A doença de Crohn é uma doença inflamatória crônica transmural que normalmente afeta o íleo distal e o colo, mas pode ocorrer em qualquer parte do trato gastrointestinal. Os sintomas incluem diarreia e dor abdominal. Abscessos, fístulas internas e externas e obstruções intestinais podem estar presentes. Sintomas extraintestinais, particularmente artrite, podem ocorrer. O diagnóstico é feito por colonoscopia e exames de imagem. O tratamento é feito com 5-AAS, corticoides, imunomoduladores, anticitocinas, antibióticos e, com frequência, cirurgia.
(Ver também Visão geral da doença inflamatória intestinal.)
Fisiopatologia da doença de Crohn
A doença começa com inflamação das criptas e dos abscessos, que progridem para pequenas úlceras aftoides. Essas lesões da mucosa podem evoluir para úlceras profundas transversais e longitudinais com edema mucoso entre as úlceras, criando, no intestino, aspecto característico de pedra de calçamento.
A disseminação transmural da inflamação causa linfedema e espessamento da parede intestinal e do mesentério. A gordura mesentérica tipicamente se estende à superfície serosa do intestino. Linfonodos mesentéricos com frequência aumentam de tamanho. Inflamação extensa pode resultar em hipertrofia muscular, fibrose e estenose, que podem causar obstrução intestinal.
Abscessos são comuns e fístulas frequentemente penetram estruturas vizinhas, incluindo outras alças intestinais, bexiga ou o músculo psoas. As fístulas podem mesmo se estender para a pele do abdome anterior ou flancos. Independentemente da atividade da doença intra-abdominal, abscessos e fístulas perianais ocorrem em 25 a 33% dos casos; essas complicações são frequentemente o aspecto mais preocupante da doença de Crohn.
Granulomas não caseosos podem ocorrer em linfonodos, peritônio, fígado e todas as camadas da parede intestinal. Embora patognomônicos quando presentes, os granulomas não são detectados em aproximadamente metade dos pacientes com doença de Crohn. Sua presença parece não ter relação com o curso clínico.
Os segmentos afetados do intestino são precisamente diferenciados das áreas adjacentes normais (chamadas áreas poupadas), daí o nome enterite regional (1):
Cerca de 30% dos casos de doença de Crohn envolvem apenas o íleo (ileíte).
Cerca de 40% envolvem o íleo e colo (ileocolite), com uma predileção pelo lado direito do colo.
Cerca de 30% envolvem somente o colo (colite granulomatosa), a maioria dos quais, ao contrário da colite ulcerativa, poupa o reto.
Ocasionalmente, o intestino delgado está envolvido (jejunoileíte). Raramente, o estômago, o duodeno e o esôfago são clinicamente envolvidos, embora evidências microscópicas de doenças muitas vezes sejam detectáveis no antro gástrico, especialmente em pacientes jovens. Na ausência de intervenção cirúrgica, a doença não se estende para áreas do intestino delgado que não estavam inicialmente envolvidas na ocasião do diagnóstico inicial.
Classificação
A doença de Crohn é classificada em 3 padrões principais: (1) primariamente inflamatória, que depois de vários anos costuma evoluir para (2) primariamente estenótica ou obstrutiva ou (3) primariamente penetrante ou fistulizante.
Esses diferentes padrões clínicos ditam as diferentes estratégias terapêuticas. Alguns estudos genéticos sugerem uma base molecular para essa classificação.
Complicações
Existe risco aumentado de câncer nos segmentos de intestino delgado afetados. Pacientes com acometimento colônico têm, a longo prazo, risco de câncer colorretal semelhante ao da colite ulcerativa, quando apresentam a mesma extensão e duração da doença.
A má absorção crônica pode causar deficiências nutricionais, particularmente das vitaminas D e B12.
A colite tóxica é uma complicação rara da doença de Crohn colônica. É uma síndrome clínica do íleo acompanhada por evidência radiográfica de dilatação colônica; muitos casos devem ser tratados agressivamente com intervenção cirúrgica.
Referência sobre fisiopatologia
1. Dulai PS, Singh S, Vande Casteele N, et al: Should we divide Crohn's disease into ileum-dominant and isolated colonic diseases? Clin Gastroenterol Hepatol 17(13):2634-2643, 2019. doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.040
Sinais e sintomas da doença de Crohn
As manifestações iniciais mais comuns da doença de Crohn são
Diarreia crônica com dor abdominal, febre, anorexia e perda ponderal
O abdome é sensível e uma massa ou distensão pode ser palpável.
Sangramento retal abundante não é usual, excetuando-se casos de doença colônica isolada, que pode se apresentar de maneira similar à colite ulcerativa. Alguns pacientes se apresentam com abdome agudo que simula apendicite aguda ou obstrução intestinal. Cerca de 33% dos pacientes têm doenças perianais (em especial, fissuras e fístulas), que são algumas vezes as queixas mais proeminentes ou mesmo iniciais.
Em crianças, as manifestações extraintestinais frequentemente predominam em relação aos sintomas gastrointestinais (GI); artrite, febre de origem indeterminada, anemia ou retardamento do crescimento podem ser o sintoma de apresentação, enquanto a dor abdominal ou diarreia podem estar ausentes.
Com a recorrência da doença, os sintomas variam. A dor é o mais comum e ocorre como recorrência simples ou mesmo com formação de abscessos. Os pacientes com graves apresentações ou abscessos são mais propensos a apresentarem desconforto, descompressão brusca e aparência geral de toxemia. Segmentos estenosados podem causar obstrução colônica, com dor em cólica, distensão, obstipação e vômitos. Aderências de cirurgias anteriores também podem causar obstrução intestinal, que começa rapidamente, sem pródromos de febre, dor e indisposição típicos da obstrução por causa da doença de Crohn. Fístula enterovesical pode provocar bolhas de ar na urina (pneumatúria). Fístulas cutâneas podem estar presentes. A perfuração livre para a cavidade peritoneal é rara.
Doença crônica causa uma variedade de sintomas sistêmicos, incluindo febre, perda ponderal, má nutrição e manifestações extraintestinais.
Diagnóstico da doença de Crohn
Radiografias com bário do intestino delgado
TC do abdome (convencional ou enterografia por TC)
Algumas vezes, enema baritado, enterografia por ressonância magnética, endoscopia alta, colonoscopia e/ou endoscopia por vídeo-cápsula
A doença de Crohn deve ser considerada suspeita em pacientes com sintomas inflamatórios ou obstrutivos ou em pacientes sem sintomas gastrointestinais proeminentes, mas com abscessos ou fístulas perianais ou, do contrário, com artrite inexplicada, eritema nodoso, febre, anemia ou (em crianças) crescimento retardado. História familiar da doença de Crohn também aumenta a suspeita.
Sinais e sintomas similares (p. ex., dor abdominal, diarreia) podem ser causados por outras doenças gastrointestinais, especialmente colite ulcerativa. A diferenciação da colite ulcerativa pode ser difícil em 20% dos casos em que a doença de Crohn está confinada ao colo. Entretanto, em razão de o tratamento ser similar, essa distinção é crítica somente quando cirurgia ou terapia experimental for contemplada.
Pacientes com quadro de abdome agudo (seja inicialmente ou durante uma recaída) devem ser submetidos a uma TC do abdome. Esses estudos demonstram obstrução, abscessos ou fístulas e outras possíveis causas de abdome agudo (p. ex., apendicite). A ultrassonografia pode delinear melhor a patologia ginecológica em mulheres com dor abdominal ou pélvica inferior.
Se a apresentação inicial for menos aguda, preferem-se séries de trânsito intestinal com incidências específicas para íleo terminal à TC convencional. No entanto, novas técnicas de enterografia por TC ou ressonância magnética, que combinam TC ou RNM de alta resolução com ingestão de grandes volumes de contraste, estão se tornando os procedimentos de escolha em alguns centros. Esses exames são praticamente diagnósticos caso mostrem presença de estenoses ou fístulas com a concomitante separação das alças intestinais.
Se os achados forem questionáveis, enteróclise por TC ou videocápsula endoscópica podem revelar úlceras aftoides e lineares. Radiografia com bário contrastado do enema pode ser utilizada se os sintomas parecerem predominantemente colônicos (p. ex., diarreia) e pode mostrar refluxo do bário no íleo terminal com irregularidade, nodularidade, rigidez, espessamento de parede e lúmen estreitado. Achados radiológicos semelhantes ocorrem em câncer de ceco, carcinoide ileal, linfossarcoma, vasculite sistêmica, enterite actínica, tuberculose ileocecal e ameboma.
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Em casos atípicos (p. ex., diarreia predominante, com mínima dor), a avaliação é similar àquela para suspeita de colite ulcerativa, com colonoscopia (incluindo biópsias, amostras para patógenos entéricos e, quando possível, visualização do íleo terminal). Endoscopia digestiva alta pode identificar envolvimento gastrointestinal mesmo na ausência de sintomas gastrointestinais.
Exames laboratoriais
Exames laboratoriais devem ser feitos para pesquisa de anemia, hipoalbuminemia e anormalidades de eletrólitos. Testes hepáticos devem ser feitos; fosfatase alcalina e gamaglutamil transpeptidase elevadas em pacientes com grande envolvimento colônico sugerem possível colangite esclerosante primária. Leucocitose ou níveis elevados de reagentes de fase aguda (p. ex., velocidade de hemossedimentação, proteína C-reativa) são inespecíficos, mas podem ser utilizados de maneira seriada para monitorar a atividade da doença.
Para detectar deficiências nutricionais, os níveis de vitamina D e B12 devem ser verificados a cada 1 a 2 anos. Pode-se realizar exames laboratoriais adicionais, como a determinação dos níveis de vitaminas hidrossolúveis (ácido fólico e niacina), vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) e minerais (zinco, selênio e cobre), quando houver suspeita de deficiências.
A densidade mineral óssea de todos os pacientes com doença inflamatória intestinal, homens ou mulheres, jovens ou idosos, deve ser monitorada, geralmente por densitometria óssea com absorciometria de raios X de dupla energia.
Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos perinucleares estão presentes em 60 a 70% dos pacientes com colite ulcerativa e em somente 5 a 20% dos pacientes com doença de Crohn. Anticorpos anti-Saccharomyces cerevisiae são relativamente específicos para a doença de Crohn. Entretanto, esses testes não separam de maneira segura as 2 doenças, mas eles são recomendados para diagnóstico de rotina. Anticorpos adicionais como anti-OmpC e anti-CBir1 estão agora disponíveis, mas a importância clínicas desses testes complementares é incerta; alguns estudos sugerem que títulos elevados desses anticorpos têm implicações prognósticas adversas.
Tratamento da doença de Crohn
Loperamida ou antiespasmódicos para alívio sintomático
Ácido 5-aminosalicílico (5-AAS) ou antibióticos
Outros medicamentos dependendo dos sintomas e da gravidade (p. ex., medicamentos imunomoduladores, agentes biológicos e moléculas pequenas)
Algumas vezes, cirurgia
Detalhes sobre medicamentos específicos e posologia são discutidos em Medicamentos para doença inflamatória intestinal.
(Ver também the American College of Gastroenterology's 2018 guidelines for the management of Crohn disease in adults.)
Tratamento geral
Cólicas e diarreia podem ser aliviadas pela administração oral de loperamida (de preferência antes das refeições), 2 a 4 mg, até 4 vezes ao dia. Esse tratamento sintomático é seguro, exceto em casos de colite de Crohn aguda e grave, que pode evoluir para megacólon tóxico, assim como na colite ulcerativa. Muciloides hidrofílicos (p. ex., metilcelulose ou preparações com psílio) às vezes ajudam a prevenir irritação anal pelo aumento da consistência fecal. Dietas ricas em fibras devem ser evitadas nos casos de doença estenosante ou de inflamação colônica ativa.
Medidas para a manutenção de rotina da saúde (p. ex., imunizações, rastreamento para câncer) devem ser enfatizadas.
Doença leve
Esta categoria é de pacientes ambulatoriais que toleram a ingestão oral e não apresentam sinais de toxemia, desconforto abdominal, massa ou obstrução.
A budesonida com revestimento entérico oral é comumente utilizada como tratamento de primeira linha para induzir a remissão na doença leve em pacientes de baixo risco com doença de Crohn do íleo e colo direito. Inicia-se a budesonida na dose de 9 mg, diariamente, por 4 a 8 semanas, que é então diminuída para 3 mg a cada 2 a 4 semanas, durante um total de 2 a 3 meses. Inicia-se então terapia de manutenção da remissão com tiopurina ou agentes biológicos. A budesonida também está disponível na forma de enema.
O 5-AAS (mesalamina) raramente é utilizado como primeira linha de tratamento na doença de Crohn. O Pentasa® é preferido para doença do intestino delgado, e o Asacol® HD é preferido para a doença íleo distal e colônica. Contudo, os benefícios de qualquer fármaco 5-AAS para a doença de Crohn do intestino delgado são modestos, e muitos especialistas não defendem usá-lo na doença de Crohn do intestino delgado.
Os antibióticos são considerados agentes de primeira linha por alguns médicos, ou podem ser reservados a pacientes que não respondam a 4 semanas de 5-AAS; seu uso é estritamente empírico. Com qualquer desses fármacos há necessidade de 8 a 16 semanas de tratamento.
Doença moderada a grave
Os pacientes sem fístulas ou abscessos, mas com dor significativa, desconforto, febre ou vômitos ou aqueles que não responderam ao tratamento para doença leve, frequentemente têm alívio rápido dos sintomas quando recebem corticoides, orais ou parenterais. Prednisona ou prednisolona oral pode agir mais rapidamente e de maneira mais confiável que a budesonida oral; mas budesonida têm relativamente menos efeitos adversos e é considerada o corticoide de escolha em muitos centros, especialmente na Europa.
Um agente biológico (infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol, vedolizumabe, ustekinumabe, risancizumabe), com ou sem um antimetabólito (azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato) pode ser utilizado como terapia de 1ª linha, até mesmo antes de uma tentativa com corticoides. Se este tratamento falhar, medicamentos de uma classe de medicamentos diferente podem ser utilizados. O upadacitinibe pode ser considerado para pacientes com uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores do TNF. Emalgumas situações, a cirurgia também pode ser apropriada.
A obstrução é manuseada inicialmente com colocação de sonda nasogástrica e líquidos IV. Obstrução por causa de doença de Crohn não complicada deve desaparecer em poucos dias e, portanto, não requer terapia anti-inflamatória nem nutrição parenteral; mas a ausência de uma resposta imediata indica uma complicação ou outra etiologia e exige cirurgia imediata.
Doença fulminante ou abscessos
Os pacientes com toxemia, febre alta, vômitos persistentes, descompressão brusca positiva ou massa palpável devem ser hospitalizados para administração de líquidos IV e antibióticos. Os abscessos devem ser drenados, seja por via percutânea ou cirurgicamente. Os corticoides IV ou agentes biológicos só devem ser administrados quando a infecção foi descartada ou controlada. Caso não haja resposta à corticoterapia em 5 a 7 dias, indica-se a cirurgia, geralmente.
Fístulas
Fístulas perianais são inicialmente tratadas com metronidazol e ciprofloxacino. Os pacientes que não respondem em 3 a 4 semanas podem receber um imunomodulador (p. ex., azatioprina, 6-mercaptopurina), com ou sem um regime de indução de infliximabe ou adalimumabe para resposta mais rápida. A terapia anti-TNF (infliximabe ou adalimumabe) também pode ser utilizada isoladamente. Ciclosporina ou tacrolimo são alternativas, mas as fístulas geralmente retornam após o tratamento.
A colocação de cola de fibrina guiada por ultrassom endoscópico ou o uso de um dreno seton (um pedaço de material de sutura temporariamente mantido na fístula para permitir a drenagem) pode ajudar alguns pacientes com fístulas perianais mais complexas ou refratárias. Fístulas perianais refratárias podem necessitar de colostomia temporária, mas quase sempre recidivam após a reconexão; portanto, a diversão é considerada, mais apropriadamente, uma preparação para cirurgia definitiva ou, na melhor das hipóteses, um adjuvante ao infliximabe ou adalimumabe em vez de um tratamento primário.
Terapia de manutenção
Pacientes que requerem somente 5-AAS ou um antibiótico para alcançar a remissão podem ser mantidos com esse medicamento. Pacientes que necessitam de tratamento agudo com corticoides ou agentes anti-TNF tipicamente precisam de azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, terapia anti-TNF ou uma terapia combinada para manutenção. Muitos, se não a maioria, dos pacientes que alcançam remissão com um agente anti-TNF exigirão aumento da dose ou diminuição dos intervalos de tratamento em um ou dois anos. Os corticoides de ação sistêmica ativa não são seguros e nem eficazes para manutenção a longo prazo, embora a budesonida tenha mostrado adiar as recaída com menos efeitos adversos. Pacientes que respondem à terapia anti-TNF contra doença aguda, mas que não se mantêm bem com antimetabólitos, podem permanecer em remissão com doses repetidas de agentes anti-TNF.
O monitoramento durante a remissão pode ser feito acompanhando os sintomas e fazendo exames de sangue e não exige testes radiológicos ou colonoscopia de rotina (além de vigilância regular para displasia depois de 7 a 8 anos da doença).
Cirurgia
Embora cerca de 70% dos pacientes essencialmente exijam, em última análise, uma cirurgia, esta é frequentemente realizada de maneira relutante. Ela é mais indicada para obstruções intestinais recidivantes ou em fístulas e abscessos intratáveis. A ressecção do intestino envolvido pode melhorar os sintomas, mas não cura a doença, já que a doença de Crohn tende a recorrer mesmo depois da ressecção de todo o segmento aparentemente enfermo.
Uma metanálise dos casos de recidiva endoscópica grave pós-cirurgia descobriu que a taxa era de 50% em indivíduos que não utilizavam medicamentos para a DII (1).
Em última análise, mais cirurgia é necessária em quase 35% dos casos dentro de um período de 10 anos (2). Entretanto, os índices de recorrência parecem ser reduzidos pela profilaxia no pós-operatório inicial com 6-mercaptopurina ou azatioprina, metronidazol ou infliximabe. Quando a cirurgia é realizada com indicações precisas, quase todos os pacientes experimentam melhora da qualidade de vida.
Como o tabagismo aumenta o risco de recorrência, especialmente em mulheres, deve-se incentivar que o paciente pare de fumar.
Referências sobre tratamento
1. Renna S, Cammà C, Modesto I, et al: Meta-analysis of the placebo rates of clinical relapse and severe endoscopic recurrence in postoperative Crohn's disease. Gastroenterology 135(5):1500-1509, 2008. doi: 10.1053/j.gastro.2008.07.066
2. Fumery M, Dulai PS, Meirick P, et al: Systematic review with meta-analysis: recurrence of Crohn's disease after total colectomy with permanent ileostomy. Aliment Pharmacol Ther 45(3):381-390, 2017. doi: 10.1111/apt.13886
Prognóstico da doença de Crohn
Uma vez confirmada, a doença de Crohn raramente é curada e é caracterizada por episódios intermitentes de exacerbações e remissões. Alguns pacientes apresentam doença grave com períodos frequentes de dor debilitante. Entretanto, com tratamento médico e cirúrgica judiciosa, muitos pacientes evoluem bem e se adaptam com sucesso. A mortalidade relacionada à doença é bem baixa. Câncer gastrointestinal, incluindo câncer de colo e intestino delgado, é a principal causa de mortalidade associada à doença de Crohn. Complicações tromboembólicas (especialmente durante a colite de Crohn ativa) também podem causar morte. Cerca de 10% das pessoas tornam-se incapacitadas pela doença de Crohn e complicações que ela causa.
Pontos-chave
A doença de Crohn tipicamente afeta o íleo e/ou colo, mas poupa o reto (o qual é invariavelmente afetado na colite ulcerativa).
Áreas intermitentes do intestino enfermo são bem demarcadas a partir do intestino normal adjacente (chamadas áreas poupadas).
Os sintomas envolvem principalmente diarreia e dor abdominal episódica; o sangramento gastrointestinal é raro.
As complicações incluem abscessos abdominais e fístulas enterocutâneas.
Tratar doença leve com ácido 5-aminossalicílico e/ou antibióticos (p. ex., metronidazol, ciprofloxacino, rifaximina).
Tratar a doença moderada a grave com corticoides e, às vezes, imunomoduladores (p. ex., azatioprina) ou biológicos (p. ex., infliximabe, vedolizumabe, ustekinumabe).
Aproximadamente 70% dos pacientes essencialmente exigem uma operação, tipicamente para obstruções intestinais recorrentes, fístulas intratáveis ou abscessos.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
American College of Gastroenterology: Guidelines for the management of Crohn disease in adults (2018)
