A miastenia grave caracteriza-se por fraqueza muscular episódica e tendência a cansar-se facilmente causadas pela destruição dos receptores de acetilcolina por anticorpos ou mediada por células. É mais comum em mulheres jovens e homens mais velhos, mas pode ocorrer em homens ou mulheres de qualquer idade. Os sintomas se agravam com a atividade muscular e melhoram com o repouso. O diagnóstico é por medição dos níveis de anticorpos do receptor de acetilcolina (ACrH) sérica, eletromiografia e testes à beira do leito (teste de bolsa de gelo, teste de repouso). O tratamento é feito com anticolinesterásicos, imunossupressores, troca plasmática, IGIV e, possivelmente, timectomia.
(Ver também Visão geral das doenças nervosas periféricas.)
A miastenia gravis acomete com mais frequência mulheres entre 20 e 40 anos e homens com 50 a 80 de idade, mas pode ocorrer em qualquer idade, inclusive na infância (1).
A miastenia gravis resulta de um ataque autoimune aos receptores de acetilcolina pós-sinápticos, que interrompe a transmissão neuromuscular. O desencadeante da produção de anticorpos é desconhecido, mas a doença está associada a anormalidades no timo, hipertireoidismo e outras doenças autoimunes (p. ex., artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, anemia perniciosa).
O papel do timo na miastenia é incerto, mas 65% dos pacientes apresentam hiperplasia do timo e 10% têm um timoma (2). Cerca de metade dos timomas é maligna.
Os fatores precipitantes para miastenia grave incluem
Infecção
Cirurgia
Certos medicamentos (p. ex., aminoglicosídeos, quinina, sulfato de magnésio, procainamida, bloqueadores dos canais de cálcio inibidores do checkpoint imunológico)
Anticorpos anormais
A maioria dos pacientes com miastenia gravis desenvolve anticorpos contra os receptores de acetilcolina (AChR); esses anticorpos se ligam aos AChR na membrana pós-sináptica na junção neuromuscular e interrompem a transmissão neuromuscular. Cerca de 10 a 20% dos pacientes com miastenia generalizada não têm anticorpos contra receptores de acetilcolina (AChR) no soro. Até 70% desses pacientes negativos para anticorpos contra AChR têm anticorpos para tirosinoquinase receptora específica muscular (MuSK), uma enzima de membrana de superfície que ajuda moléculas AChR a se agregarem durante o desenvolvimento da junção neuromuscular (3). Entretanto, os anticorpos anti-MuSK não ocorrem na maioria dos pacientes com anticorpos AChR ou na forma isolada da miastenia ocular.
O significado clínico dos anticorpos anti-MuSK ainda está sendo estudado, mas esses anticorpos são muito menos propensos a ter uma hiperplasia tímica ou um timoma, podem ser menos responsivos a medicamentos anticolinesterásicos e podem exigir imunoterapia precoce mais agressiva do que os pacientes com anticorpos para AChR.
Formas raras
A miastenia ocular grave envolve apenas os músculos extraoculares. Representa cerca de 15% dos casos.
A miastenia congênita é uma doença autossômica recessiva rara que começa na infância. Ela não é imunomediada e resulta de anormalidades pré-sinápticas ou pós-sinápticas, incluindo:
Resíntese reduzida da acetilcolina devido à deficiência de colina acetiltransferase
Deficiência de acetilcolinesterase da placa terminal
Anormalidades estruturais no receptor pós-sináptico
A oftalmoplegia é comum nos pacientes com miastenia congênita.
A miastenia neonatal afeta aproximadamente 10 a 15% dos recém-nascidos de mulheres com miastenia grave (4). Decorre de anticorpos para IgG que atravessam passivamente a placenta. Causa fraqueza muscular generalizada, que melhora em dias a semanas, à medida que os títulos de anticorpos diminuem. Assim, o tratamento costuma ser de suporte.
Referências gerais
1. Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J: A systematic review of population based epidemiological studies in myasthenia gravis. BMC Neurol 18:10:46, 2010. doi: 10.1186/1471-2377-10-46
2. Estévez DAG, Fernández JP: Myasthenia gravis. Update on diagnosis and therapy. Med Clin (Barc) 161 (3):119–127, 2023. doi: 10.1016/j.medcli.2023.04.006 Epub 2023 May 27.
3. Hoch W, McConville J, Helms S, et al: Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med 7 (3):365–368, 2001. doi: 10.1038/85520
4. Bardhan M, Dogra H; Samanta. D: Neonatal myasthenia gravis. 2023. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–.
Sinais e sintomas da miastenia gravis
Os sintomas mais comuns da miastenia gravis são
Ptose
Diplopia
Fraqueza muscular após o uso do músculo comprometido
A fraqueza desaparece quando os músculos afetados repousam, mas volta a ocorrer quando são utilizados novamente. A fraqueza decorrente de miastenia diminui em temperaturas mais baixas.
Os músculos oculares são afetados inicialmente em 40% dos pacientes e com o tempo em 85%, e são os únicos músculos afetados em 15% (1). Se houver desenvolvimento da miastenia generalizada depois dos sintomas oculares, ela normalmente se desenvolve em 78% dos pacientes dentro de 1 ano e em 94% nos primeiros 3 anos.
O apoio da mão pode alternar entre fraco e normal (apoio da ordenhadeira de leite). Os músculos do pescoço podem enfraquecer. Fraqueza muscular proximal é comum. Alguns pacientes apresentam sintomas bulbares (p. ex., voz alterada, regurgitação nasal, asfixia, disfagia). Sensibilidade e reflexos tendinosos profundos são normais. A intensidade das manifestações oscila de minutos a horas ou dias.
A crise miastênica, uma quadriparesia grave e generalizada ou fraqueza da musculatura respiratória potencialmente fatal, ocorre em cerca de 15 a 20% dos pacientes pelo menos uma vez na vida (2). Em geral, decorre de infecção intercorrente que reativa o sistema imunitário. Depois de iniciada a insuficiência respiratória, pode ocorrer rapidamente insuficiência respiratória.
Crise colinérgica é fraqueza muscular que pode resultar quando a dose de medicamentos anticolinesterásicos (p. ex., neostigmina, piridostigmina) é excessivamente elevada. Pode ser difícil diferenciar uma crise leve de miastenia que se agrava. A crise colinérgica grave geralmente pode ser diferenciada porque, ao contrário da miastenia gravis, resulta em fasciculações musculares, aumento de lacrimação e salivação, taquicardia e diarreia.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Kerty E, Elsais A, Argov Z, et al: EFNS/ENS [European Federation of Neurological Societies/European Neurological Society]. Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol 21 (5):687–693, 2014. doi: 10.1111/ene.12359
2. Spillane J, Higham E, Kullmann DM: Myasthenia gravis. BMJ 345:e8497, 2012. doi: 10.1136/bmj.e8497
Diagnóstico da miastenia gravis
Testes à beira do leito (teste do gelo, teste do repouso)
Concentrações de anticorpos AChR, EMG ou ambos
O diagnóstico da miastenia gravis é sugerido por sinais e sintomas e confirmado por testes.
Exames à beira do leito
O teste anticolinesterásico tradicional, feito à beira do leito e utilizando edrofônio de medicamentos de curta duração (< 5 minutos), não é utilizado nos Estados Unidos e em vários outros países, e o não mais está disponível nos Estados Unidos.
Como a fraqueza devido à miastenia diminui em temperaturas mais baixas, os pacientes com ptose pode ser examinados utilizando o teste da bolsa de gelo. Para esse teste, uma bolsa de gelo é aplicada aos olhos fechados do paciente durante 2 minutos, então é removida. Um resultado positivo significa desaparecimento total ou parcial da ptose. A sensibilidade pode ser de cerca de 80% (1). O teste de bolsa de gelo normalmente não funciona se os pacientes têm oftalmoparesia.
Pacientes com oftalmoparesia podem ser testados utilizando o teste em repouso. Para esse teste, os pacientes são solicitados a deitar calmamente em um ambiente escuro por 5 minutos com os olhos fechados. Se a oftalmoparesia desaparecer após esse repouso, o resultado é positivo.
Teste de anticorpo e eletromiografia
Mesmo que o teste a beira do leito seja inequivocamente positivo, um ou ambos dos seguintes são necessários para confirmar o diagnóstico:
Níveis de anticorpos séricos para AChR
Eletromiografia (EMG)
Os anticorpos AChR estão presentes em 80 a 90% dos pacientes com miastenia generalizada, mas em apenas 50% dos pacientes com a forma ocular. As concentrações de anticorpos não se correlacionam com a gravidade da doença. Até 50% dos pacientes sem anticorpos para AChR têm teste de anticorpos anti-MuSK positivo (1).
EMG utilizando estímulos repetitivos (2 a 3 segundos) mostra uma redução de > 10% na amplitude de resposta do potencial de ação muscular composto em 60% dos pacientes (2). A EMG de fibra única pode detectar transmissão neuromuscular anormal em > 95% (3).
Exames adicionais
Depois de a miastenia ser diagnóstica, deve-se realizar TC ou RM do tórax para verificar a presença de hiperplasia e timoma.
Outros exames devem ser feitos para rastrear doenças autoimunes geralmente associadas à miastenia gravis (p. ex., anemia perniciosa, hipertireoidismo autoimune, artrite reumatoide, LES).
Os pacientes com crise miastênica necessitam de avaliação para detecção do desencadeante infeccioso.
Provas de função pulmonar à beira do leito (p. ex., capacidade vital forçada) ajudam a detectar falência respiratória iminente.
Referências sobre diagnóstico
1. Golnik KC, Pena R, Lee AG, Eggenberger ER: An ice test for the diagnosis of myasthenia gravis. Ophthalmology 106 (7):1282–1286. doi: 10.1016/S0161-6420(99)00709-5
2. Oh SJ, Kim DE, Kuruoglu R, et al: Diagnostic sensitivity of the laboratory tests in myasthenia gravis. Muscle Nerve 15 (6):720–724, 1992. doi: 10.1002/mus.880150616
3. Padua L, Caliandro P, Di Iasi G, et al: Reliability of SFEMG [single-fibre electromyography] in the diagnosis of myasthenia gravis} in diagnosing myasthenia gravis: sensitivity and specificity calculated on 100 prospective cases. Clin Neurophysiol 125 (6):1270–1273, 2014. doi: 10.1016/j.clinph.2013.11.005 Epub 2013 Nov.
Tratamento da miastenia gravis
Medicamentos anticolinesterásicos para aliviar os sintomas
Imunossupressores (p. ex., corticoides)
Imunoglobulina IV [Ig IV] ou troca plasmática para exacerbações agudas (incluindo crise miastênica)
Às vezes, timectomia
Cuidados de suporte
Em pacientes com miastenia congênita, medicamentos anticolinesterásicos e tratamentos imunomodulatórios não são benéficos e devem ser evitados. Pacientes com insuficiência respiratória exigem entubação e ventilação mecânica.
Tratamento sintomático
Medicamentos anticolinesterásicos são a base do tratamento sintomático, mas não alteram a evolução da doença de base. Além disso, raramente aliviam todos os sintomas e a miastenia pode se tornar refratária a esses medicamentos.
Piridostigmina é iniciada na dose de 60 mg por via oral a cada 3 ou 4 horas, e titulada até a dose máxima de 120 mg/dose com base nos sintomas. Quando é necessário tratamento parenteral (p. ex., em decorrência de disfagia), pode-se utilizar neostigmina (1 mg = 60 mg de piridostigmina) em substituição. Medicamentos anticolinesterásicos podem causar cãibras abdominais e diarreia, que são tratadas com atropina oral, 0,4 a 0,6 mg (administrada com piridostigmina ou neostigmina), ou propantelina, 15 mg, 3 a 4 vezes ao dia.
Os pacientes que responderam bem ao tratamento e então se deterioram exigem suporte respiratório porque eles podem ter crise colinérgica e os anticolinesterásicos devem ser interrompidos por vários dias.
Tratamento imunomodulador
Imunossupressores (p. ex., corticoides, azatioprina, micofenolato de mofetila, ciclosporina, tacrolimo) interrompem a reação autoimune e desaceleram o curso da doença, mas não aliviam os sintomas rapidamente. Assim, pacientes com crise miastênica exigem tratamento com IGIV ou troca plasmática. Depois de ser administrada IGIV, 400 mg/kg, uma vez ao dia, por 5 dias, 70% dos pacientes melhoram em 1 a 2 semanas (1). Os efeitos podem durar 1 a 2 meses. Troca de plasma (p. ex., 5 trocas de 3 a 5 L de plasma durante 7 a 14 dias) pode ter efeito semelhante.
Os corticoides são necessários como tratamento de manutenção em vários pacientes, mas apresentam pouco efeito imediato na crise miastênica. Mais da metade dos pacientes piora agudamente após o início de altas doses de corticoides. Inicialmente, administra-se prednisona 10 mg por via oral uma vez ao dia; a dose é aumentada para 10 mg por semana até 60 mg, que é administrada durante cerca de 2 meses e então reduzida lentamente. A melhora pode demorar vários meses; depois, deve-se reduzir a dose ao mínimo necessário para controle dos sintomas.
Azatioprina, 2,5 a 3,5 mg/kg por via oral uma vez ao dia, pode ser tão eficaz quanto os corticoides, embora os benefícios significativos possam não ocorrer por vários meses. Ciclosporina, 2 a 2,5 mg/kg por via oral duas vezes ao dia, pode permitir a redução dos corticoides. Esses medicamentos tornam necessárias as precauções habituais.
Para pacientes com doença refratária, anticorpos monoclonais (p. ex., rituximabe, eculizumabe), efgigigimode, zilucoplana e ravulizumabe podem ser benéficos.
A timectomia pode ser indicada para pacientes com miastenia generalizada com < 65 anos de idade (2, 3); deve ser realizada em todos os pacientes com timoma. Subsequentemente, ocorre remissão em 80%, ou o medicamento de manutenção pode ter sua dosagem reduzida.
Troca plasmática ou IgIV (o tratamento usual para crise miastênica) se os pacientes não respondem aos medicamentos antes da timectomia.
Referências sobre o tratamento
1. Barth D, Nouri MN, Ng E, et al: Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology 76 (23):2017–2023, 2011. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821e5505 Epub 2011 May 11.
2. Gronseth GS, Barohn R, Narayanaswami P: Practice advisory: Thymectomy for myasthenia gravis (practice parameter update): Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 94 (16):705–709, 2020. doi: 10.1212/WNL.0000000000009294 Epub 2020 Mar 25.
3. Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al: Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. N Engl J Med 375 (6):511–522, 2016.
Pontos-chave
Considerar miastenia grave em pacientes com ptose, diplopia e fraqueza muscular depois da utilização do músculo afetado.
Para confirmar o diagnóstico, medir os níveis séricos de anticorpos AChR (geralmente presentes na miastenia grave), fazer eletromiografia (EMG), ou ambos.
Depois de o diagnóstico ser confirmado, testar para hiperplasia tímica, timoma, hipertireoidismo e doenças autoimunes, que geralmente acompanham miastenia grave.
Para a maioria dos pacientes, utilizar anticolinesterásicos para aliviar os sintomas e tratamento imunomodulador para retardar a progressão da doença e ajudar a aliviar os sintomas; não utilizar esses tratamentos em pacientes com miastenia congênita.
Se os pacientes têm crise miastênica, tratar com IgIV ou troca plasmática.
Se os pacientes de repente se deterioram após responderem bem ao tratamento, oferecer suporte respiratório e interromper os anticolinesterásicos por vários dias porque eles podem ter crise colinérgica.
