La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4 (MEN 4) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata da adenomi e talvolta iperplasia delle ghiandole paratiroidi e da tumori delle cellule insulari pancreatiche e/o della ghiandola pituitaria. Spesso si verificano iperparatiroidismo e ipercalcemia asintomatica. La diagnosi si ottiene con gli esami ormonali e test di imaging. I tumori che provocano sintomi vengono rimossi chirurgicamente quando possibile. I tumori vengono rimossi chirurgicamente se causano sintomi o per sospetta malignità sulla base di criteri di dimensione.
La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4 è causata da una mutazione inattivante del gene CDKK1B, che codifica per la proteina inibitrice della chinasi dipendente dalla ciclina 1B, nota anche come p27 o p27KIP1. La proteina è coinvolta nella crescita e nello sviluppo cellulare e ha un ruolo importante nella regolazione del ciclo cellulare. Agisce come un soppressore tumorale e quando la proteina viene persa, le cellule possono essere sottoposte a replicazione non programmata, che infine può portare al cancro.
Sebbene la neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4 (MEN 4) coinvolga gli stessi organi primari della neoplasia multiendocrina di tipo 1 (MEN 1) (paratiroidi, pancreas e ipofisi), i pazienti tendono a presentarsi più tardi nella vita e hanno un decorso più indolente della malattia rispetto a quelli con neoplasia multiendocrina di tipo 1 (MEN 1).
La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo MEN 4 è molto meno frequente della neoplasia multiendocrina di tipo 1 (MEN 1), con meno di 100 pazienti attualmente descritti nella letteratura mondiale.
Sintomatologia della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4
Le manifestazioni cliniche della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4 (MEN 4) sono essenzialmente le stesse della neoplasia multiendocrina di tipo 1 (MEN 1), sebbene con alcune differenze. La maggior parte dei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4 (MEN 4) e iperparatiroidismo ha singoli adenomi paratiroidi rispetto all'iperplasia di tutte e quattro le ghiandole paratiroidi nella neoplasia multiendocrina di tipo 1 (MEN 1). Nella ghiandola pituitaria, gli adenomi adrenocorticotropi sono il tumore più comune (33%), mentre i tumori che secernono prolattina (24%) o ormone della crescita (19%) sono leggermente meno frequenti. I tumori pancreatici neuroendocrini sono stati caratterizzati come gastrinomi (33%) o tumori non funzionanti (66%) (1).
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Singeisen H, Renzulli MM, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect 2023;12(2):e220411. doi:10.1530/EC-22-0411
Diagnosi della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4
Calcio sierico, paratormone, gastrina, e livelli di prolattina
La diagnosi di neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) a di tipo 4 (MEN 4) segue lo stesso approccio della neoplasia multiendocrina di tipo 1 (MEN 1) e comprende esami del sangue per l'eccesso di ormone e test genetici per identificare la mutazione causale nel gene CDKK1B. A causa della somiglianza clinica tra la neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1) e la MEN 4 (MEN 4), i pazienti con questa costellazione di sintomi devono essere sottoposti a test genetici utilizzando un pannello di geni che comprende sia MEN1 che CDKK1B.
Le analisi di laboratorio iniziali comprendono i livelli sierici del calcio, del paratormone, della gastrina e della prolattina. Ulteriori esami di laboratorio o radiologici possono essere necessari se questi test suggeriscono un'anomalia endocrina correlata a MEN o NEM 1.
Un tumore neuroendocrino gastroenteropancreatico gastrino-secernente (gastrin-secreting gastroenteropancreatic neuroendocrine [GEP-NET]) duodenale o pancreatico viene diagnosticato dimostrando elevati livelli basali di gastrina nel plasma, un'esagerata risposta della gastrina all'infusione di calcio, nonché un aumento paradosso della gastrina dopo infusione di secretina. Un tumore pancreatico delle cellule beta, secernenti insulina, viene diagnosticato dimostrando la presenza di ipoglicemia a digiuno accompagnata da elevati livelli plasmatici di insulina. Un elevato livello basale di polipeptide pancreatico o di gastrina o un'eccessiva risposta di questi ormoni a un pasto standard possono essere i segni più precoci di coinvolgimento pancreatico.
L'acromegalia viene diagnosticata nel caso di riscontro di elevati livelli di ormone somatotropo che non vengono soppressi dalla somministrazione di glucosio e di alti livelli sierici di insulin-like growth factor 1 = fattore di crescita insulino-simile 1 (somatomedina C).
L'ecografia o la TC possono aiutare a localizzare le neoplasie. Poiché questi tumori sono spesso di piccole dimensioni e difficili da localizzare, possono essere necessarie altre indagini (p. es., TC elica a spirale, angiografia, RM, ecografia endoscopica, ecografia intraoperatoria). L'imaging toracico con fluorine-18 [18F]-labeled deoxyglucose (18F-FDG) o gallio Ga 68 dotatate positron emission tomography (PET)/CT può essere utile per distinguere i tumori neuroendocrini broncopolmonari dai noduli polmonari benigni e per identificare un carcinoide timico. Per i tumori neuroendocrini del pancreas e del duodeno, la tomografia a emissione di positroni con gallio(Ga)-68-dotatato/TC era tre volte più sensibile della scansione con octreotide o della TC in uno studio di modalità multiple di imaging in 26 casi di neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1; quando disponibile questo test deve sostituire la scansione con octreotide per l'imaging periodico.
Trattamento della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4
Escissione chirurgica quando possibile
Trattamento farmacologico delle endrocrinopatie
Il trattamento della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4 è simile a quello della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1) e, quando possibile, inizia con la resezione tumorale. Poiché i pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4 e iperparatiroidismo presentano tipicamente un singolo adenoma, l'esplorazione e/o la rimozione di altre ghiandole può non essere necessaria se viene identificato un singolo adenoma prima dell'intervento chirurgico.
Quando l'escissione completa dei tumori non è possibile, i farmaci sono utilizzati per trattare l'eccesso di ormone. Tra questi
Octreotide e cinacalcet per l'ipercalcemia ricorrente o persistente dovuta a iperparatiroidismo
Dopamina-agonisti per l'iperprolattinemia da tumori ipofisari secernenti prolattina
Inibitori della pompa protonica per il controllo sintomatico della malattia da ulcera gastroduodenale sintomatica dovuta a ipergastrinemia
Diazossido o un analogo della somatostatina (octreotide, lanreotide) per l'ipoglicemia da insulinoma
Streptozocina o altri farmaci citotossici per ridurre la massa tumorale
Gli analoghi della somatostatina possono anche bloccare la secrezione diormone da altri tumori pancreatici-non-gastrina secernenti, inclusi i tumori carcinoidi, e sono ben tollerati.
La terapia palliativa dei tumori pancreatici metastatici comprende chirurgia citoriduttiva epatica e chemioembolizzazione dell'arteria epatica.
Punti chiave
Bisogna considerare la diagnosi di neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 4 (MEN 4) nei pazienti con tumori di tutte e 3 le ghiandole interessate: paratiroidi, pancreas e/o ipofisi, in particolare nei pazienti con un'anamnesi familiare positiva per uno o più di questi tumori.
Le principali manifestazioni cliniche sono quelle legate all'eccesso dell'ormone, in particolare all'ipercalcemia causata dall'iperparatiroidismo, sebbene questi si manifestino tipicamente in età avanzata rispetto ai pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1).
I pazienti devono essere sottoposti a test genetici per la mutazione del gene CDKK1B e valutazione clinica per altri tumori che fanno parte della sindrome.
I tumori sono asportati quando possibile, ma le lesioni sono spesso multiple e/o difficili da trovare.
Talvolta l'eccesso di ormoni può essere controllato con i farmaci.
