アルツハイマー病

アルツハイマー病は大半が孤発例であり，高齢発症（65歳以上）で病因不明である。発症リスクを最も左右するのは患者の年齢である。しかしながら約5～15％は家族性である；これらの症例の半数は早発性（65歳未満）で，通常特異的な遺伝子変異が関連する。

第1，12，14，19，21染色体上に位置する少なくとも5つの遺伝子座が，アルツハイマー病の発症と進行に影響している。

アミロイド前駆体タンパク質であるプレセリンIおよびプレセリンIIの遺伝子変異は，常染色体顕性（優性）型のアルツハイマー病を引き起こすことがあり，この疾患は典型的には早期発症である。この遺伝子変異を有する患者では，アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングに変化が起きることで，βアミロイドの沈着および線維凝集が生じる；βアミロイドは神経突起斑（老人斑）の主成分であり，老人斑はこのアミロイドを中心として，変性した軸索または樹状突起，星細胞，および神経膠細胞で構成される。βアミロイドは，キナーゼとホスファターゼの活性を変化させ，それがやがてタウ（微小管を安定化させるタンパク質）の過剰リン酸化と神経原線維変化の形成につながる可能性がある。

その他の遺伝学的な決定因子として，アポリポタンパク質（apo）E（ε）遺伝子のアレルなどがある。アポEタンパク質は，βアミロイド沈着，細胞骨格の統合性，およびニューロンの修復効率に影響を及ぼす。アルツハイマー病のリスクは，2つのε4アレル（ApoE4）を有する人々では大きく（最大15倍に）増加するが，ε2アレルを有する人々では減少すると考えられる(1)。

高血圧，糖尿病，脂質異常症，喫煙などの血管危険因子は，アルツハイマー病のリスクを高める可能性がある。これらの危険因子に対して中年期から積極的な治療を行うことで，高齢期に認知障害を発症するリスクが低下することを示唆するエビデンスが増えてきている。

エストロゲン低値，重金属への曝露などの他の因子とアルツハイマー病の関係は確認されていない。

アルツハイマー病の病態生理で最も重要なものは以下の2つである：

• 細胞外のβアミロイドの沈着（神経突起斑）

• 細胞内の神経原線維変化（paired helical filament）

βアミロイドの沈着および神経原線維変化は，シナプスとニューロンの喪失につながり，その結果病変のある脳領域（典型的には内側側頭葉から始まる）が大幅に萎縮する。

βアミロイドペプチドと神経原線維変化がこのような損傷を引き起こす機序は完全には解明されていないが，いくつかの仮説がある：

アミロイド仮説によると，脳へのβアミロイドの沈着が進行すると，複雑な生理カスケードが惹起され，その結果，神経細胞死，シナプスの喪失，進行性の神経伝達物質の欠乏に至る；これらの全てが認知症の臨床症状に寄与する。

アルツハイマー病患者の脳では，持続的な免疫応答および炎症が観察されている。一部の専門家は，炎症はアルツハイマー病の第3の主要な病理学的特徴であると主張している(1)。

グルコース代謝異常が，アルツハイマー病の発症に重要となりうる役割を担っていることがわかっている(2)。

また，アルツハイマー病ではプリオン病のメカニズムが同定されている。プリオン病では，プリオンタンパク質と呼ばれる正常な脳の細胞表面タンパク質がミスフォールディングされ，プリオンと呼ばれる病的な形態になる。このプリオンが，他のプリオンタンパク質のミスフォールディングを同様に引き起こし，その結果異常なタンパク質が著明に増加し，脳損傷に至る。アルツハイマー病では，脳のアミロイド沈着部位におけるβアミロイドと，神経原線維変化におけるタウが，プリオン様の自己複製特性を有すると考えられている。

アルツハイマー病の患者は認知症の症状と徴候を有する。

アルツハイマー病の最も頻度の高い初期症状は，以下のものである：

• 短期記憶の障害（例，同じ質問を何度もする，物の置き場所を頻繁に忘れる，約束を忘れる）

その他の認知障害は，以下のような複数の機能に関わる傾向がある：

• 推論能力および複雑な課題を処理する能力の障害ならびに判断力の低下（例，銀行口座を管理できない，金銭管理がずさんになる）

• 言語機能障害（例，一般的な言葉を思い出せない，話すときおよび/または書くときの間違い）

• 視空間認知障害（例，人の顔や一般的な物を認識できない）

アルツハイマー病の症状は徐々に進行するが，長期にわたって安定することもある。

行動症（行動障害）（例，徘徊，興奮，わめく，被害妄想）がよくみられる。

• 他の認知症に対するものと同様

• 正式な精神医学的診察

• 病歴聴取および身体診察

• 臨床検査

• 脳画像検査

一般に，アルツハイマー病の診断における最初アプローチは他の認知症の診断と同様である。しかしながら，臨床検査や画像検査で臨床的・特異的な所見がみられるにもかかわらず，アルツハイマー病の診断は死亡後に行う脳組織の組織学的評価でしか確定できない。

評価方法としては，徹底的な病歴聴取，神経学的診察，認知機能検査（例，Mini Mental Status Examination）(1, 2, 3)などがある。診断を裏付け，他の病因を除外するための追加検査としては，髄液検査，臨床検査，バイオマーカー検査，PETなどがある。

アルツハイマー病を血管性認知症やレビー小体型認知症など他の病型の認知症と鑑別するのに臨床診断基準が役立つことがある。

アルツハイマー病の従来の診断基準は以下の全てを含む：

• 臨床的に確認され，正式な精神医学的診察によって証明された認知症

• 2領域以上の認知機能の障害

• 緩徐な発症（すなわち，数日や数週間ではなく，数カ月から数年かけて）と，記憶力およびその他の認知機能の進行性の悪化

• 意識障害なし

• 40歳以降の発症，65歳以上で最も多い

• 記憶力および認知機能の進行性の障害を説明しうる全身性疾患または脳疾患（例，腫瘍，脳卒中）が存在しない

しかし，これらの診断基準から逸脱していても，特に混合型認知症の可能性があるため，アルツハイマー病の診断は除外されない。

National Institute on Aging-Alzheimer's Associationの診断ガイドライン(2)には，アルツハイマー病の病態生理に関連するバイオマーカーも含まれている：

• 髄液中のβアミロイド低値

• βアミロイド斑に特異的に結合するアミロイドの放射性トレーサー（例，ピッツバーグ化合物B［PiB］，florbetapir）を使用し，PETによって脳のβアミロイドの沈着を検出する

そのほかにも以下のバイオマーカーは，下流のニューロンの変性または損傷を示す：

• 髄液中のタウタンパク質高値または脳内へのタウタンパク質の沈着（タウタンパク質に特異的に結合する放射性トレーサーを用いたPETにより検出できる）

• フッ素18（18F）標識デオキシグルコース（フルオロデオキシグルコース，FDG）によるPETを使用し測定した，側頭頭頂皮質における脳の代謝低下

• MRIにより検出される，側頭葉の内側，基底，および外側，ならびに内側頭頂皮質における局所的萎縮

これらの所見があると，アルツハイマー病による認知症の確率が高まる。しかしながら，標準化と利用可能性に制限があるため，ガイドライン(2, 4)では，これらのバイオマーカーを診断のためにルーチンに使用することは推奨されていない。また，apo ε4アレルのルーチン検査も推奨されていない。

認知症を引き起こす他の治療可能な疾患および症状を悪化させうる疾患がないかを確認するため，臨床検査（例，甲状腺刺激ホルモン，ビタミンB12値）および脳画像検査（MRIまたはCT）を施行する。臨床所見から他の基礎疾患（例，HIV，梅毒）が示唆される場合は，それらの疾患に対する検査が必要である。

• 安全対策および支持療法

• ときにコリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチン

• 特定の条件を満たす患者では抗アミロイドモノクローナル抗体療法

アルツハイマー病における安全対策および支持療法は，他の認知症におけるものと同様である。例えば，居住環境は明るく，にぎやかで，親しみ慣れたものとし，見当識を強化できるような配慮を施す（例，大きな時計やカレンダーを部屋に置く）べきである。患者の安全を確保する対策（例，徘徊する患者に対して遠隔モニタリングシステムを使用する）を講じるべきである。

大きなストレスを抱えている可能性がある介護者への支援も重要である。介護者は看護師やソーシャルワーカーから，患者のニーズを満たす方法を学ぶこともできる。医療専門職は介護者のストレスや燃え尽きの早期症状に注意し，必要であれば支援サービスを提案すべきである。

アルツハイマー病患者の進行の速さにはばらつきがあるが，認知力の低下は不可避である。ある大規模コホートでは診断時からの生存期間が9年であったが(1)，この値は研究間で異なり，他の人口統計学的および臨床的因子の影響を受けている可能性が高い。歩行不能になってからの平均生存期間は約6カ月である。

以下の手段によってアルツハイマー病のリスクが低下する可能性を示唆したエビデンスが観察研究から得られている：

• やりがいのある精神活動（例，新しい技術の習得，クロスワードパズルに取り組む）を高齢まで継続すること

• 定期的に運動する

• 高血圧のコントロール

• コレステロール値を下げる

• ω-3脂肪酸が豊富で飽和脂肪酸が少ない食事の摂取

アルコールがアルツハイマー病に及ぼす影響については様々なエビデンスが混在しており，予防効果を示した研究もあれば，リスクの増大を示唆した研究もある(1)。アルコールは認知症の症状を悪化させる可能性があるため，認知症を発症してからは通常，禁酒が推奨される。

有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。

1. Alzheimer's Association