QT延長症候群（LQTS）は，先天性または後天性の心筋イオンチャネルの機能または調節異常（チャネル病）に起因して心室筋細胞の活動電位持続時間が延長する病態であり，心電図検査では心拍数で補正したQT間隔の延長として現れる。患者にはトルサードドポアント（torsades de pointes）と呼ばれる多形性心室頻拍が発生するリスクがあり，この不整脈は自然に治まることもあれば，増悪して心室細動に移行することもある。診断には臨床基準と心電図検査のほか，ときに運動負荷試験および/または誘発試験による。治療では誘因の回避，β遮断薬のほか，ときに植込み型除細動器が用いられる。
QT延長症候群は，後天性，先天性，または後天性かつ先天性の場合がある。（後天性の原因については，トルサードドポアント型心室頻拍を参照）。先天性LQTSの発生率は約2000人に1人である。
QT延長症候群の病態生理
先天性QT延長症候群は，心筋イオンチャネルの機能または調節が障害される遺伝子疾患（チャネル病）に起因して，心室筋細胞の活動電位持続時間が延長する病態であり，心電図検査では心拍数で補正（典型的にはBazettの式を用いて算出）したQT間隔（QTc）の延長として現れる。
機能障害には以下のいずれかが関与している：
再分極を促すカリウムチャネルの機能喪失
脱分極を促すナトリウムチャネルまたは脱分極を促すカルシウムチャネルの機能亢進
活動電位の延長は，脱分極した筋細胞の活動電位持続中に生じる膜電位振動（早期後脱分極）の確率を高める。ある領域の心筋細胞の活動電位持続時間が変化すると，このような振動によりすでに再分極した隣接する心筋細胞が再活性化され，その結果トルサードドポアント型心室頻拍（TdeP VT）が生じる可能性がある。TdeP VTのリスクはQTc延長の程度に依存し，特に0.50秒を超える場合にリスクが高い。
LQTS（特にLQTS3）は発作性心房細動を引き起こすこともある。
不整脈を引き起こしやすい素因
TdeP VTの発生は，女性，徐脈，低カリウム血症，低マグネシウム血症，甲状腺機能低下症など，活動電位の持続時間をさらに延長させるあらゆる状態で起こりやすくなる。その他の危険因子としては，緩徐または不規則な心室拍動，急性頭蓋内障害（例，出血，脳卒中，外傷性脳損傷），摂食症，有機リン中毒，構造的心疾患（特に急性虚血，心筋炎，心室肥大）などがある。多くの薬剤が危険因子であり，特にクラスIa，Ic，およびIII抗不整脈薬のほか，三環系抗うつ薬，フェノチアジン系薬剤，特定の抗ウイルス薬および抗真菌薬などが重要である（最新のリストはCredibleMedsを参照）。多くの場合，これらの危険因子がいくつか存在する。
QT延長症候群の病因
QT延長症候群は，変異のある特定の遺伝子に基づいて分類される。ただし，特定の遺伝子異常が同定されるのは全症例の50～75％に過ぎず，異常が検出される可能性は存在する臨床因子によって異なる。
15種類以上のLQTSが報告されているが，大半の症例は以下の3つの病型に分類される：
QT延長症候群1型（LQTS1）：緩徐活性型遅延整流性カリウム電流（IKs）を司るアドレナリン感受性チャネルKv7.1をコードするKCNQ1遺伝子の機能喪失変異
QT延長症候群2型（LQTS2）：急速活性型遅延整流性カリウム電流（IKr）を司るカリウムチャネルhERGをコードするKCNH2遺伝子の機能喪失変異
QT延長症候群3型（LQTS3）：内向きナトリウム電流（INa）を司るチャネルNav1.5をコードするSCN5A遺伝子の機能獲得変異
大多数の症例がLQTS1，LQTS2，またはLQTS3のいずれかである。これら3つの病型は，不完全浸透の常染色体顕性遺伝（優性遺伝）疾患として遺伝する。
上記以外の臨床的特徴を有するまれな病型のLQTSも報告されており，例えばジャーベル-ランゲニールセン症候群（先天性感音難聴を伴う），アンデルセン-タウィル症候群（周期性麻痺および頭蓋顔面形態異常を伴う），ティモシー症候群（頭蓋顔面形態異常，免疫不全，先天性心疾患，発達遅滞，および合指症を伴う）などがある。
QT延長症候群の症状と徴候
LQTSは，TdeP VTが発生しない限り無症状であるが，発生すると動悸が生じたり，失神または失神寸前の状態に至ったりする。一部の患者は失神中にミオクローヌスを経験するため，てんかんと誤診されていることがある。心室活動電位持続時間は心拍数の増加とともに減少するので，TdeP VTは多くの場合，自然に終息する。しかしながら，心室細動に移行して，心停止や突然死を引き起こすこともあり，そのリスクは年間約5％である（LQTS-1よりLQTS2およびLQTS3で高い）。
QT延長症候群の診断
特徴的な臨床所見および心電図所見
ときに運動負荷試験
ときに自由行動下心電図モニタリング
ときに静注アドレナリンまたはイソプレナリンを用いた誘発試験
しばしば遺伝子検査
近親者のスクリーニング
原因不明の心停止または失神がみられるか，家系内に構造的心疾患がないにもかかわらず原因不明の心停止または失神の既往を有する者がいる患者では，本症を考慮すべきである。他の理由で行われた心電図検査でQT短縮が判明した場合にも，本症を考慮すべきである。
QT間隔の延長は，心電図検査で補正QT間隔（QTc）の延長が認められることで診断される。QTcの正常値は，男性で約0.40秒，女性で約0.41秒であり，男性で0.47秒，女性で0.48秒を超えると延長とみなされる。
ただし，QTcに影響する因子は多数あるため，QTcが正常であっても診断は除外されない。それでも，TdeP VTの瞬間には，QTcは基本的に常に延長している。
患者に著明なQT間隔の延長があり，TdeP VTが確認され，QT間隔延長の他の原因がない場合，先天性QT延長症候群の診断が確立される。一部の異常は運動中にのみ出現するため，QT間隔が境界値でLQTSが疑われる患者では，運動負荷試験を行うべきである。自由行動下心電図モニタリングにより，一過性の心室再分極異常が明らかになることもある。QTc間隔が正常な患者では，イソプレナリンまたはアドレナリンの静注による誘発試験により，隠れたQTc延長が明らかになることがあるため，先天性LQTSの中等度の確率がある患者では，この検査を考慮すべきである。
QT間隔延長を呈する全ての患者が先天性QT延長症候群を有するわけではなく，また先天性QT延長症候群の全ての患者が心電図をとるたびにQT間隔延長を示すわけでもないことから，先天性LQTSの確率を推定するツールとしてSchwartzスコアが開発されている（QT延長症候群のSchwartzスコアの表を参照）。これは，患者が現在QT間隔を延長させる環境因子に曝露されていないという条件の下，臨床所見，心電図所見，および運動負荷試験の所見を用いて，本症を有する確率を低，中，または高のいずれかに推定するものである。このスコアを用いれば遺伝子検査の候補を絞ることができるが，複数の遺伝子変異を検査しなければならないため，時間と費用がかかる可能性がある。遺伝子検査は，先天性LQTSの確率が低い患者には不要であるが，確率が中等度または高い患者には必要である。先天性LQTSの確率が高いが，遺伝子異常が検出されない患者は，未確認の変異をもつ20～25％の患者のうちの1人であると考えられる。先天性LQTSの確率が中等度で遺伝子変異がない患者では，心電図検査，自由行動下心電図モニタリング，運動負荷試験などの検査を繰り返して入念な経過観察を行う(1, 2)。
QT延長症候群（LQTS）のSchwartzスコア*
基準 | 点数 |
|---|---|
患者の病歴 | |
ストレスに伴う失神† | 2 |
ストレスに伴わない失神† | 1 |
先天性の難聴 | 0.5 |
家族歴 | |
家系内にLQTSが判明している者がいる‡ | 1 |
30歳未満で原因不明の心臓死を来した家系員がいる‡ | 0.5 |
心電図検査 | |
QTc ≥ 480msec | 3 |
QTc 460～479msec | 2 |
QTc 450～459msec（男性のみ） | 1 |
運動負荷試験後3分から4分までの1分間の回復期にQTc ≥ 480msec | 1 |
トルサードドポアント§ | 2 |
T波交互現象 | 1 |
3つの誘導でノッチを伴うT波 | 1 |
安静時心拍数がその年齢層における2パーセンタイル未満 | 0.5 |
* スコア ≤ 1：低確率，1.5～3：中等度の確率，≥ 3.5：高確率 | |
† 相互排他的（すなわち，ストレスに伴う失神が生じた場合，ストレスに伴わない失神には点数を与えない） | |
‡ 相互排他的 | |
トルサードドポアントがみられた場合は，失神のスコアはつけない | |
Data from Schwartz PJ, Crotti L: QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome.Circulation 124:2181–2184, 2011.doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.062182 | |
発端者の第1度近親者には，臨床的評価（すなわち，不整脈を示唆する症状を検出するための評価）と心電図検査を行うべきである。その後，新たに同定された患者の第1度近親者にも同様の評価を行う（カスケードスクリーニング）。発端者の変異が判明している場合は遺伝子検査を行う。運動負荷試験の結果でSchwartzスコアの確率が変わる可能性がある場合は，運動負荷試験を行う。
一部の病型のLQTSは，他の病型と比べて特定の誘因との関連性が強い。
LQTS1：身体的ストレス（特に水泳）または精神的ストレス
LQTS2：突然の大きな音（目覚まし時計の音など）
LQTS3：睡眠
以下のようなLQTSの病型は，他の病型に比べて特定の心電図パターンとの関連性も強い。
LQTS1：広いT波
LQTS2：振幅が小さく，ノッチを伴うT波
LQTS3：正常に見えるT波を伴う長いST部分
しかしながら，誘因も心電図所見もとりわけ特異度が高いわけではないため，病型の確定のためや遺伝子検査実施の指針として用いるべきではない。
診断に関する参考文献
1.Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS: Diagnostic criteria for the long QT syndrome: an update.Circulation 88:782–784, 1993.doi: 10.1161/01.cir.88.2.782
2.Schwartz PJ, Crotti L: QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome.Circulation 124:2181–2184, 2011.doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.062182
QT延長症候群の治療
VT/VFがあれば，その治療
素因および誘因（特に電解質異常および特定の薬剤の使用）の軽減
通常，β遮断薬
ときにICD
まれに，左心交感神経節切除
トルサードドポアント型心室頻拍の治療の詳細については，別の箇所で考察しているが，方法としてはカルディオバージョンや硫酸マグネシウムの静注などがある。トルサードドポアント型心室頻拍が頻発または長時間持続する患者には，一時的ペーシング，イソプレナリン静注，またはその両方を用いて心拍数を増加させ，QT間隔を短縮させる治療が有益となりうる。
突然死を予防するための長期治療法には，特異的な誘因（LQTS1やLQTS2における激しい運動など）およびQTc延長をもたらす病態の回避が含まれる。可能であれば，医師は素因となる薬剤を中止し，代替薬を処方すべきである（最新情報についてはCredibleMedsを参照）。患者，特に運動制限を受け入れない患者には，適切な注意（例，トレーニングや競技は自動体外式除細動器［AED］が使用可能な環境で行う）の必要性についてカウンセリングで説明すべきである。
β遮断薬による治療は，LQTS1もしくはLQTS2の患者，失神もしくは心停止の既往のある患者，またはVFもしくは持続性VTが確認されたことがある患者に推奨される。LQTS3の患者にはメキシレチンが有益となる場合がある。β遮断薬を使用する場合は，内因性交感神経刺激作用のない長時間作用型β遮断薬（例，ナドロール，徐放性プロプラノロール）が望ましい。
恒久的ペーシングにより心室の基礎拍動数を増加させ，期外収縮後の休止期を予防することで，TdeP VTの再発を減らせる可能性がある。植込み型除細動器（ICD）は，心停止後に蘇生した患者およびβ遮断薬による治療にもかかわらず心臓性失神がみられる患者に適応となる（心室頻拍および心室細動における植込み型除細動器の適応の表を参照）。左心系の除神経（星状神経節切除）は問題のある症例で用いられる。
要点
先天性QT延長症候群は，TdeP VT，心室細動，および突然死を引き起こすことがある。
多くの因子（とりわけ特定の薬剤の使用）が心室性不整脈のリスクを増大させる。
診断は，臨床所見と心電図所見（運動負荷試験，場合によっては誘発試験の所見を含む）を組み合わせた基準に基づく。
遺伝子検査は選択された患者に行われる。
家系員もスクリーニングすべきである。
長期管理には，誘因の回避，β遮断薬の使用のほか，しばしば恒久的ペーシングまたは植込み型除細動器が使用される。
