慢性リンパ性白血病（CLL）は，表現型的に成熟した悪性Bリンパ球が進行性に蓄積していくことを特徴とする。本疾患の原発部位としては，末梢血，骨髄，脾臓，およびリンパ節がある。症状および徴候は，認められない場合もあるが，リンパ節腫脹，脾腫，肝腫大，疲労，発熱，盗汗，意図しない体重減少，早期満腹感などが認められる場合もある。診断は末梢血でのフローサイトメトリーおよび細胞表面マーカー検査による。治療は症状が現れるまで待機し，一般に化学療法と免疫療法が用いられる。しかしながら，現在治療法に進歩がみられており，一次治療のレジメンにブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）阻害薬やBcl-2阻害薬などの分子標的薬が組み込まれて，単独または化学療法との併用で使用される場合がある。
（白血病の概要も参照のこと。）
慢性リンパ性白血病は，欧米諸国で最も一般的な種類の白血病である。American Cancer Societyは，2022年の米国ではCLLの新規症例数が約20,000例となり，約4400人が死亡すると推定しているが，大半の症例とほぼ全ての死亡例が成人である。CLL患者の平均年齢は70歳であり，小児のCLLは極めてまれである。米国では，男女ともCLLの平均生涯リスクは約0.57％（175人に1人）である。
CLLの原因は不明であるが，一部の症例では遺伝的要因があると考えられる。日本と中国ではCLLはまれで，米国の日本人移住者でも発生率の増加がみられないことから，遺伝因子の重要性が示唆される。CLLは東欧系ユダヤ人で比較的多い。
CLLの病態生理
慢性リンパ性白血病では，CD5陽性B細胞が悪性化する。それらのB細胞が単クローン性B細胞リンパ球増加症（MBL）につながる変異を獲得することにより，恒常的に活性化される。さらに遺伝子異常が蓄積され，その後に単クローン性B細胞が悪性化すると，CLLの発生に至る。リンパ球はまず骨髄に蓄積され，その後にリンパ節と他のリンパ系組織に拡がって，最終的には脾腫，肝腫大，全身症状（疲労，発熱，盗汗，早期満腹感，意図しない体重減少）を誘導する。
CLLの進行に伴い，造血異常により貧血，好中球減少症，血小板減少症が生じるとともに，免疫グロブリン産生が低下する。最大3分の2の患者が低ガンマグロブリン血症を発症する可能性があり，感染性合併症のリスクが高まる。自己免疫性溶血性貧血（直接抗グロブリン試験で陽性）および自己免疫性血小板減少症に対する患者の感受性が増大する。
CLLは，B細胞前リンパ球性白血病に進展することがあり，形質転換を起こして悪性度がより高い非ホジキンリンパ腫になることもある。CLL症例の約2～10％はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に進展する（Richter症候群と呼ばれる）。
CLLの症状と徴候
初期には無症状であることが多く，潜行性で非特異的な症状（例，易疲労感，筋力低下，食欲不振，体重減少，発熱，および/または盗汗）で発症し，それらが受診の契機となる場合がある。50％を超える患者にリンパ節腫脹がみられる。リンパ節腫脹は，限局性（頸部および鎖骨上リンパ節が最もよく侵される）の場合も，全身性の場合もある。脾腫および肝腫大は，リンパ節腫脹より頻度が低い。皮膚病変（leukemia cutis（限局性）の写真を参照）はまれである。
CLLの診断
血算および末梢血塗抹検査
末梢血のフローサイトメトリー
細胞表面マーカー検査
慢性リンパ性白血病は，末梢血で5000/μL（5 × 109/L）を超えるリンパ球増多が明らかになった場合に初めて疑われる。末梢血のフローサイトメトリーにより，血中B細胞のクローン性を確認することができる。血中リンパ球は，必ずCD5，CD19，CD20，CD23，およびκ型またはλ型の軽鎖を発現している。リンパ球数が5000/μL（5 × 109/L）を下回るが，クローン性の証拠があれば，単クローン性B細胞リンパ球増加症と診断される（MBL）。単クローン性B細胞リンパ球増加症では，年に約1～2％の症例がCLLに進行する(1)。CLLの診断に骨髄穿刺および生検は必要ない。しかし，実施した場合は，骨髄に30％を超えるリンパ球が明らかになることが多い。
診断時のその他の所見としては，低ガンマグロブリン血症（症例の15％未満），乳酸脱水素酵素（LDH）高値，尿酸高値，肝酵素高値，まれに高カルシウム血症がみられることがある。診断時に末梢血検体を用いて細胞遺伝学的および分子遺伝学的検査を行うことが予後の判定に役立つ。
病期の分類にはRaiまたはBinetの病期分類システムを用いる。いずれのシステムでも，早期の進行を効果的に予測することはできない。最初の病期診断にルーチンの画像検査は推奨されない（CLLの臨床病期分類の表を参照のこと）。
慢性リンパ性白血病の臨床病期分類*
分類および病期 | 説明 |
|---|---|
Rai分類 | |
0期 | 血中のリンパ球数の増加（10,000/μL［10 × 109/L］を超える）および骨髄中のリンパ球比率が30％以上 |
I期 | 0期の条件に加えて，リンパ節腫脹 |
II期 | 0期の条件に加えて，肝腫大または脾腫 |
III期 | 0期の条件に加えて，ヘモグロビン値11g/dL（110g/L）未満の貧血 |
IV期 | 0期の条件に加えて，血小板数100,000/μL（100 × 109/L）未満の血小板減少症 |
Binet分類 | |
A期 | 血中のリンパ球数の増加（10,000/μL［10 × 109/L］を超える）および骨髄中のリンパ球比率が30％以上 ヘモグロビン値が10g/dL（100g/L）以上 血小板数が100,000/μL（100 × 109/L）以上 病変部位*が2以下 |
B期 | A期と同様であるが，病変部位が3～5 |
C期 | A期またはB期と同様であるが，ヘモグロビン値が10g/dL（100g/L）未満または血小板数が100,000/μL（100 × 109/L）未満 |
*浸潤部位：頸部，腋窩，および鼠径リンパ節，肝臓，ならびに脾臓。 | |
診断に関する参考文献
1.Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
CLLの予後
慢性リンパ性白血病の自然経過は非常に多様である。生存期間の範囲は約2年から20年以上であり，中央値は約10年である。初診時のRai 病期が0～II期の患者は，無治療でも5～20年生存できることがある。
CLLの予後の特徴にはほかに以下のものがある：
リンパ球の倍増時間
特定の遺伝子異常
リンパ球の倍増時間は，リンパ球の絶対数が2倍になるのに要する月数である。リンパ球の倍増時間が12カ月を下回る無治療の患者は，より進行の速い臨床経過をたどる。
特定の高リスク細胞遺伝学的異常には，del(17p)およびdel(11q)が含まれる。他の有害な予後の特徴としては，免疫グロブリン重鎖可変領域の遺伝子変異なし，フローサイトメトリー法でのCD38の存在，およびZAP-70の発現がある。
CLLの治療
化学免疫療法，分子標的療法，ときに放射線療法
支持療法
慢性リンパ性白血病は，現行の標準治療では治癒不能と考えられており，治療は症状改善が目標となる。したがって，以下のいずれかを認めるまで治療は保留される：
CLLに起因する症状
2カ月で50％以上の増加を認める進行性のリンパ球増多
リンパ球の倍増時間（100％以上の増加）が6カ月未満
CLL患者で治療を要する症状には以下のものがある：
全身症状（発熱，盗汗，極度の疲労，体重減少）
著明な肝腫大，脾腫，またはリンパ節腫脹
繰り返す感染症
症候性貧血および/または血小板減少症
疾患に向けた治療の選択肢には以下のものがある：
化学免疫療法
分子標的療法
放射線療法
支持療法としては以下のものがある：
貧血に対する濃厚赤血球輸血
血小板減少症に伴う出血に対する血小板輸血
細菌，真菌，またはウイルス感染に対する抗微生物薬の投与
好中球減少症と低ガンマグロブリン血症により，細菌に対する殺菌能が制限されているため，抗菌薬療法は殺菌性のものにすべきである。低ガンマグロブリン血症に難治性の感染症を合併した患者に対する治療，または重症感染症が6カ月以内に2回以上みられた場合の予防のために，免疫グロブリンの点滴を考慮すべきである。
初期治療
初期治療では以下を目的とする：
症状の緩和
持続的寛解への誘導
生存期間の延長
最近の研究では，大半の患者で分子標的療法が最初から化学免疫療法を行う場合より，優れているとは言えないまでも，同程度に効力があることが示唆されている。初期治療の選択は，患者特性，del(17p)の有無などの疾患特異的特徴，および包括的な治療目標に依存する。
かつては，プリンアナログ（例，フルダラビン）とアルキル化薬（例，ベンダムスチン，クロラムブシル，シクロホスファミド）が，抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブとの併用で使用されていた。医学的に適格な患者の大半では，フルダラビン，シクロホスファミド，およびリツキシマブの併用（FCR）が初期治療における標準治療であった。過去には，高齢の未治療患者には，忍容性が得られやすいことから，ベンダムスチンとリツキシマブのレジメンが勧められていた(1)。画期的研究となったE1912試験では，70歳未満の未治療CLL患者を対象として，FCRによる治療の効力がブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）の経口阻害薬であるイブルチニブをリツキシマブを併用する新規併用療法と比較して検討された。その結果，イブルチニブとリツキシマブの併用投与を受けた患者において，標準の化学免疫療法との比較で無増悪および全生存期間の延長が実証された(2)。未治療患者を対象とした最近の試験では，第2世代の経口Btk阻害薬であるアカラブルチニブとCD20に対する糖鎖改変モノクローナル抗体であるオビヌツズマブの併用が，従来の化学免疫療法と比較して同程度に効力があり，忍容性がより良好であることが示唆されている(3)。CLLの初期治療に分子標的療法が使用されるようになったことを受けて，いくつかの研究で「time limited」な治療アプローチが検討されている。経口Bcl2阻害薬であるベネトクラクスがオビヌツズマブとの併用で使用されており，12カ月間の固定期間で治療効果を示している(4)。CLLにおける微小残存病変（MRD）のモニタリングの実施，ならびにMRDの変化からどのように治療再開を判断できるかについて，さらなる研究が必要である。
再発または難治性CLL
再発または難治性CLLは，治療を再開する前に組織学的に確認すべきである。大細胞型リンパ腫への形質転換（Richter症候群）を特異的に除外すべきである。CLLが再発しても無症状の患者では，治療を要する症状がみられるまで綿密にモニタリングを行う。再発時の治療選択に影響する因子には以下のものがある：
初期治療の療法
初期の奏効期間
初期治療として化学免疫療法を受けた患者では，Btk阻害薬を用いた治療により再発または難治性CLLに対する奏効率および無増悪生存期間を改善できる可能性がある。Btk阻害薬は，毒性が発現するか，進行がみられるまで継続する。再発CLLに効果的なその他の分子標的療法としては，イデラリシブ（経口のPI3K［phosphoinositide 3'-kinase ］δ阻害薬）やベネトクラクスなどがある。ベネトクラクスは，1つ以上の前治療を受けdel(17p)を有する患者に使用できる。最初から分子標的療法を行うアプローチの登場により，再発CLL患者では至適な治療選択が容易でなくなる場合がある。該当する場合には，臨床試験への登録が勧められる。
抗CD20モノクローナル抗体（リツキシマブ，オファツムマブ，オビヌツズマブ）による単剤療法では，一時的に症状が緩和される場合がある。
適合する患者には，同種造血幹細胞移植を考慮すべきである。
放射線療法
化学療法に反応しないリンパ節腫脹の領域または肝臓および脾臓の病変に対しては，症状緩和目的で放射線照射が施行できる。ときに，低線量の全身照射で一時的に症状の改善が得られることがある。
治療に関する参考文献
1.Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial.Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
2.Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med 381:432–443, 2019.doi: 10.1056/NEJMoa1817073
3.Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.Lancet 395(10232):1278–1291, 2020.doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
4.Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions.N Engl J Med 380(23):2225–2236, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
要点
慢性リンパ性白血病（CLL）は，成熟リンパ球が関与する緩徐進行性のリンパ増殖性悪性腫瘍で，主に高齢者が罹患する。
CLLは，欧米諸国で最も多くみられる種類の白血病である。
自然経過は非常に多様である。
治療を行っても一般に治癒は得られないため，症状が出現するまで治療は開始されない。
化学免疫療法により症状が緩和し，生存期間が延長する。
より詳細な情報
有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on research and clinical trials and resources for referrals to specialty care
