O hipogonadismo masculino refere-se à diminuição da produção de testosterona, esperma ou de ambos ou, raramente, da resposta da testosterona, provocando atraso puberal, infertilidade ou ambos. O diagnóstico é feito com a avaliação dos níveis de testosterona, hormônio luteinizante e hormônio foliculoestimulante e com testes de estimulação com a gonadotropina coriônica humana ou hormônio liberador das gonadotropinas. O tratamento depende da causa.
(Ver também Hipogonadismo masculino em adultos.)
Classificação do hipogonadismo masculino em crianças
Há 3 tipos de hipogonadismos: primário, secundário e um tipo causado por ação androgênica deficiente decorrente de alteração do receptor androgênico.
Hipogonadismo primário
No hipogonadismo primário (hipergonadotrópico), há lesão das células de Leydig com diminuição da produção de testosterona, lesão dos túbulos seminíferos ou de ambos, resultando em oligospermia ou azoospermia e níveis elevados de gonadotropinas.
A causa mais comum é
Outras causas são distúrbios do desenvolvimento sexual como disgenesia gonádica (rara), criptorquidismo, anorquia bilateral, aplasia das células de Leydig, síndrome de Noonan, distrofia miotônica, e distúrbios da síntese de androgênios (p. ex., hiperplasia suprarrenal congênita).
Causas adquiridas menos comuns incluem orquite por caxumba, torção testicular, quimioterapia com alquilantes, e trauma.
A síndrome de Klinefelter é disgenesia dos túbulos seminíferos associada ao cariótipo 47,XXY, em que a aquisição do cromossomo extra X é materna ou, em menor frequência, por não disjunção meiótica paterna. Em geral, identifica-se a síndrome na puberdade, ao observar desenvolvimento sexual inadequado (tipicamente testículos muito pequenos e firmes), ou mais tarde, ao investigar a infertilidade. A ginecomastia é frequentemente decorrente do aumento induzido pela gonadotropina na atividade da aromatase e subsequente conversão da testosterona em estradiol. O diagnóstico baseia-se nos níveis elevados de gonadotropinas e níveis de testosterona abaixo do normal.
Erros de determinação do sexo e desenvolvimento gonadal, como disgenesia gonadal (46,XX ou 46,XY) e distúrbios testiculares ou ovotesticulares do desenvolvimento sexual, representam as formas raras do hipogonadismo masculino. Eles podem resultar em um fenótipo masculino ou em fenótipo masculino subvirilizado, genitais ambíguos no nascimento e algum grau de insuficiência testicular e espermatogênica.
No criptorquidismo, um ou ambos os testículos não descem para a bolsa escrotal. A etiologia geralmente é desconhecida, mas essa doença pode estar associada a doenças endócrinas e condições genéticas (p. ex., síndrome de Klinefelter, síndrome de Kallman). A contagem dos espermatozoides pode estar pouco diminuída se um dos testículos não desceu, mas é quase sempre muito baixa se ambos estão fora da bolsa.
Na anorquia bilateral (síndrome dos testículos desaparecidos), admite-se que os testículos estavam presentes, mas foram reabsorvidos antes ou após o nascimento. Os genitais externos e as estruturas de Wolff são normais, porém os ductos de Müller estão ausentes. Portanto, o tecido testicular deveria estar presente nas primeiras 12 semanas da embriogênese, pois a diferenciação testicular ocorreu e foram produzidos testosterona e fator inibidor de Müller.
Aplasia das células de Leydig ocorre quando a ausência congênita das células de Leydig causa genitália externa ambígua ou parcialmente desenvolvida. Embora os ductos de Wolff apresentem algum grau de desenvolvimento, a produção de testosterona é insuficiente para induzir diferenciação masculina normal dos genitais externos. Os ductos de paramesonéfricos estão ausentes por causa da produção normal do hormônio antimülleriano pelas células de Sertoli. Os níveis de gonadotropinas são elevados e os de testosterona, baixos.
Síndrome de Noonan pode ocorrer esporadicamente ou como uma alteração autossômica dominante. A síndrome de Noonan é relativamente comum, ocorrendo em cerca de 1 em 1.000 a 2.500 pessoas. Meninos e meninas podem ser afetados (1). As anormalidades fenotípicas incluem hiperelasticidade da pele, hipertelorismo, ptose, implantação baixa de orelhas, baixa estatura, encurtamento do 4o metacarpo, palato ogival e, principalmente, anormalidades cardiovasculares do lado direito (p. ex., estenose da valva pulmonar e defeito do septo atrial). Problemas de audição podem ocorrer e a inteligência pode ser prejudicada. Os testículos são geralmente pequenos ou criptorquídicos. Os níveis de testosterona podem estar baixos, ao lado de gonadotropinas elevadas.
Síntese alterada de andrógenos é causada por defeitos enzimáticos que diminuem a síntese de andrógenos, podendo ocorrer em qualquer uma das vias que partem do colesterol para a di-hidrotestosterona. Esses problemas congênitos podem ocorrer na hiperplasia suprarrenal congênita (p. ex., deficiência grave de proteína reguladora esteroidogênica [StAR], deficiência de 17-alfa-hidroxilase, deficiência de 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase) quando ocorre o mesmo defeito enzimático nas glândulas suprarrenais e nos testículos, resultando em atividade androgênica deficiente genitais externos com variados graus de ambiguidade.
Hipogonadismo secundário
As causas do hipogonadismo secundário incluem pan-hipopituitarismo, tumores hipotalâmicos ou hipofisários, deficiências isoladas de gonadotropinas, síndrome de Kallmann, deficiência isolada de hormônio luteinizante, síndromes congênitas associadas a atraso no desenvolvimento (p. ex., síndrome de Prader-Willi) e alterações no sistema nervoso central funcionais e adquiridas (p. ex., trauma, infecção, doença infiltrativa como histiocitose das células de Langerhans). As causas do hipogonadismo secundário devem ser diferenciadas de atraso constitucional da puberdade, que é uma forma funcional do hipogonadismo secundário. Várias doenças sistêmicas agudas e crônicas (p. ex., insuficiência renal crônica, anorexia nervosa) podem levar ao hipogonadismo hipogonadotrópico, que se resolve após cura da doença de base. O hipogonadismo também é mais comum entre os sobreviventes a longo prazo de cânceres na infância tratados com irradiação cranioespinal.
Pan-hipopituitarismo pode ter origem congênita ou anatômica (p. ex., displasia septo-óptica ou malformação de Dandy-Walker), causando deficiências dos hormônios liberadores hipotalâmicos ou hipofisários. O hipopituitarismo adquirido pode resultar de tumores, neoplasias ou seus tratamentos, alterações vasculares, processos infiltrativos (p. ex., sarcoidose, histiocitose das células de Langerhans), infecções (p. ex., encefalite, meningite) ou trauma. O hipopituitarismo na criança pode causar retardo de crescimento, hipotireoidismo, deficiência de arginina vasopressina, diabetes insípido, hipoadrenalismo e ausência do desenvolvimento sexual quando deveria ocorrer a puberdade. As deficiências hormonais de origem hipofisária anterior ou posterior podem ser variadas e múltiplas.
A síndrome de Kallmann causa cerca de 60% das formas congênitas do hipogonadismo hipogonadotrópico. É caracterizada por anosmia devido a aplasia ou hipoplasia dos lobos olfatórios e por hipogonadismo devido a deficiência dos hormônios hipotalâmicos liberadores das gonadotropinas (GnRH). Ela ocorre quando os neurônios neurossecretores de GnRH fetais não migram do placódio olfatório para o hipotálamo. O defeito genético é conhecido; a herança está classicamente associada ao X, mas também pode ser autossômica dominante ou autossômica recessiva. Outras manifestações incluem microfalo, criptorquidia, defeitos da linha média e agenesia renal unilateral. A apresentação é clinicamente heterogênea e alguns pacientes têm capacidade normal de detectar odores.
A deficiência isolada do hormônio luteinizante (LH) é uma causa rara de hipogonadismo decorrente da perda monotrópica da secreção de LH em meninos; os níveis do hormônio foliculoestimulante (FSH) são normais. Por ocasião da puberdade, o volume testicular é normal, uma vez que ele consiste em túbulos seminíferos que respondem ao FSH. A espermatogênese pode ocorrer à medida que o desenvolvimento tubular continua. Entretanto, a ausência do LH leva a atrofia das células de Leydig e deficiência de testosterona. Portanto, os pacientes não desenvolvem características sexuais secundárias normais, mas continuam a crescer, alcançando proporções eunucoides (a envergadura do braço excede a altura em 5 cm; o comprimento entre o púbis e o chão excede o comprimento da coroa ao púbis em > 5 cm) porque não há fechamento epifisário.
Síndrome de Prader-Willi é caracterizada por diminuição da atividade fetal, hipotonia muscular e má evolução ponderal durante o período da lactância, seguida mais tarde por obesidade, comportamentos obsessivo-compulsivos, deficiência intelectual e hipogonadismo hipogonadotrópico. Aproximadamente 70% das pessoas com síndrome de Prader-Willi apresentam a ausência de uma parte do cromossomo 15, e aproximadamente 25% das pessoas com essa síndrome têm problemas com a função do cromossomo 15. Os 5% restantes dos casos resultam de outras causas (2). A má evolução ponderal devida à hipotonia e dificuldades alimentares durante a infância desaparecem e, então, desenvolve-se hiperfagia incontrolável, a qual causa ganho de peso excessivo e problemas psicológicos; a obesidade pletórica torna-se a característica mais marcante. Ganho de peso rápido continua na idade adulta; a estatura permanece curta e pode ser causada por deficiência de hormônio do crescimento. O quadro inclui instabilidade emocional, habilidades motoras grosseiras precárias, anormalidades faciais (p. ex., dimensão bitemporal estreita, olhos amendoados, lábios superiores finos e rima bucal para baixo) e anormalidades do esqueleto (p. ex., escoliose, cifose, osteopenia). Mãos e pés são pequenos. Outros aspectos incluem criptorquidismo e pênis e bolsa escrotal hipoplásticos.
Referências sobre classificação
1. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-759. doi:10.1542/peds.2009-3207
2. MedlinePlus: Prader-Willi syndrome. Acessado em 26 de março de 2024.
Sinais e sintomas do hipogonadismo masculino em crianças
A apresentação clínica depende de se, quando e quanto está afetada a produção de testosterona e espermatozoides. (Para apresentação na idade adulta, ver Sinais e sintomas do hipogonadismo masculino.)
Se a deficiência ou as alterações da atividade androgênica ocorrerem durante o primeiro trimestre (< 12 semanas de gestação), a diferenciação de ductos de Wolff internos e genitália externa torna-se inadequada. A apresentação varia desde genitais externos ambíguos até genitais externos femininos normais. A ocorrência da deficiência androgênica durante o segundo ou o terceiro trimestre pode levar à formação de microfalo e testículos parcial ou completamente criptorquídicos.
A deficiência androgênica que se desenvolve precocemente na infância tem poucas consequências, mas, se ela ocorre no período da puberdade, o desenvolvimento sexual secundário torna-se prejudicado. Tais pacientes têm musculatura pouco desenvolvida, voz aguda, crescimento fálico e testicular inadequados, escroto hipodesenvolvido, pelos axilares e pubianos raros e ausência de pelos corpóreos. Eles podem desenvolver ginecomastia e proporções corpóreas eunucoides (a envergadura do braço é 5 cm maior que a altura; o comprimento púbis-chão é 5 cm maior do que o comprimento cabeça-púbis), isso porque há retardo da fusão epifisária e continuação do crescimento dos ossos longos.
Diagnóstico do hipogonadismo masculino em crianças
Medição dos níveis de testosterona, LH e FSH
Cariótipo (para o hipogonadismo primário)
Frequentemente suspeita-se do diagnóstico do hipogonadismo masculino em crianças com base nas anormalidades de desenvolvimento ou puberdade tardia, mas exige confirmação por testes, incluindo medição da testosterona, LH e FSH. Os níveis de LH e especialmente FSH são mais sensíveis do que os de testosterona, especialmente no hipogonadismo primário. Deve-se realizar os exames pela manhã e exigem ensaios específicos para a população pediátrica [frequentemente chamados ultrassensíveis ou imunoquimioluminométricos (ICMA)].
Os níveis de LH e FSH também ajudam a diferenciar o hipogonadismo primário do secundário:
Níveis elevados, mesmo com valores de testosterona abaixo do normal, sugerem hipogonadismo primário.
Níveis de testosterona baixos ou mais baixos do que o esperado indicam hipogonadismo secundário.
Nos meninos com baixa estatura, retardo puberal e níveis baixos de testosterona, LH e FSH podem sugerir atraso constitucional. Ao contrário do atraso constitucional, em que há uma diminuição transitória desses hormônios que se normaliza com o tempo, no hipogonadismo as gonadotropinas e a testosterona não se normalizam com o tempo.
Níveis séricos elevados de FSH, ao lado de ní-veis normais de testosterona e LH, indicam tipicamente espermatogênese diminuída, mas não diminuição da produção de testosterona. No hipogonadismo primário, o cariótipo é importante para afastar a síndrome de Klinefelter.
A interpretação dos níveis de testosterona, FSH e LH para o diagnóstico do hipogonadismo exige entender como os níveis variam. Os níveis séricos de testosterona antes da puberdade são < 20 ng/dL (< 0,7 nmol/L); em adultos, > 300 a 1.200 ng/dL (12 a 42 nmol/L). A testosterona tem um ritmo de secreção circadiano. Os níveis alcançam o pico pela manhã nos estágios inicial e médio da puberdade, mas níveis mais altos podem ser detectados à tarde, bem como pela manhã no final da puberdade. Uma única amostra da manhã pode demonstrar a normalidade dos valores da testosterona circulante. Como 98% da testosterona circula ligada a uma proteína transportadora (geralmente sex hormone–binding globulin), alterações nos níveis dessas proteínas alteram os níveis da testosterona total. A medida sérica da testosterona total (ligada a proteína e livre) é o indicador mais preciso da secreção da testosterona.
Embora os níveis de LH e FSH sejam pulsáteis, o teste pode ser valioso. A puberdade começa quando a secreção de GnRH aumenta e o LH sérico sobe desproporcionalmente ao FSH. Logo no início da puberdade, os níveis matinais são preferidos. Os níveis de LH são geralmente < 0,2 mUI/mL (0,2 IU/L) antes da puberdade e variam de 2 e 12 mUI/mL (2 a 12 unidades/L) durante as fases posteriores da puberdade e até a vida adulta. Os níveis de FSH são geralmente < 3 mUI/mL (< 3 unidades/L) antes da puberdade e variam de 5 a 10 mUI/mL (5 e 10 unidades/L) durante a 2ª metade da puberdade até a vida adulta.
Medição dos níveis de inibina B e hormônios antimülleriano pode ajudar a avaliar a função gonadal em meninos com suspeita de hipogonadismo (1, 2). Ambos são marcadores funcionais das células de Sertoli, que desempenham um papel importante na espermatogênese e são responsáveis pela maior parte do crescimento testicular antes da puberdade. Diferentemente do LH e FSH, esses marcadores são facilmente medidos antes da puberdade. Para meninos maiores com puberdade tardia e suspeita de hipogonadismo secundário, baixos níveis de inibina B, que normalmente se elevam na puberdade, são mais sugestivos de hipogonadismo secundário do que atraso constitucional.
O teste de estímulo da gonadotropina coriônica humana (hCG) é feito para avaliar a presença da capacidade secretora do tecido testicular. Existem múltiplos protocolos. Em um dos protocolos, uma dose única de hCG, 100 unidades/kg IM é administrada. A hCG estimula as células de Leydig, assim como o LH, com o qual compartilha uma subunidade estrutural, e estimula a produção testicular de testosterona. Os níveis de testosterona devem dobrar após 3 a 4 dias.
Referências sobre diagnóstico
1. Varimo T, Miettinen PJ, Känsäkoski J, et al: Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonadotropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center. Hum Reprod 32(1):147-153, 2017. doi: 10.1093/humrep/dew294
2. Rohayem J, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M: Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology 3(5):882-887, 2015. doi: 10.1111/andr.12088
Tratamento do hipogonadismo masculino em crianças
Cirurgia, se necessário
Reposição hormonal
Deve-se corrigir a criptorquidia cedo para evitar preocupações sobre o desenvolvimento de câncer mais tarde na idade adulta e prevenir torção testicular.
No hipogonadismo secundário, qualquer disfunção basal, seja hipofisária, seja hipotalâmica, deve ser tratada. De modo geral, o objetivo é providenciar a reposição de andrógenos, começando com uma dose baixa e aumentando progressivamente a dose durante 18 a 24 meses. Inicia-se o tratamento em uma idade apropriada para o início normal da puberdade, muitas vezes por volta dos 12 anos de idade.
Meninos adolescentes com deficiência de androgênios devem receber enantato de testosterona injetável de ação prolongada ou cipionato de testosterona a cada 4 semanas; a dose é aumentada a cada 2 a 4 semanas ao longo de 18 a 24 meses. Tradicionalmente, testosterona é administrada por injeção intramuscular, mas cada vez mais é administrada por injeção subcutânea. Em vez disso, pode-se utilizar adesivo transdérmico ou gel à medida que os meninos crescem. Pode-se escolher o tratamento com base nas preferências do paciente, mas injeções são preferíveis à medida que as doses são aumentadas.
O tratamento da síndrome de Kallmann com hCG pode corrigir a criptorquidia e estabelecer a fertilidade. A puberdade é geralmente induzida utilizando testosterona injetável ou em gel. Demonstrou-se previamente que a terapia com GnRH ajuda a secreção endógena dos esteroides sexuais, virilização progressiva e inclusive fertilidade.
Na deficiência isolada de LH, a testosterona via conversão a estrogênio por ação da aromatase induz o fechamento epifisário normal.
Pode-se tratar os pacientes com a síndrome de Prader-Willi com hormônio de crescimento humano além da reposição hormonal gonadal. Vários estudos mostraram que esses esquemas de tratamento são benéficos para o crescimento, composição corporal e melhora do desenvolvimento motor.
Pontos-chave
No hipogonadismo masculino primário, um distúrbio testicular congênito (ou raramente adquirido) prejudica a produção de testosterona e/ou danifica os túbulos seminíferos.
No hipogonadismo masculino secundário, doenças congênitas ou adquiridas da hipófise ou do hipotálamo causam deficiência de gonadotropina e insucesso na estimulação dos testículos normais; isso deve ser diferenciado do atraso constitucional.
Manifestações e seu aparecimento variam amplamente, dependendo do momento em que a produção de testosterona é afetada.
Deficiência androgênica pré-natal pode resultar em manifestações que variam de testículos parcialmente criptorquídicos, microfalo e genitais externos ambíguos a genitais externos femininos com aparência normal.
A deficiência androgênica que ocorre quando a puberdade é esperada compromete o desenvolvimento sexual secundário.
Diagnosticar medindo os níveis de testosterona, hormônio luteinizante e hormônio estimulante de folículos.
Tratar com reposição hormonal e cirurgia, conforme necessário.
