maioria das outras síndromes é desconhecida.

Raio-x do tórax é muitas vezes o exame de imagem inicial. Ele pode mostrar anormalidades claramente definidas, como uma massa única, massas multifocais, nódulo pulmonar solitário, hilo aumentado, mediastino aumentado, estreitamento traqueobrônquico, atelectasia, infiltrados parenquimatosos que não desaparecem, lesões cavitárias ou espessamento ou derrame pleural inexplicáveis. Esses achados são sugestivos, mas não diagnósticos, de carcinoma pulmonar e exigem o seguimento com tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), TC ou PET-TC combinada e confirmação citopatológica.

Câncer pulmonar primário

Imagem

Imagem cedida por cortesia de Anne S. Tsao, MD.

TC mostra muitos padrões e aspectos característicos que podem sugerir fortemente o diagnóstico. Se uma lesão encontrada em uma radiografia simples é altamente sugestiva de câncer de pulmão (isto é, com base em fatores de risco como idade, tabagismo, sintomas), pode-se realizar PET-TC para ajudar a direcionar a avaliação diagnóstica e estadiamento. Este exame combina imagens anatômicas da TC com imagens funcionais da tomografia com emissão de prótons (PET). As imagens da PET podem ajudar a diferenciar processos inflamatórios e malignos. Tanto a TC como a PET-CT podem ajudar a direcionar a biópsia por agulha de lesões não passíveis de biópsia broncoscópica. Essas imagens PET também podem detectar doença metastática regional ou a distância.

O método utilizado para obter células ou tecido para a confirmação depende da acessibilidade do tecido e da localização das lesões suspeitas. A citologia de uma amostra de escarro ou líquido pleural é o método menos invasivo para confirmar o diagnóstico de câncer de pulmão.

Nos pacientes com tosse produtiva, as amostras do escarro obtidas ao despertar podem conter altas concentrações de células malignas, mas o rendimento deste método é de < 50% como um todo.

O líquido pleural é outra fonte conveniente de células; um derrame maligno é sinal de prognóstico reservado e indica doença em estágio avançado.

Em geral, os resultados falso-negativos de citologias podem ser minimizados pela obtenção de grande volume de escarro ou líquido pleural o mais cedo possível no dia (para amostras de escarro), enviando-se aos amostras imediatamente ao laboratório de patologia para minimizar atrasos no processamento porque esses atrasos levam à decomposição celular.

Estudos moleculares (genéticos) podem ser feitos em grânulos celulares tumorais embebidos em parafina a partir do líquido pleural se este for centrifugado e o grânulo celular for preservado a tempo.

A biópsia percutânea é o próximo procedimento menos invasivo. É mais útil para os locais de metástases (linfonodos supraclaviculares ou outros periféricos, pleura, fígado e adrenais) do que para as lesões pulmonares. Os riscos incluem uma probabilidade de 20 a 25% de pneumotórax (principalmente em pacientes com enfisema significativo) e o risco de se obter um resultado falso negativo.

Biópsia de núcleo é preferível à biópsia por agulha final porque a segunda obtém muito pouco tecido para estudos genéticos precisos.

Broncoscopia é o procedimento utilizado com mais frequência para o diagnóstico de câncer de pulmão. Teoricamente, o procedimento de escolha para a obtenção de tecido é aquele que é menos invasivo; mas, na prática, a broncoscopia é frequentemente realizada em associação ou em substituição a procedimentos menos invasivos, porque os resultados diagnósticos são maiores e porque a broncoscopia é também importante para o estadiamento. A combinação de lavado, escovação e biópsias das lesões endobrônquicas visíveis e de linfonodos paratraqueais, subcarinais, mediastinais e hilares frequentemente fornece o diagnóstico tecidual.

Avanços nas técnicas para guiar o broncoscópio melhoraram o resultado diagnóstico e a precisão da amostragem das lesões mais periféricas. Durante a broncoscopia, pode-se realizar uma biópsia endobrônquica guiada por ultrassom (EBUS, na sigla em inglês), a qual costuma oferecer excelentes resultados. EBUS é atualmente o método preferido para o estadiamento do mediastino, exceto nos casos em que não é possível obter uma amostra dos linfonodos devido a considerações anatômicas. A broncoscopia de navegação também é utilizada para obter amostras de lesões mais periféricas com maior precisão diagnóstica. A broncoscopia robótica também está sendo implementada em certos centros para melhorar o rendimento diagnóstico e limitar o número de procedimentos cirúrgicos torácicos.

A mediastinoscopia tem sido o teste padrão para avaliar linfonodos mediastinais, mas é um procedimento de risco mais alto que normalmente é utilizado antes de procedimentos cirúrgicos torácicos mais extensos para confirmar ou excluir a presença de tumor naqueles poucos pacientes com linfonodos mediastinais aumentados que não podem ser amostrados por EBUS.

Indica-se a biópsia pulmonar cirúrgica, realizada por meio de toracotomia aberta ou com o auxílio de vídeo ou robótica, quando métodos menos invasivos não propiciarem o diagnóstico de pacientes cujas características clínicas e aspectos radiográficos sugerirem fortemente um tumor passível de ressecção.

Alguns componentes do estadiamento são parte da avaliação diagnóstica típica, por exemplo, a biópsia endobrônquica guiada por ultrassom (EBUS, na sigla em inglês) pode ser utilizada para se detectar linfonodos aumentados ao mesmo tempo em que se realiza uma biópsia da lesão pulmonar.

Todos os pacientes com câncer de pulmão precisam de exames de imagem para determinar se a doença se espalhou. Diferentes combinações de exames podem ser utilizadas. Alguns exames são feitos rotineiramente e outros são feitos se seus resultados impactariam as decisões de tratamento:

• PET ou e PET-TC integrada

• TC do pescoço à pelve e cintilografia (feito se a PET-TC não estiver disponível)

• Ressonância magnética (RM) do tórax (para os tumores próximos ao ápice ou ao diafragma a fim de avaliar o suprimento vascular)

• Biópsia de nódulos questionáveis (se a PET for indeterminada)

• TC da cabeça ou RM do encéfalo

A PET é um exame não invasivo razoavelmente preciso, utilizado para identificar linfonodos mediastinais malignos e outras metástases distantes (estadiamento metabólico). A TC e a PET integradas, em que as imagens de ambas são combinadas em uma única imagem por tomógrafos em estrutura única, são mais precisas para o estadiamento do CPCNP do que a TC e a PET isoladas ou do que a correlação visual dos 2 exames. A utilização de PET e PET-TC é limitada pelo custo, pela disponibilidade e pela especificidade (isto é, o teste é muito sensível e tem um excelente valor preditivo negativo, mas seu valor preditivo positivo não é tão elevado). PET- TC pode ser utilizada caso um procedimento como broncoscopia ou biópsia por agulha não permitir fazer o diagnóstico quando a suspeita clínica de câncer de pulmão permanece alta.

Se a PET-TC não estiver disponível, a TC de alta resolução (TCAR) de cortes finos do pescoço ao abdome superior (para detectar metástases cervicais e supraclaviculares, além de hepáticas e adrenais) constitui o primeiro exame para o estadiamento de CPCP e CPCNP. Entretanto, a TC com frequência não consegue distinguir entre as origens pós-inflamatória e maligna do aumento dos linfonodos intratorácicos ou entre lesões benignas e malignas hepáticas ou suprarrenais (distinções que determinam o estágio). Assim, habitualmente, efetuam-se outros exames quando se evidenciam alterações da TC nessas áreas.

Quando o resultado da PET é indeterminado, pode-se utilizar broncoscopia com ultrassonografia endobrônquica, mediastinoscopia ou cirurgia torácica videoassistida (CTVA) para fazer biópsia dos linfonodos mediastinais questionáveis. Sem a PET, lesões hepáticas ou suprarrenais presumidas devem ser avaliadas por biópsia com agulha.

RM do tórax é ligeiramente mais precisa do que TCAR da parte superior do tórax para o estadiamento de tumores (Pancoast) e cânceres apicais próximos do diafragma (p. ex., mesotelioma) e fornece uma avaliação da vasculatura em torno dos tumores. A RM também pode ajudar a determinar se a ressecção cirúrgica pode ser considerada.

Em geral, são realizados exames de sangue. Níveis elevados de cálcio e fosfatase alcalina sugerem possíveis metástases ósseas. Outros exames de sangue, como hemograma completo, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, bilirrubina total, eletrólitos, albumina sérica, bilirrubina total, e níveis de creatinina, não têm papel no estadiamento, mas fornecem informação prognóstica relevante sobre a capacidade do paciente de tolerar o tratamento e podem demonstrar a presença de síndromes paraneoplásicas.

Após o diagnóstico, todos os pacientes com câncer de pulmão devem ser submetidos a exames de imagem do encéfalo; RM é preferível à TC. Estes são especialmente necessários em pacientes com cefaleia ou anormalidades neurológicas.

Os pacientes com dor óssea ou níveis séricos elevados de cálcio ou fosfatase alcalina devem ser submetidos a uma PET-TC ou a uma cintilografia óssea se a PET-TC não estiver disponível.

1. 1. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al: Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. New Engl J Med 365 (5):395–409, 2011. doi: 10.1056/NEJMoa1102873.

2. 2. de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, et al: Reduced lung-cancer mortality With volume CT screening in a randomized trial. New Engl J Med 382:503–513, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1911793

3. 3. US Preventive Services Task Force: Screening for lung cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA 325(10):962-970, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.1117

O CPCP em qualquer estágio costuma ser responsivo ao tratamento no início, mas geralmente as respostas são de curta duração. Administra-se quimioterapia, com ou sem radioterapia, em função do estado da doença. Também pode-se utilizar imunoterapia no CPCP extenso. Em muitos pacientes, a quimioterapia prolonga a sobrevida e melhora a qualidade de vida o suficiente para justificar a sua utilização. Em geral, a cirurgia não tem qualquer papel no tratamento do CPCP, embora possa ser curativa nos raros pacientes que tenham tumor pequeno, focal e sem disseminação (como o nódulo pulmonar solitário) e que passaram por ressecção cirúrgica antes que o tumor tivesse sido identificado como CPCP.

Em geral, utilizam-se regimes de quimioterapia com etoposide e composto de platina (cisplatina ou carboplatina), bem com outros fármacos, como irinotecano, topotecano, alcaloides da vinca (vimblastina, vincristina, vinorelbina), fármacos alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida), doxorrubicina, taxanos (docetaxel, paclitaxel) e gencitabina.

Na doença em estágio limitado, quando a doença está confinada a um hemitórax, a radioterapia melhora ainda mais os desfechos clínicos; essa resposta à radioterapia era a base que definia a doença em estágio limitado. O uso da radiação craniana profilática para prevenir metástases cerebrais também é defendido em certos casos; micrometástases são comuns no CPPC, e a quimioterapia tem menos capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.

Na doença em estágio extensivo, o tratamento é baseado na quimioterapia, em vez da radioterapia, embora a radioterapia seja frequentemente utilizada como tratamento paliativo para metástases ósseas ou cerebrais. Em pacientes com uma resposta excelente à quimioterapia, às vezes utiliza-se irradiação profilática do crânio, bem como no CPCP em estágio limitado, para impedir o crescimento do CPCP no cérebro. Em raros pacientes específicos que têm uma resposta quase completa à quimioterapia, considera-se que a radioterapia torácica às vezes melhora o controle da doença. Não está claro se a substituição do etoposide por inibidores da topoisomerase (irinotecano ou topotecano) melhora a sobrevida. Esses fármacos, isoladamente ou em combinação com outros fármacos, também são comumente utilizados na doença refratária e no câncer em qualquer fase que tenha recidivado. Também pode-se utilizar imunoterapia no CPCP extenso.

Em geral, o CPCP recorrente tem prognóstico desfavorável, embora se deva oferecer tratamento adicional em contexto de ensaio clínico a pacientes que mantenham bom estado geral.

O tratamento do CPCNP normalmente envolve a avaliação da elegibilidade para a cirurgia, seguida pela opção por cirurgia, quimioterapia (incluindo terapia alvo e imunoterapia), radioterapia, ou uma combinação de modalidades conforme apropriado, dependendo do tipo e do estágio do tumor.

Para a doença nos estágios I e II, a abordagem-padrão é a ressecção cirúrgica, com lobectomia ou pneumonectomia, em combinação à coleta de amostras dos linfonodos mediastinais ou dissecção completa. Consideram-se as ressecções menores, envolvendo segmentectomia e ressecção em cunha, para os pacientes com baixa reserva pulmonar. A cirurgia é curativa para cerca de 55 a 70% dos pacientes com doença no estágio I e para 35 a 55% dos pacientes com doença no estágio II. Os resultados aparecem melhor quando a ressecção cirúrgica é feita por um cirurgião oncológico torácico com experiência em câncer de pulmão (1, 2). Pacientes com doença em estágio inicial para os quais a cirurgia é de alto risco podem ter tratamento local não cirúrgico, como radioterapia (estereotáxica ou convencional) ou ablação por radiofrequência.

Avalia-se a função pulmonar pré-operatória. A cirurgia é feita apenas se os pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas terão reserva pulmonar adequada depois que um lobo ou pulmão for ressecado. Pacientes com volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) > 2 L geralmente toleram a pneumonectomia. Pacientes com VEF1 < 2 L devem ser submetidos à cintilografia de perfusão quantitativa com radionuclídeo para determinar a proporção de função que o paciente pode esperar perder como resultado da ressecção. O VEF1 pós-operatório pode ser previsto pela multiplicação da porcentagem de perfusão do pulmão que não será ressecado pelo VEF1 pré-operatório. Um VEF1 predito > 800 mL ou > 40% do VEF1 normal predito sugere função pulmonar pós-operatória adequada, embora estudos de cirurgia de redução de volume pulmonar em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica sugiram que pacientes com VEF1 < 800 mL são capazes de tolerar a ressecção se o câncer estiver localizado em regiões pulmonares bolhosas e com baixa função (em geral, apicais).

Quimioterapia neoadjuvante (pré-operatória) no estágio inicial do CPCNP também é comumente empregada e consiste em 4 ciclos de uma combinação de cisplatina com outro fármaco quimioterápico, como vinorelbina, docetaxel, paclitaxel. Em pacientes que não podem receber cisplatina, esta pode ser substituída pela carboplatina. Combinar quimioterapia neoadjuvante e imunoterapia é uma área de investigação ativa; o tratamento é bem tolerado em certas populações e melhora a sobrevida.

A quimioterapia adjuvante após a cirurgia agora é prática padrão para pacientes com doença em estágio II ou III e possivelmente também para pacientes com doença em estágio IB e tumores > 4 cm. A quimioterapia adjuvante aumenta as taxas de sobrevida em 5 anos. No entanto, a decisão de utilizar a quimioterapia adjuvante depende das comorbidades do paciente e da avaliação de riscos. Um esquema quimioterápico comumente utilizado é um dupleto à base de cisplatina.

A doença em estágio IIIé tratada com um regime quimioterápico, radioterapia, cirurgia ou uma combinação das terapias; a sequência e a escolha do tratamento dependerão da localização da doença do paciente e das comorbidades associadas. Em geral, a associação de quimioterapia, imunoterapia e radioterapia é considerada o tratamento-padrão para a doença clinicamente em estádio IIIA e sem condições de ressecção, mas a sobrevida continua baixa (média de sobrevida de 10 a 14 meses). Aos pacientes no estágio IIIB com comprometimento dos linfonodos mediastinais contralaterais ou doença nos linfonodos supraclaviculares, oferece-se radioterapia e/ou quimioterapia. Pacientes com tumores avançados localmente invadindo o coração, os grandes vasos, o mediastino, ou a coluna vertebral costumam receber radioterapia. Em alguns pacientes (isto é, aqueles com tumores T4 N0 M0), a ressecção cirúrgica, com quimioterapia ou radioterapia neoadjuvante ou adjuvante combinadas, pode ser exequível.

Na doença em estágio IV, prolongar a sobrevida e paliar os sintomas são os objetivos. Pode-se utilizar quimioterapia, fármacos direcionados e radioterapia para reduzir o ônus do tumor, tratar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. No entanto, se nenhuma mutação tratável com um fármaco direcionado é identificada, a sobrevida média é de apenas 9 meses e < 25% dos pacientes sobrevivem por 1 ano. Podem ser necessários procedimentos cirúrgicos paliativos, podendo envolver toracentese e pleurodese por derrames recorrentes, colocação de catéteres de demora para a drenagem pleural, fulguração broncoscópica de tumores que envolvam a traqueia e o brônquio principal, implantes de endopróteses para prevenir a oclusão de vias respiratórias e, em alguns casos, estabilização da medula espinal para impedir a compressão iminente da medula espinal.

Calculadora clínica

VEF1 pós-operatório predito após cirurgia de ressecção pulmonar (método anatômico)

Calculadora clínica

VEF1 pós-operatório predito após cirurgia de ressecção pulmonar (método de perfusão)

O tratamento para câncer pulmonar de células não pequenas baseia-se na medicina de precisão. Faz-se análise molecular em adenocarcinomas para procurar mutações específicas que podem direcionar a terapia (ver tabela Alguns fármacos terapêuticos direcionados para câncer de pulmão de células não pequenas). Vários fármacos oncológicos imunitáros (nivolumabe, pembrolizumabe, durvalumabe, e atezolizumabe) estão disponíveis para o tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas. Esses fármacos estimulam a resposta imunitária, ajudam no reconhecimento do câncer como estranho e inibem a capacidade do tumor de bloquear a resposta natural do sistema imunitário. Utilizam-se esses fármacos se o tumor avançar apesar de quimioterapia (na maioria das vezes regimes duplos à base de platina), e trabalho extenso está sendo feito para determinar quais tumores responderão a esse tratamento. Por exemplo, tumores que têm alta expressão da proteína PD-L1 são responsivos ao tratamento com pembrolizumabe.

Para tumores com uma mutação de ativação oncogênica, utilizam-se primeiro os tratamentos direcionados. Em pacientes com doença em estágio IV e com mutações EGFR sensíveis (isto é, eliminação do éxon 19, éxon 21, mutação L858), inibidores da tirosina-quinase (TKI) EGFR podem ser administrados como uma terapia de primeira linha; as taxas de resposta e sobrevida livre de progressão são melhores do que aquelas obtidas com a quimioterapia convencional. TKIs para EGFR incluem gefitinibe, erlotinibe afatinibe e brigatinibe.

Osimertinibe é o tratamento de escolha para câncer pulmonar de células não pequenas com mutação EGFR e uma mutação T790M adquirida. Em pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas não escamoso sem uma mutação de ativação oncogênica, pode-se utilizar bevacizumabe, um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular em combinação com quimioterapia padrão (p. ex., um regime duplo baseado em platina, como carboplatina e paclitaxel) para melhorar os resultados. O necitumumabe pode ser utilizado em combinação com cisplatina e gencitabina para tratamento de primeira linha do carcinoma de células escamosas do CPCNP.

Pacientes com translocações EML -4-ALK devem receber um inibidor de ALK e ROS-1 (crizotinibe, ceritinibe ou alectinibe). Pacientes com mutações ALK podem receber alectinibe ou ceritinibe.

Pacientes com mutações BRAF se beneficiam de inibidores de BRAF (p. ex., dafrenibe, trafenibe). Muitos outros agentes biológicos direcionados estão sob investigação, incluindo alguns que visam especificamente as vias de transdução do sinal das células neoplásicas ou as vias da angiogênese que fornecem oxigênio e nutrientes para as células tumorais em crescimento.

As opções de tratamento para câncer de pulmão recorrente após o tratamento definitivo variam de acordo com a localização e incluem repetição da quimioterapia ou fármacos direcionados contra metástases, radioterapia para recorrência local ou dor causada por metástases, e braquiterapia para a doença endobrônquica, quando a radiação externa adicional não pode ser tolerada. Em casos raros, considera-se a ressecção cirúrgica de uma metástase solitária ou com fins paliativos.

O tratamento de um CPCNP localmente recorrente segue as mesmas diretrizes para tumores primários em estágios I a III. Se a cirurgia foi utilizada inicialmente, a radioterapia é a modalidade principal. Se a recorrência manifestar-se por metástases a distância, tratam-se os pacientes como se eles estivessem na doença em estágio IV com enfoque na paliação.

O tratamento para CPCNP recorrente ou metastático em estágio IV é quimioterapia ou fármacos direcionados. A escolha depende da histologia do tumor, perfil mutacional, status funcional e preferência do paciente. Por exemplo, um TKI de EGFR, como gefitinibe ou erlotinibe, pode ser utilizado como uma terapia de segunda ou terceira linha mesmo em pacientes que não têm mutações EGFR sensíveis. Quando o CPCNP progride, biópsias repetidas são comumente feitas para repetir a análise molecular e PD-L1, que pode orientar o tratamento futuro.

Derrames pleurais malignos assintomáticos não exigem tratamento. O tratamento inicial de um derrame sintomático é com toracentese. Os derrames sintomáticos que recorrem apesar de múltiplas toracocenteses são esvaziados por drenagem torácica. A infusão de talco (ou, ocasionalmente, de tetraciclina ou bleomicina) na cavidade pleural (procedimento denominado pleurodese) cicatriza a pleura, elimina a cavidade pleural e é efetiva em > 90% dos casos. A pleurodese também pode ser feita cirurgicamente, geralmente com um procedimento de CTVA (CTVA).

O tratamento da síndrome da veia cava superior é o mesmo do carcinoma pulmonar ou seja, quimioterapia (CPCP), radioterapia (CPCNP), ou ambas (CPCNP). Os corticoides são comumente utilizados, mas não há comprovação do benefício.

Tratamento da síndrome de Horner causada por tumores apicais se faz com cirurgia, com ou sem radioterapia pré-operatória ou com radioterapia, com ou sem quimioterapia coadjuvante.

O tratamento das síndromes paraneoplásicas varia de acordo com a síndrome.

Com base na baixa sobrevida geral, deve-se antecipar a necessidade do tratamento no final da vida. Estudos relataram que intervenções de cuidados paliativos precoce levam a uma menor utilização de quimioterapia no final da vida e podem até mesmo prolongar a vida (isto é, evitando os efeitos adversos dos tratamentos agressivos).

O sintoma de falta de ar pode ser tratado com oxigênio suplementar e broncodilatadores. Falta de ar pré-terminal pode ser tratada com opioides.

A dor, a ansiedade, as náuseas e a anorexia são especialmente comuns e podem ser tratadas com morfina parenteral, opioides parenterais, transdérmicos, ou orais e antieméticos.

A assistência por programas de hospice é extremamente bem aceita pelos pacientes e familiares; no entanto, esta intervenção é bastante subaproveitada.

1. 1. Farjah F, Flum DR, Varghese TK Jr, et al: Surgeon specialty and long-term survival after pulmonary resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 87 (4):995–1004, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.12.030

2. 2. Schipper PH, Diggs BS, Ungerleider RM, Welke KF: The influence of surgeon specialty on outcomes in general thoracic surgery: A national sample 1996 to 2005. Ann Thorac Surg 88 (5):1566–1572, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.08.055

1. 1. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 11(1):39-51, 2016. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009