Manifestazioni neuropsichiatriche legate al COVID

Il SARS-CoV-2, il coronavirus che causa il COVID-19, invade i bulbi olfattivi. Questa invasione può essere causa di alterazioni dell'olfatto e del gusto; tuttavia, non è chiaro che il virus infetti direttamente altre parti del sistema nervoso centrale.

Le manifestazioni neuropsichiatriche del COVID-19 possono essere un fenomeno secondario piuttosto che il risultato di un'infezione cerebrale diretta; possibili meccanismi comprendono

• Encefalopatia secondaria a fattori comuni nelle malattie gravi e a complicanze che si verificano durante la terapia intensiva (p. es., ipossia, anomalie elettrolitiche, disfunzione epatica e renale)

• Una reazione immunitaria e autoimmunitaria indotta da virus

• Possibilmente alcune complicanze specifiche del COVID, come danno endoteliale vascolare, uno stato iperinfiammatorio, e/o coagulopatia

La forma acuta e grave di COVID-19 spesso causa ipossiemia sistemica e talvolta encefalopatia ipossica, che ha numerose manifestazioni neuropsichiatriche ben note e sequele, tra cui deficit cognitivi e della memoria, cambiamenti della personalità e compromissione motoria. A volte persiste un'encefalopatia residua e talvolta le manifestazioni non si risolvono mai completamente.

Indipendentemente dalla causa, la malattia critica mette i pazienti a rischio di complicanze neuropsichiatriche, tra cui delirium e agitazione. Particolarmente a rischio sono i pazienti anziani che si trovano in un'unità di terapia intensiva e che hanno una sottostante malattia cerebrovascolare, insufficienza cardiaca o ipertensione. Il rischio è dovuto a fattori comuni alle malattie critiche e alla gestione in un'unità di terapia intensiva piuttosto che a fattori specifici della malattia, tra cui il COVID-19. Questi fattori comprendono l'ipoperfusione sistemica, l'uso prolungato di sedativi e altri farmaci, l'interruzione del ritmo circadiano e dei cicli sonno-veglia, le alterazioni metaboliche (p. es., anomalie elettrolitiche) e la sepsi. Quando allontanati dal loro ambiente abituale e dal sostegno della famiglia e degli amici, i pazienti anziani, con o senza demenza conclamata, sono particolarmente vulnerabili.

Una reazione immunitaria e autoimmunitaria indotta da virus possono anche svolgere un ruolo nella patogenesi della COVID-19. Molti pazienti con COVID-19 grave sperimentano uno stato iperinfiammatorio con un'ondata di citochine proinfiammatorie (una tempesta di citochine). Il mimetismo molecolare, in cui un antigene estraneo può assomigliare a un auto-antigene, può innescare la reazione autoimmune, un potenziale meccanismo per le complicanze neuropsichiatriche associate al COVID-19.

Le complicanze specifiche del COVID-19 possono essere correlate a una serie di fattori, tra cui i seguenti:

• Interazione tra recettori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE-2) e SARS-CoV-2: il SARS-CoV-2 entra nelle cellule attraverso questa interazione; si ritiene che questa interazione possa danneggiare le cellule endoteliali vascolari, portando a problemi microvascolari che possono interessare il cervello. I recettori ACE-2 sono anche molto diffusi nei neuroni periferici e nel sistema nervoso centrale.

• Cambiamenti nel parenchima e nei vasi cerebrali da parte del SARS-CoV-2: questi cambiamenti possono danneggiare le barriere sangue-cervello e sangue-liquido cerebrospinale, con conseguente infiammazione dei neuroni, delle cellule di supporto e vascolarizzazione cerebrale.

• Uno stato infiammatorio grave e generalizzato che colpisce più organi, compreso il cervello: questo stato spesso deriva da una grave forma di COVID-19.

• Effetti trombogenici del COVID-19: questi effetti possono portare a trombosi della vascolarizzazione cerebrale e causare ictus ischemico acuto.

Dopo la guarigione dalla malattia acuta, alcuni pazienti riferiscono una vasta gamma di sintomi neuropsichiatrici che persistono o si manifestano la prima volta mesi dopo l'infezione iniziale. I problemi di pensiero, memoria e concentrazione (la cosiddetta nebbia cerebrale) dopo una malattia critica in pazienti con COVID-19 possono derivare da ipossia, decondizionamento, o disturbo post-traumatico da stress. Tuttavia, la nebbia cerebrale è stata riportata anche dopo un COVID-19 lieve, suggerendo che anche altri fattori possano contribuire (1).

1. 1. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, et al: Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers.” Ann Clin Transl Neurol 8 (5): 1073–1085, 2021. doi: 10.1002/acn3.51350

Le complicanze neurologiche acute del COVID-19 possono manifestarsi come sintomi neurologici non specifici come cefalea, vertigini, mialgia e affaticamento. I sintomi più specifici del COVID-19 comprendono la perdita dell'olfatto (anosmia) e del gusto (ageusia). Nei pazienti critici, il delirium è frequente, causando fluttuazioni dell'attenzione, delle funzioni cognitive e del livello di coscienza; possono prevalere agitazione o sonnolenza.

Le complicanze neurologiche infrequenti ma più gravi del COVID-19 possono comprendere ictus ischemico acuto, emorragia endocranica, meningite, encefalite e convulsioni. Malattie neuromuscolari come la sindrome di Guillain-Barré sono state segnalate, ma l'incidenza complessiva della sindrome di Guillain-Barré durante la pandemia del COVID-19 sembra non essere diversa dalla frequenza di base. Tuttavia, il numero di altre infezioni che possono innescare questi disturbi (p. es., l'influenza) è diminuito durante la pandemia, per cui il COVID-19 può aumentare il rischio più delle altre infezioni.

Le complicanze più gravi del COVID-19 acuto, come ictus ischemico o emorragico, danno ipossico-anossico, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) e mielite acuta disseminata, possono portare a deficit neurologici persistenti o permanenti che richiedono una riabilitazione estesa (1). (La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) è una sindrome clinico-radiologica acuta o subacuta caratterizzata da vari sintomi neurologici, tra cui cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi e da un modello distintivo di variazione del segnale nell'area parieto-occipitale che riflette un edema vasogenico [visibile in RM].) Inoltre, la miopatia da malattia critica acuta e le neuropatie periferiche derivanti dal COVID-19 acuto o dall'uso di bloccanti neuromuscolari possono causare sintomi residui che persistono per settimane o mesi.

Durante il recupero e come parte della sindrome post-COVID, molti pazienti (p. es., 80% in alcune serie, anche tra i pazienti non ospedalizzati) riferiscono più di un sintomo neuropsichiatrico persistente, tra cui malessere cronico, mialgia diffusa e sonno non ristoratore (3). Il deterioramento cognitivo si verifica con o senza fluttuazioni, tra cui la nebbia cerebrale, che può manifestarsi con problemi di concentrazione, memoria, linguaggio ricettivo e/o funzione esecutiva. Questi sintomi neurologici e cognitivi sono le caratteristiche principali del COVID lungo e spesso influenzano significativamente le attività della vita quotidiana.

Anche i mal di testa simili all'emicrania (spesso refrattari agli analgesici tradizionali) e l'intorpidimento e il formicolio sono comuni. La perdita del gusto e dell'olfatto può persistere dopo la risoluzione di altri sintomi.

I sintomi dei disturbi dell'umore, principalmente ansia e depressione, sono comuni e sono più probabili nei pazienti che guariscono dal COVID-19 che in quelli che si riprendono dall'influenza o da altre gravi infezioni delle vie respiratorie (2).

I pazienti sono anche a maggior rischio di disturbo post-traumatico da stress, con ricordi intrusivi ricorrenti che ripetono l'evento e spesso con incubi; quando presente, il disturbo post-traumatico da stress complica la diagnosi di eventuali disturbi dell'umore e d'ansia coesistenti (4).

In una recente revisione sistematica e meta-analisi, la prevalenza aggregata di sintomi neuropsichiatrici persistenti nei pazienti con COVID-19 lungo era la seguente (5):

• Disturbi del sonno: 27,4%

• Stanchezza: 24,4%

• Deterioramento cognitivo obiettivo: 20,2%

• Ansia, 19,1%

• Disturbo post-traumatico da stress: 15,7%

• Compromissione cognitiva soggettiva: 15,3%

• Depressione: 12,9%

• Disosmia: 11,4%

• Disgeusia: 7,4%

• Cefalea: 6,6%

• Disturbi sensitivo-motori: 5,5%

• Vertigini: 2,9% (5)

1. 1. Liotta EM, Batra A, Clark JR, et al; Frequent neurologic manifestations and encephalopathy-associated morbidity in Covid-19 patients. Ann Clin Transl Neurol 7 (11):2221–2230, 2020. doi: 10.1002/acn3.51210

2. 2. Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al: 6-Month neurological and psychiatric outcomes in 236379 survivors of COVID-19: A retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry 8:416–427, 2021. doi: 10.1016/S2215-0366(21)00084-5

3. 3. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, et al: Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers.” Ann Clin Transl Neurol 8 (5): 1073–1085, 2021. doi: 10.1002/acn3.51350

4. 4. Kubota T, Kuroda N, Sone D. Neuropsychiatric aspects of long COVID: A comprehensive review. Psychiatry Clin Neurosci 77 (2):84–93, 2023. doi: 10.1111/pcn.13508 Epub 2022 Dec 12.

5. 5. Badenoch JB, Rengasamy ER, Watson C et al Persistent neuropsychiatric symptoms after COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Brain Commun 4(1):fcab297, 2021. doi: 10.1093/braincomms/fcab297