La narcolessia è caratterizzata da un'eccessiva sonnolenza diurna cronica, spesso con improvvisa perdita del tono muscolare (cataplessia). Altri sintomi comprendono paralisi al risveglio e allucinazioni ipnagogiche e ipnopompiche. La diagnosi si fa tramite la polisonnografia e il test di latenza multipla del sonno. Il trattamento sia della cataplessia che dell'eccessiva sonnolenza diurna prevede modafinil, armodafinil, solriamfetolo, pitolisant o oxibati.
(Vedi anche Approccio al paziente con disturbi del sonno e della veglia.)
La causa della narcolessia è sconosciuta. In Europa, Giappone e Stati Uniti, l'incidenza è da 0,2 a 1,6/1000 (1). La narcolessia è ugualmente frequente in entrambi i sessi.
Ci sono 2 tipi (la narcolessia di tipo 2 è più comune del tipo 1) (2):
Tipo 1: narcolessia dovuta a deficit di ipocretina e accompagnata da cataplessia (improvvisa perdita del tono muscolare fino alla paralisi provocata da improvvise reazioni emotive), paralisi del sonno e allucinazioni ipnagogiche
Tipo 2: narcolessia con livelli normali di ipocretina e senza cataplessia; principalmente sonnolenza diurna eccessiva
La narcolessia è fortemente associata a specifici aplotipi dell'antigene leucocitario umano, ma la causa non si ritiene essere di origine genetica. La concordanza nei gemelli è bassa (circa il 25% nella narcolessia di tipo 1 [3]), suggerendo un ruolo di primo piano per i fattori ambientali, che spesso scatenano la malattia. Il neuropeptide ipocretina-1 è deficitario nel liquido cerebrospinale degli animali narcolettici e nei pazienti umani affetti da narcolessia di tipo 1, permettendo di ipotizzare che la causa possa situarsi nel danno autoimmune HLA-associato dei neuroni contenenti ipocretina a livello dell'ipotalamo laterale.
La narcolessia presenta una disregolazione dei tempi e del controllo del sonno REM. Infatti, il sonno REM si "inserisce" durante lo stato di veglia e nel passaggio dalla veglia al sonno. Molti sintomi della narcolessia di tipo 1 derivano dalla paralisi dei muscoli posturali e dai sogni vividi, che caratterizzano il sonno REM.
La sindrome di Kleine-Levin, condizione estremamente rara nei ragazzi adolescenti, somiglia alla narcolessia. La sindrome di Kleine-Levin provoca ipersonnia episodica (eccessiva sonnolenza diurna) e iperfagia. L'eziologia non è chiara ma può essere dovuta a una risposta autoimmune scatenata da un'infezione.
Riferimenti
1. Longstreth WT Jr, Koepsell TD, Ton TG, et al: The epidemiology of narcolepsy. Sleep 30(1):13-26, 2007. doi: 10.1093/sleep/30.1.13
2. Ohayon MM, Duhoux S, Grieco J, et al: Prevalence and incidence of narcolepsy symptoms in the US general population. Sleep Medicine: X 6(10095):2590-1427, 2023. oi.org/10.1016/j.sleepx.2023.100095
3. Miyagawa T, Tokunaga K: Genetics of narcolepsy. Hum Genome Var 6:4, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7
Sintomatologia della narcolessia
I principali sintomi della narcolessia sono
Sonnolenza diurna eccessiva
Cataplessia
Allucinazioni ipnagogiche e ipnopompiche
Paralisi al risveglio
Sonno notturno disturbato (a causa dell'aumentato risveglio)
Fino al 15% dei pazienti presenta tutti e 5 questi sintomi (1).
I sintomi iniziano di solito negli adolescenti o nei giovani adulti senza precedenti patologie, sebbene l'esordio possa essere scatenato da una malattia, dallo stress o da un periodo di deprivazione di sonno. Una volta instauratasi, la narcolessia persiste per tutta la vita; anche se la durata di vita è inalterata.
Eccessiva sonnolenza diurna
La sonnolenza diurna eccessiva è il sintomo primario nei pazienti con narcolessia di tipo 1 e 2 e può verificarsi in qualsiasi momento. Gli episodi di sonno variano da pochi a molti per giorno e ognuno può durare minuti o ore. I pazienti possono resistere solo temporaneamente al desiderio di dormire ma possono essere prontamente risvegliati come se si trattasse di sonno normale. Il sonno tende a presentarsi durante situazioni monotone (p. es., lettura, guardare la televisione, assistere a riunioni) ma può anche presentarsi durante compiti complessi (p. es., alla guida, parlando, scrivendo, mangiando).
I pazienti possono anche lamentare attacchi di sonno, episodi di sonno che colpiscono senza preavviso. I pazienti possono sentirsi freschi e riposati al risveglio ma possono riaddormentarsi in alcuni minuti.
Il sonno notturno può risultare insoddisfacente con frequenti eccitazioni e può essere interrotto da sogni vividi e terrorizzanti.
Le conseguenze comprendono bassa produttività, difficoltà nelle relazioni interpersonali, scarsa concentrazione, scarsa motivazione, depressione, una drastica riduzione della qualità della vita, e potenzialmente lesioni fisiche (in particolare a causa di incidenti stradali).
Cataplessia
Episodi temporanei di marcata diminuzione del tono muscolare fino alla paralisi si verificano senza perdita di coscienza e in genere durano < 2 minuti; sono provocati da reazioni emotive improvvise come ilarità, rabbia, paura, gioia o, spesso, sorpresa.
La debolezza può essere localizzata agli arti (p. es., i pazienti lasciano cadere la canna da pesca non appena un pesce abbocca all'amo) o può causare una caduta improvvisa per una forte risata (p. es., nella "debolezza da risata") o un attacco di rabbia improvviso. La cataplessia può colpire anche altri muscoli: la mandibola può penzolare, può esserci un tremore dei muscoli facciali, gli occhi possono chiudersi, la testa può inclinarsi, le ginocchia cedere e il discorso può essere inceppato. La vista può essere sfocata. Questi fenomeni assomigliano alla perdita del tono muscolare che avviene durante il sonno REM.
Una cataplessia clinicamente significativa si verifica in circa un quinto dei pazienti e solo nei pazienti con narcolessia di tipo 1.
Paralisi al risveglio
I pazienti sono momentaneamente incapaci di muoversi quando si addormentano o immediatamente dopo il risveglio. Questi episodi possono essere molto drammatici. Essi ricordano l'inibizione motoria che accompagna il sonno REM.
La paralisi del sonno si verifica in circa il 25% dei pazienti ma anche in alcuni bambini sani e, meno comunemente, negli adulti sani (1). Tra i pazienti con narcolessia, la paralisi del sonno colpisce principalmente quelli con il tipo 1.
Allucinazioni ipnagogiche o ipnopompiche
Consistono in illusioni e allucinazioni particolarmente vivide di tipo visivo o uditivo possono presentarsi all'inizio del sonno (ipnagogiche) o meno frequentemente al momento del risveglio (ipnopompiche). Questi fenomeni non sono facilmente distinguibili da un'intensa "reverie" e sono in qualche modo simili ai sogni vividi che sono normali nel sonno REM.
Allucinazioni ipnagogiche si verificano in circa il 30-60% dei pazienti, sono frequenti nei bambini piccoli sani e occasionalmente si presentano negli adulti in buona salute (1). Tra i pazienti affetti da narcolessia, colpisce principalmente quelli con il tipo 1.
Disturbi del sonno notturno
Il sonno è spesso anche disturbato da aumenti arousali in pazienti con narcolessia, con potenzialmente peggioramento della sonnolenza diurna eccessiva. I disturbi del sonno si verificano in pazienti con narcolessia di tipo 1 e 2.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Drakatos P, Leschiziner GD: Update on hypersomnias of central origin. Curr Opin Pulm Med 20(6):572-580, 2014. doi: 10.1097/MCP.0000000000000098
Diagnosi della narcolessia
Polisonnografia
Test della latenza multipla del sonno
È frequente un ritardo di 10 anni dall'esordio dei sintomi alla diagnosi di narcolessia.
Un'anamnesi positiva per cataplessia è fortemente indicativa di narcolessia di tipo 1 in soggetti affetti da sonnolenza diurna eccessiva.
In pazienti con sonnolenza diurna eccessiva, la polisonnografia notturna, seguita dal test di latenza multipla del sonno, può confermare la diagnosi di narcolessia quando i risultati sono i seguenti:
Episodi di esordio nel sonno REM in almeno 2 su 5 tentativi di pisolino durante il giorno oppure in almeno una occasione diurna più una durante la precedente polisonnografia notturna
Latenza media del sonno (tempo di addormentarsi) di ≤ 8 min
Assenza di altre anomalie rivelate alla polisonnografia notturna
La narcolessia di tipo 1 è diagnosticata se i pazienti hanno anche fenomeni cataplettici; se i pazienti non hanno cataplessia la narcolessia è di tipo 2. La sonnolenza diurna eccessiva si verifica nei pazienti con narcolessia di tipo 1 o di tipo 2.
Il test per il mantenimento dello stato di veglia di fatto non è utile per la diagnosi ma sembra utile per monitorare l'efficacia del trattamento.
Altre patologie che possono provocare sonnolenza diurna eccessiva cronica sono abitualmente suggerite dall'anamnesi e dall'esame obiettivo; neuroimaging, test ematici e urinari possono confermare la diagnosi. Queste malattie comprendono lesioni occupanti spazio che colpiscono l'ipotalamo o il tronco encefalico superiore, aumentata pressione endocranica e alcune forme di encefalite. L'ipotiroidismo, l'iperglicemia, l'ipoglicemia, l'anemia, l'uremia, l'ipercapnia, l'ipercalcemia, l'insufficienza epatica e l'epilessia possono anche essere cause di sonnolenza diurna eccessiva con o senza ipersonnia. Una sonnolenza diurna eccessiva e un'ipersonnia acuta e relativamente breve accompagnano solitamente malattie sistemiche acute come l'influenza. L'ipersonnia si verifica anche nei pazienti con meningoencefalite dovuta a tripanosomiasi africana (malattia del sonno), che viene trasmessa dalla mosca tse-tse.
Trattamento della narcolessia
Modafinil o armodafinil
Oxibati
Solriamfetol
Pitolisant
La narcolessia può non richiedere un trattamento se i pazienti hanno episodi occasionali di paralisi del sonno o allucinazioni ipnagogiche e ipnopompiche, rara e parziale cataplessia, e lieve sonnolenza diurna eccessiva. Per altri, vengono utilizzati i farmaci che inducono lo stato di veglia e i farmaci anticataplettici. I pazienti devono riuscire a dormire abbastanza di notte e fare sonnellini brevi (< 30 min) alla stessa ora tutti i giorni (generalmente nel pomeriggio). I pazienti con cataplessia devono evitare fattori scatenanti (p. es., risate, rabbia, paura) (1).
Per la narcolessia di tipo 1, gli oxibati o il pitolisant devono essere utilizzati per la cataplessia e se la sonnolenza diurna eccessiva persiste, deve essere aggiunto modafinil.
Per la narcolessia di tipo 2, il modafinil deve essere il trattamento di prima linea, associato al solriamfetolo come trattamento di seconda linea per la sonnolenza diurna eccessiva. Il pitolisant può anche essere usato per trattare la sonnolenza diurna eccessiva.
Il modafinil, un farmaco promuovente la veglia a lunga durata d'azione, può aiutare i pazienti con lieve o moderata sonnolenza diurna eccessiva. Il meccanismo di azione non è chiaro. In genere, il modafinil viene somministrato al mattino. La dose viene aumentata secondo necessità. Se gli effetti non durano fino alla sera, può essere somministrata una 2a piccola dose a mezzogiorno oppure all'1 di pomeriggio, malgrado questa possa a volte interferire con il sonno notturno.
Gli effetti avversi del modafinil comprendono nausea e cefalea, che possono essere mitigate da basse dosi iniziali e da una più lenta titolazione. Il modafinil può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali e ha rischio d'abuso, sebbene ciò sia raro. Raramente, si sono sviluppate gravi eruzioni cutanee e sindrome di Stevens-Johnson in pazienti che assumono modafinil. Se si sviluppano reazioni gravi, il farmaco deve essere sospeso. Il modafinil non deve essere assunto durante la gravidanza perché può causare gravi anomalie congenite fetali, tra cui le anomalie cardiache.
L'armodafinil, l'R-enantiomero del modafinil, ha simili benefici ed effetti avversi ma è a più lunga durata d'azione; viene assunto 1 volta al mattino.
Il solriamfetolo è un inibitore della ricaptazione della noradrenalina-dopamina. È indicato per trattare la sonnolenza diurna eccessiva (ma non la cataplessia) nei pazienti con narcolessia o apnea ostruttiva del sonno. La correzione della dose è necessaria per i pazienti con insufficienza renale, e il solriamfetolo non deve essere usato nei pazienti con insufficienza renale terminale. Negli studi clinici, il solriamfetolo è stato ben tollerato e ha alleviato in modo significativo i sintomi di sonnolenza eccessiva (documentato dall'Epworth Sleepiness Scale e dal test di mantenimento della veglia) negli adulti con narcolessia e in quelli con apnea ostruttiva del sonno e sonnolenza diurna eccessiva. I più frequenti effetti avversi sono insonnia, mal di testa, nausea, perdita di appetito e diarrea. Non ci sono interazioni con i contraccettivi orali.
Il pitolisant è un agonista inverso del recettore dell'istamina-3, che è indicato per il trattamento della sonnolenza diurna eccessiva e della cataplessia nei pazienti con narcolessia. Il pitolisant viene iniziato 1 volta/die (al risveglio). La dose può essere aumentata. La correzione della dose è necessaria per i pazienti con insufficienza renale o epatica, e il pitolisant non deve essere usato nei pazienti con insufficienza renale terminale. Gli effetti avversi comprendono mal di testa, irritabilità, ansia e nausea. Interagisce con i contraccettivi orali, rendendoli meno efficaci. Può prolungare l'intervallo QT, che deve essere monitorato.
L'oxibato, disponibile in 3 formulazioni (una formulazione ad alto contenuto di sodio somministrata 2 volte per notte, una formulazione ad alto contenuto di sodio somministrata 1 volta per notte, e una formulazione a basso contenuto di sodio somministrata 2 volte per notte), può anche essere utilizzato per trattare la sonnolenza diurna eccessiva e la cataplessia. Viene assunto al momento di coricarsi quando a letto, seguito dalla stessa dose 2,5-4 ore dopo (se viene utilizzata una formulazione 2 volte a notte). Gli effetti avversi comprendono mal di testa, nausea, vertigini, rinofaringite, sonnolenza, vomito, incontinenza urinaria, e talvolta sonnambulismo. Gli oxibati sono farmaci di classe III e possono potenzialmente causare abuso e dipendenza. Essi sono controindicati nei pazienti con deficit della semialdeide succinico deidrogenasi. L'oxibato deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disturbi respiratori non trattati, ipertensione o insufficienza cardiaca.
Gli antidepressivi triciclici (in particolare imipramina, clomipramina e protriptilina) e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (p. es., venlafaxina, fluoxetina) sono stati utilizzati in passato per trattare la cataplessia, le paralisi al risveglio e le allucinazioni ipnagogiche e ipnopompiche; tuttavia, i dati sull'efficacia di questi farmaci sono limitati. Questi devono essere utilizzati solo se pitolisant e oxibati sono inefficaci.
Il metilfenidato o i derivati anfetaminici (comprese metamfetamina e destroamfetamina) possono essere usati se i pazienti non rispondono o non riescono a tollerare i farmaci che inducono lo stato di veglia. Tuttavia, tutti gli stimolanti devono essere considerati come terapia di 3a o 4a linea dopo il modafinil, l'armodafinil, il solriamfetolo e il pitolisant. Se sono prescritti stimolanti per i pazienti > 40 anni, un test da sforzo deve essere eseguito per determinare se i pazienti hanno una malattia cardiovascolare di base.
I derivati del metilfenidato e delle anfetamine sono facilmente reperibili in preparazioni a lunga durata d'azione e pertanto possono essere somministrate anche 1 volta/die in molti pazienti. Tuttavia, questi stimolanti hanno effetti avversi significativi, tra cui agitazione, ipertensione, tachicardia, infarto miocardico (secondario alla vasocostrizione), cambiamenti nell'appetito e cambiamenti dell'umore (p. es., reazioni maniacali). Il potenziale di abuso è alto.
Riferimento relativo al trattamento
1. Maski K, Trotti LM, Kotagal S, et al: Treatment of central disorders of hypersomnolence: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 17(9):1881-1893, 2021. doi: 10.5664/jcsm.9328
Punti chiave
La narcolessia può essere causata dalla distruzione autoimmune dei neuroni secernenti ipocretina nell'ipotalamo laterale.
I sintomi principali consistono in sonnolenza diurna eccessiva, cataplessia, allucinazioni ipnagogiche e ipnopompiche, paralisi al risveglio e disturbi del sonno notturno.
Conferma della diagnosi tramite polisonnografia e test della latenza multipla in sonno.
La sonnolenza diurna eccessiva di solito risponde al modafinil o ad un altro farmaco che promuove la veglia; la cataplessia risponde al pitolisant o agli oxibati.
