L'artrogriposi multipla congenita si riferisce a un gruppo di malattie congenite rare caratterizzate da retrazioni articolari multiple presenti alla nascita. Questi disturbi derivano dalla limitazione del movimento articolare in utero. L'intelligenza è in genere normale tranne quando l'artrogriposi è causata da una patologia o sindrome che interferisce anche con lo sviluppo intellettivo. La diagnosi è clinica. Il trattamento comprende la manipolazione dell'arto e il gesso e talvolta un intervento chirurgico.
(Vedi anche Introduzione alle anomalie cranio-facciali e muscoloscheletriche congenite.)
Artrogriposi non è una diagnosi specifica, ma piuttosto una constatazione clinica di retrazioni congenite; queste possono essere presenti in > 300 diversi disturbi. La prevalenza varia nei diversi studi da circa 1/3000 a 1/12 000 nati vivi. La mortalità perinatale per alcune delle condizioni sottostanti è pari al 32%, per cui stabilire una diagnosi specifica è importante per la prognosi e la consulenza genetica.
Ci sono due tipi principali di artrogriposi multipla congenita:
Amioplasia (artrogriposi classica): gli arti sono interessati da retrazioni multiple simmetriche. I muscoli interessati sono ipoplasici e presentano degenerazione fibrosa e grassa. Di solito l'intelligenza è normale. Circa il 10% dei pazienti ha anomalie addominali (p. es., gastroschisi, atresia intestinale) a causa del mancato sviluppo dei muscoli. Quasi tutti i casi sono sporadici.
Artrogriposi distale: sono interessati mani e piedi, mentre le grandi articolazioni sono tipicamente risparmiate. Le artrogriposi distali sono un gruppo eterogeneo di malattie, molte delle quali sono associate con uno specifico difetto genico in uno di una serie di geni che codificano componenti dell'apparato contrattile. Molte artrogriposi distali vengono trasmesse come disturbi autosomici dominanti, ma sono note mutazioni legate al cromosoma X.
Eziologia dell'artrogriposi multipla congenita
Molti processi patologici che causano l'immobilizzazione degli arti di un feto durante o subito dopo la formazione embrionale delle articolazioni possono causare artrogriposi multipla congenita. L'artrogriposi multipla congenita si verifica quando la funzione neuromuscolare embrio-fetale e lo sviluppo sono compromessi.
Qualsiasi condizione che comprometta la motilità intrauterina per > 3 settimane può provocare artrogriposi multipla congenita. Le cause possono includere
Limitazione fisica del movimento (p. es., a causa di malformazioni uterine, gestazioni multiple, o oligoidramnios) che produca la sindrome da acinesia/ipocinesia fetale (sindrome Pena-Shokeir), spesso associata ad ipoplasia polmonare
Patologie materne (p. es., sclerosi multipla, ridotta vascolarizzazione uterina)
Patologie genetiche che interessano il feto (p. es., neuropatie; miopatie, comprese le distrofie muscolari; anomalie del tessuto connettivo; ridotta vascolarizzazione fetale; malattia delle cellule delle corna anteriori)
Più di 35 specifiche malattie genetiche (p. es., atrofia muscolare spinale di tipo I, trisomia 18) sono state collegate all'artrogriposi multipla congenita.
Sintomatologia dell'artrogriposi multipla congenita
Le deformità sono evidenti alla nascita. L'artrogriposi multipla congenita non è progressiva; tuttavia, la condizione che la produce (p. es., distrofia muscolare) può esserlo.
Le articolazioni colpite sono contratte in flessione o in estensione. Nelle classiche manifestazioni dell'artrogriposi multipla congenita, le spalle sono spioventi, addotte, e intraruotate, i gomiti sono estesi, e i polsi e le dita sono flesse. Le anche possono essere lussate e sono, di solito, lievemente flesse. Le ginocchia sono estese; i piedi si trovano spesso in posizione equino-vara. I muscoli delle gambe sono generalmente ipoplasici e gli arti tendono a essere tubulari e scarsamente modellati. Talvolta, sulla superficie ventrale delle articolazioni flesse, è presente una plica di tessuti molli (pterigio). La colonna può essere scoliotica. Ad eccezione dell'assottigliamento delle ossa lunghe, lo scheletro appare normale all'esame RX. L'invalidità fisica può essere grave. Alcuni bambini possono avere una disfunzione primaria del sistema nervoso centrale, ma l'intelligenza è generalmente intatta.
In caso di intervento chirurgico, l'intubazione endotracheale può essere difficile, a causa delle ridotte dimensioni e motilità della mandibola.
Altre anomalie infrequentemente associate all'artrogriposi comprendono la microcefalia, la palatoschisi, il criptorchidismo, le malformazioni cardiache e del tratto urinario; questi reperti inducono il sospetto di un difetto cromosomico sottostante o di una sindrome genetica.
Diagnosi dell'artrogriposi multipla congenita
Valutazione clinica
Esami per ricercare la causa
Se un neonato ha più retrazioni, la valutazione iniziale deve stabilire se la condizione è amioplasia, artrogriposi distale, o un'altra sindrome in cui le retrazioni multiple sono associate con anomalie congenite indipendenti e/o disturbi metabolici. Se disponibile, un genetista clinico deve coordinare la valutazione e la gestione; tipicamente, sono coinvolti molti specialisti diversi. Una forma sindromica di artrogriposi multipla congenita va sospettata quando sono presenti ritardo nello sviluppo e/o altre anomalie congenite, e tali pazienti devono essere valutati per i disturbi del sistema nervoso centrale e monitorati per sintomi neurologici progressivi.
La valutazione deve anche comprendere un'accurata ricerca di anomalie fisiche, cromosomiche, e genetiche associate. Disturbi specifici da ricercare sono la sindrome di Freeman-Sheldon, la sindrome di Holt-Oram, la sindrome di Larsen, la sindrome di Miller, la sindrome degli pterigi multipli e la sindrome di DiGeorge (sindrome da delezione 22q11). Le indagini diagnostiche tipicamente iniziano con un'analisi cromosomica con microarray, seguita da test di geni specifici analizzati singolarmente o come un pannello standard da molti laboratori genetici (1). L'elettromiografia e la biopsia muscolare sono utili nell'individuare disturbi neuropatici e miopatici. Nell'artrogriposi multipla congenita classica, la biopsia muscolare mostra amioplasia, con sostituzione del tessuto muscolare da parte di tessuto fibroso e grasso.
In uno studio su 125 persone affette, il 43% aveva amioplasia, il 27% aveva artrogriposi distale, e il 30% aveva altre forme (2). Combinare una valutazione clinica con un test del pannello genico-specifico per l'artrogriposi multipla congenita eseguito utilizzando l'NGS (next-generation sequencing technology) nel neonato può consentire una diagnosi precoce e migliori risultati sulla salute. Questi approcci possono stabilire un'eziologia definitiva nel 66% dei casi (3).
Il sequenziamento dell'intero esoma deve essere preso in considerazione quando altri test non danno una diagnosi definitiva, specialmente nei casi familiari (4).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Todd EJ, Yau KS, Ong R, et al: Next generation sequencing in a large cohort of patients presenting with neuromuscular disease before or at birth. Orphanet J Rare Dis 10:148, 2015. doi: 10.1186/s13023-015-0364-0
2. Le Tanno P, Latypova X, Rendu J, et al: Diagnostic workup in children with arthrogryposis: Description of practices from a single reference centre, comparison with literature and suggestion of recommendations. J Med Genet jmedgenet-2021-107823, 2021. doi: 10.1136/jmedgenet-2021-107823
3. Pollazzon M, Caraffi SG, Faccioli S, et al: Clinical and genetic findings in a series of eight families with arthrogryposis. Genes (Basel) 13(1):29, 2022. doi: 10.3390/genes13010029
4. Hunter JM, Ahearn ME, Balak CD, et al: Novel pathogenic variants and genes for myopathies identified by whole exome sequencing. Mol Genet Genomic Med 3(4):283–301, 2015. doi: 10.1002/mgg3.142
Trattamento dell'artrogriposi multipla congenita
Manipolazione delle articolazioni e apparecchi gessati
Talvolta correzione chirurgica
Sono indicate valutazioni ortopediche e fisioterapiche precoci. Le manipolazioni articolari e l'uso di apparecchi gessati nei primi mesi di vita possono produrre un notevole miglioramento. Gli apparecchi ortotici possono essere d'aiuto.
Il trattamento chirurgico può essere richiesto più tardivamente per allineare l'angolo dell'anchilosi, ma raramente si ottiene un miglioramento della mobilità articolare. Le trasposizioni muscolari (p. es., trasposizione chirurgica del tricipite in modo che sia in grado di flettere il gomito) possono migliorare la funzione.
Molti bambini hanno una prognosi favorevole; due terzi sono in grado di deambulare dopo il trattamento.
