Il gigantismo e l'acromegalia sono sindromi da eccessiva secrezione di ormone della crescita (ipersomatotropismo) che sono quasi sempre dovute a un adenoma ipofisario. Prima della chiusura delle epifisi, l'ipersecrezione di GH risulta nel gigantismo. Successivamente, esso risulta nell'acromegalia, che determina caratteristiche facciali e fisiche ben distinte. La diagnosi è basata sulla clinica, sulle RX del cranio e della mano, e sul dosaggio dei livelli di GH e sul fattore 1 di crescita insulino-simile. Il trattamento consiste nella rimozione chirurgica o nella distruzione dell'adenoma responsabile, e talvolta anche altre modalità di trattamento.
L'ormone della crescita (GH) stimola la crescita somatica e regola il metabolismo. L'ormone stimolante il rilascio di GH (Growth hormone-releasing hormone, GHRH) è il principale stimolatore e la somatostatina il maggiore inibitore della sintesi e del rilascio dell'ormone della crescita (GH). L'ormone della crescita (GH) controlla la sintesi del fattore 1 di crescita simil-insulinico (Insulin-like growth factor 1, IGF-1, detto anche somatomedina-C), che influenza ampiamente la crescita. Nonostante l'IGF-1 sia prodotto in molti tessuti localmente, il fegato costituisce la fonte principale dI circolazione di IGF-1. Gli effetti metabolici dell'ormone della crescita (GH) sono bifasici. Esso inizialmente esercita effetti insulino-simili, aumentando la captazione del glucosio nei muscoli e nel tessuto adiposo, stimolando la captazione degli aminoacidi e la sintesi proteica nel fegato e nei muscoli e inibendo la lipolisi nel tessuto adiposo. Molte ore più tardi, si verificano effetti metabolici più marcatamente anti-insulinosimili. Questi comprendono l'inibizione della captazione e dell'utilizzo del glucosio, che causa un incremento del glucosio plasmatico e della lipolisi e determina conseguentemente l'aumento dei livelli plasmatici di acidi grassi liberi.
I tumori secernenti l'ormone della crescita (GH) sono in gran parte sporadici, ma sono state scoperte anomalie genetiche nel cromosoma X (acrogigantismo legato all'X), iperespressione del gene trasformante il tumore ipofisario (PTTG), mutazioni nella proteina di interazione del recettore dell'aril idrocarburo (AIP). Molti adenomi secernenti l'ormone della crescita (GH) contengono una forma mutante della proteina Gs, che regola in maniera stimolatoria l'adenilato ciclasi. Le cellule con la forma mutante della proteina Gs secernono l'ormone della crescita (GH) anche in assenza di ormone stimolante il rilascio di GH (Growth Hormone Releasing hormone, GHRH). Sono stati descritti anche alcuni casi di tumori secernenti GHRH ectopico, soprattutto a livello del pancreas e del polmone.
Sintomatologia del gigantismo e dell'acromegalia
Gigantismo ipofisario
BETTINA CIRONE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa rara condizione compare se l'ipersecrezione dell'ormone della crescita (GH) inizia nell'infanzia, prima della saldatura delle epifisi. La velocità di crescita scheletrica e la statura finale sono aumentate, ma con poche deformità ossee. Tuttavia, vi è un ispessimento dei tessuti molli e un ingrossamento dei nervi periferici. Spesso è presente anche pubertà ritardata o ipogonadismo ipogonadotropo, che determinano un habitus eunucoide (ossia, una corporatura alta e snella con estremità lunghe).
Acromegalia
Nell'acromegalia, l'ipersecrezione di ormone della crescita (GH) di solito inizia quando il paziente ha tra i 20 e i 40 anni. Quando l'ipersecrezione dell'ormone della crescita (GH) inizia dopo la chiusura epifisaria, le prime manifestazioni cliniche consistono in un aspetto grossolano della faccia e nell'aumento delle dimensioni e gonfiore dei tessuti molli delle mani e dei piedi. I tratti somatici del paziente si modificano, e diventano necessari anelli, guanti e scarpe di misura più grande. Le fotografie del paziente sono importanti per delineare l'evoluzione della malattia.
Questa foto mostra un paziente con prominenza delle ossa frontali, prognatismo, ipertrofia dell'osso nasale e pelle ispessita.
© Springer Science+Business Media
L'immagine a sinistra mostra una donna di 64 anni che si è presentata con acromegalia dovuta a un adenoma ipofisario. L'immagine a destra mostra la stessa paziente 11 anni prima. Notare il cambiamento delle caratteristiche del viso rispetto all'immagine a sinistra.
By permission of the publisher. Da Newman C. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by SG Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Immagini frontali e laterali di un paziente con acromegalia. Sono evidenti grossolane caratteristiche facciali, tra cui il prognatismo e la prominenza delle eminenze malari e delle creste sopraorbitali.
By permission of the publisher. Da Conrad C, Pro B, Prabhu S, et al. In Atlas of Cancer. A cura di M Markman e MR Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Questa foto mostra una mano normale (a sinistra) rispetto alla mano aumentata di volume (a destra) in un paziente con acromegalia.
BIOPHOTO ASSOCIATES/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra un paziente con prominenza delle ossa frontali, prognatismo, ipertrofia dell'osso nasale e pelle ispessita.
© Springer Science+Business Media
L'immagine a sinistra mostra una donna di 64 anni che si è presentata con acromegalia dovuta a un adenoma ipofisario. L'immagine a destra mostra la stessa paziente 11 anni prima. Notare il cambiamento delle caratteristiche del viso rispetto all'immagine a sinistra.
By permission of the publisher. Da Newman C. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by SG Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Immagini frontali e laterali di un paziente con acromegalia. Sono evidenti grossolane caratteristiche facciali, tra cui il prognatismo e la prominenza delle eminenze malari e delle creste sopraorbitali.
By permission of the publisher. Da Conrad C, Pro B, Prabhu S, et al. In Atlas of Cancer. A cura di M Markman e MR Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Questa foto mostra una mano normale (a sinistra) rispetto alla mano aumentata di volume (a destra) in un paziente con acromegalia.
BIOPHOTO ASSOCIATES/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Negli adulti affetti da acromegalia, i peli del corpo s'induriscono, la cute si ispessisce e spesso diviene più scura. Si osserva un aumento di dimensioni e un'iperfunzione delle ghiandole sebacee e sudoripare, per cui i pazienti si lamentano frequentemente di un'eccessiva sudorazione e di un odore sgradevole. L'eccessivo accrescimento dell'osso mandibolare porta alla protrusione della mandibola (prognatismo) e alla malocclusione dentaria. La proliferazione delle cartilagini della laringe determina una voce profonda e rauca. La lingua è frequentemente ingrossata e fissurata. Nell'acromegalia di lunga data, l'accrescimento cartilagineo costale porta a un torace a botte. La proliferazione delle cartilagini articolari si manifesta precocemente in risposta all'eccesso di ormone della crescita (GH), ed è spesso complicata da necrosi e da erosione delle cartilagini articolari stesse. I sintomi articolari sono frequenti e si può verificare un'artrite degenerativa deformante.
Le neuropatie periferiche sono alquanto frequenti a causa della compressione dei nervi da parte del tessuto fibroso adiacente e della proliferazione fibrosa endoneurale. La cefalea è frequente a causa della presenza del tumore ipofisario. In caso di compressione del chiasma ottico da estensione sovrasellare del tumore può anche comparire emianopsia bitemporale. Cuore, fegato, reni, milza, ghiandola tiroide, paratiroidi, colon e pancreas sono più grossi della norma; l'ingrossamento della tiroide può essere generalizzato o multinodulare.
Complicanze cardiache (p. es., coronaropatia, cardiomegalia, insufficienze valvolari, talvolta cardiomiopatia) si riscontrano in circa un terzo dei pazienti, con un rischio raddoppiato di morte per eventi cardiaci. L'ipertensione si manifesta in fino a un terzo dei pazienti.
Russare è un sintomo comune, e l'apnea ostruttiva del sonno si verifica nel 40-50% dei pazienti.
I polipi del colon sono aumentati a causa dell'eccesso dell'ormone della crescita (GH). Il rischio di cancro, soprattutto del tratto gastrointestinale, aumenta di 2 o 3 volte. L'ormone della crescita (GH) aumenta il riassorbimento tubulare dei fosfati e causa una lieve iperfosfatemia.
Ridotta tolleranza al glucosio si riscontra in quasi la metà dei casi di acromegalia e gigantismo, ma solo il 10% di questi pazienti sviluppa un diabete mellito manifesto.
In alcune donne con acromegalia si osserva galattorrea, solitamente associata a iperprolattinemia. Tuttavia, la galattorrea può verificarsi anche con il solo eccesso dell'ormone della crescita (GH), poiché lo stesso ormone della crescita (GH) stimola la lattazione. Spesso, in associazione a tumori secernenti l'ormone della crescita (GH), si ha una riduzione della secrezione di gonadotropine. Circa un terzo degli uomini con acromegalia sviluppa disfunzione erettile e quasi tutte le donne vanno incontro a irregolarità mestruali o amenorrea.
Diagnosi del gigantismo e dell'acromegalia
TC o RM
Livelli di fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1)
Di solito livelli di ormone della crescita
La diagnosi può essere posta sulla base di reperti clinici caratteristici. La RM della sella è il test di imaging di scelta per la diagnosi di adenoma ipofisario. La TC, la RM o la RX del cranio mostrano un ispessimento della corticale, la dilatazione dei seni frontali e l'allargamento e l'erosione della sella turcica. La RX delle mani mostra un aspetto a spatola delle falangi terminali e un ispessimento dei tessuti molli.
Nei pazienti con sospetta acromegalia, deve essere misurata la concentrazione sierica di IGF-1; i livelli di IGF-1 sono in genere notevolmente elevati (da 3 a 10 volte) e, poiché i livelli di IGF-1 non fluttuano come i livelli di ormone della crescita (GH), sono il modo più semplice per valutare l'ipersecrezione di ormone della crescita (GH). I livelli di IGF-1, inoltre, possono essere usati per monitorare la risposta alla terapia.
I livelli plasmatici di ormone della crescita (GH) in genere sono elevati. Il prelievo ematico va praticato al mattino a digiuno (basale); i livelli basali normali di ormone della crescita (GH) sono bassi o non rilevabili. Aumenti transitori dell'ormone della crescita (GH) sono normali, a causa della secrezione pulsatile dell'ormone della crescita (GH), e devono essere distinti dall'ipersecrezione patologica. Il grado di soppressione dell'ormone della crescita (GH) dopo carico orale con glucosio rimane il test standard e deve essere effettuato nei soggetti con aumentati livelli di ormone della crescita (GH) plasmatico; tuttavia, i risultati sono dosaggio-dipendenti e il limite di una normale soppressione è controverso. Nei soggetti normali, la secrezione di GH è soppressa a < 1 ng/mL ([< 1 mcg/L] spesso viene usata una soglia < 0,4 ng/mL [< 0,4 mcg/L]) entro 120 minuti dalla somministrazione orale di una soluzione contenente 75 g di glucosio. La maggior parte dei pazienti con acromegalia presenta valori molto più elevati. In alcuni casi, i livelli plasmatici basali dell'ormone della crescita (GH) sono anche usati per monitorare la risposta alla terapia.
La TC o la RM della sella devono essere eseguite alla ricerca di un tumore. Se il tumore non è evidenziabile, l'ipersecrezione dell'ormone della crescita (GH) può dipendere da un tumore non del sistema nervoso centrale che produce quantità eccessive di GHRH ectopico. La dimostrazione di elevati livelli plasmatici di GHRH conferma la diagnosi. I polmoni e il pancreas devono essere valutati per primi nella ricerca delle sedi di produzione ectopica.
Lo screening per le complicanze, tra cui il diabete, le malattie cardiache e neoplasie gastrointestinali, deve essere eseguito al momento della diagnosi. La glicemia plasmatica a digiuno (FPG), l'emoglobina glicosilata (emoglobina A1C) o un test di tolleranza al glucosio per via orale possono essere eseguiti per testare la presenza di diabete. L'ECG e preferibilmente un ecocardiogramma vengono eseguiti per rilevare malattie cardiache. La colonscopia va eseguita per riconoscere neoplasie e polipi del colon. Il programma di screening nel follow up dipende dai risultati dei test iniziali e dalla risposta del paziente al trattamento.
Trattamento del gigantismo e dell'acromegalia
Chirurgia o radioterapia
A volte soppressione farmacologica della secrezione o attività dell'ormone della crescita (GH)
Terapia chirurgica
La rimozione selettiva del tumore ipofisario con la chirurgia è considerata una terapia di prima linea per la maggior parte dei pazienti. I pazienti con comorbilità che impediscono la resezione chirurgica sicura e quelli con tumori non resecabili possono essere trattati con la terapia medica primaria. I tassi di remissione dopo la resezione chirurgica dipendono dalle dimensioni e dal grado di invasione dell'adenoma ipofisario e dall'esperienza del neurochirurgo.
L'exeresi chirurgica del tumore è stata probabilmente risolutiva se i livelli di ormone della crescita (GH) misurati dopo un carico di glucosio e i livelli di IGF-1 raggiungono valori normali. Se permane un'alterazione dell'uno o dell'altro valore, è generalmente necessaria un'ulteriore terapia. Se l'eccesso di ormone della crescita (GH) non è ben controllato, si manifestano l'ipertensione, l'insufficienza cardiaca, e un aumento della mortalità. I fattori predittivi di mortalità nell'acromegalia comprendono l'ipertensione, l'età, l'uso di radiazioni e l'ipopituitarismo, in particolare la carenza di ormone adrenocorticotropo. La riduzione dei livelli di IGF-I e dell'ormone della crescita (GH) al range normale sembra ridurre i tassi di mortalità a valori normali.
Terapia medica
In generale, la terapia farmacologica è indicata se è controindicata la chirurgia, se la chirurgia o la radioterapia non sono state risolutive, o se la radioterapia ancora non ha avuto tempo per funzionare. I farmaci disponibili per il trattamento dell'acromegalia comprendono quelli che hanno come bersaglio la secrezione tumorale di ormone della crescita (GH) e uno che blocca l'ormone della crescita (GH) a livello del recettore dell'ormone della crescita (GH).
I ligandi del recettore della somatostatina sono un cardine della terapia perché riducono la secrezione dell'ormone della crescita (GH) dal tumore ipofisario mediato attraverso le interazioni prevalentemente con il sottotipo 2 del recettore della somatostatina (SSTR-2). I farmaci di questa classe comprendono octreotide e lanreotide, che hanno un'alta affinità per il recettore della somatostatina-2 e sono disponibili in preparazioni a breve durata d'azione (octreotide) e a lunga durata d'azione (octreotide LAR e lanreotide). Il pasireotide, un ligando del recettore della somatostatina con affinità per SSTR-1, 2, 3 e 5, è disponibile anche in preparazioni a breve e lunga durata d'azione. Tutti i ligandi del recettore della somatostatina possono causare anche una riduzione del tumore.
L'octreotide viene iniziato con un'iniezione intramuscolare di 20 mg somministrata mensilmente e titolata a una dose efficace dopo la terza iniezione. Le dosi effettive vanno da 10 a 40 mg mensili. Il lanreotide viene somministrato in dosi da 60 a 120 mg mensili, con la possibilità di un dosaggio prolungato (120 mg ogni 6-8 settimane) in pazienti con malattia ben controllata. Il pasireotide è generalmente considerato se l'octreotide o il lanreotide non hanno successo nel riportare i livelli di IGF-I alla normalità. L'octreotide è disponibile anche in una preparazione orale somministrata 2 volte/die.
La cabergolina, un'agonista della dopamina, è stata usata da sola o in combinazione con un ligando del recettore della somatostatina e agisce sopprimendo la secrezione dell'ormone della crescita (GH) a livello dell'ipofisi. La cabergolina è tipicamente utilizzata nella malattia lieve e ha il vantaggio di essere un farmaco orale.
Il pegvisomant, l'antagonista del recettore dell'ormone della crescita (GH), viene somministrato come iniezione sottocutanea giornaliera e diminuisce i livelli e i sintomi di IGF-I, ma non diminuisce i livelli di ormone della crescita (GH) né agisce sul tumore ipofisario. Il pegvisomant viene somministrato con una dose di carico di 40 mg per via sottocutanea sotto la supervisione del medico, seguita da una dose di mantenimento di 10 mg per via sottocutanea 1 volta/die e titolata con incrementi di 5 mg ogni 4-6 settimane, a seconda dei livelli di IGF-I.
Radioterapia
La radioterapia può essere utilizzata in qualsiasi fase del trattamento, ma è in genere utilizzata come terapia primaria solo quando la chirurgia non è disponibile. La tempistica delle radiazioni nel trattamento dei pazienti con acromegalia varia tra gli istituti. La radioterapia, invece, è utilizzata con tecnica stereotassica, che eroga circa 5000 cGy all'ipofisi, ma i livelli di ormone della crescita (GH) possono non tornare normali per diversi anni. Il trattamento con protoni accelerati (irradiazione con particelle pesanti) permette di somministrare all'ipofisi dosi maggiori di radiazioni (equivalenti a 10 000 cGy); questa terapia espone a un rischio più elevato di danno ai nervi cranici e all'ipotalamo, ed è disponibile soltanto in alcuni centri.
L'ipopituitarismo comunemente si sviluppa diversi anni dopo l'irradiazione. Dal momento che il danno da radiazioni è cumulativo, la terapia con fascio di protoni non deve essere utilizzata dopo una terapia radiante convenzionale con raggi gamma. Nei pazienti con interessamento extrasellare progressivo da parte di un tumore ipofisario e in quelli in cui il tumore non può essere escisso completamente, il che accade spesso, è indicato un approccio combinato chirurgico/radioterapico.
Punti chiave
Il gigantismo e l'acromegalia sono di solito causati da un adenoma ipofisario che secerne quantità eccessive di GH; raramente, sono causati da tumori non ipofisari che secernono GHRH.
Il gigantismo compare se l'ipersecrezione di ormone della crescita (GH) inizia nell'infanzia, prima della saldatura delle epifisi.
L'acromegalia coinvolge l'ipersecrezione di ormone della crescita (GH) che ha avuto inizio in età adulta; si sviluppano una varietà di anomalie ossee e dei tessuti molli.
Si diagnostica misurando i livelli di fattore della crescita 1 tipo-insulina e dell'ormone della crescita; eseguire un imaging del sistema nervoso centrale per rilevare un tumore ipofisario.
Rimuovere tumori ipofisari chirurgicamente o con radioterapia.
Se i tumori non possono essere rimossi, somministrare octreotide o lanreotide per sopprimere la secrezione di ormone della crescita (GH).
