Il colera è un'infezione acuta dell'intestino tenue causata dal batterio Gram-negativo Vibrio cholerae. V. cholerae secerne una tossina che causa abbondante diarrea acquosa che induce disidratazione, oliguria e collasso circolatorio. In genere l'infezione si contrae per mezzo di acqua o frutti di mare contaminati. La diagnosi si basa sugli esami colturali o sierologici. La terapia prevede una reidratazione robusta e una supplementazione di elettroliti più doxiciclina.
Il microrganismo responsabile, V. cholerae, è un bacillo corto, ricurvo, mobile, Gram-negativo, aerobio che produce un'enterotossina, una proteina che induce ipersecrezione di una soluzione elettrolitica isotonica da parte della mucosa dell'intestino tenue. L'uomo è l'unico ospite naturale conosciuto del V. cholerae. Dopo aver penetrato lo strato di muco, i V. cholerae colonizzano il rivestimento epiteliale dell'intestino e secernono la tossina colerica. Questi microrganismi non invadono la parete intestinale; di conseguenza nelle feci vengono riscontrati solo pochi leucociti o nessuno.
Le epidemie di colera sono causate solo dai sierogruppi O1 e O139 di V. cholerae. Sia il biotipo El Tor che quello classico del V. cholerae O1 possono causare gravi malattie. Tuttavia, un'infezione lieve o asintomatica è molto più frequente con il biotipo El Tor al momento predominante e con i sierogruppi non-O1 e non-O139 di V. cholerae.
Il colera si diffonde per ingestione di acqua, frutti di mare, o altri cibi contaminati dalle feci di individui con infezione sintomatica o asintomatica. I contatti domestici di pazienti con il colera sono ad alto rischio di infezione, che probabilmente avviene attraverso fonti comuni di cibo e acqua contaminati. La trasmissione da persona a persona è meno probabile che avvenga in quanto è necessario un elevato inoculo del microrganismo per trasmettere l'infezione.
Il colera è endemico in alcune regioni dell'Asia, in Medio Oriente, Africa, America Centrale e Meridionale e negli Stati Uniti nella zona del Golfo del Messico. Nel 2010, un focolaio è iniziato ad Haiti ed è durato fino al 2017. In seguito si diffuse fino alla Repubblica Dominicana e a Cuba. Durante questa epidemia, oltre 820 000 persone si sono ammalate e quasi 10 000 sono morte. I casi importati in Europa, Giappone ed Australia hanno provocato epidemie circoscritte. Un'epidemia in Yemen è iniziata nel 2016 e non è ancora terminata. Questo focolaio ha avuto effetti devastanti ancora maggiori. Oltre 2,5 milioni di persone in Yemen si sono ammalate e quasi 4000 sono morte. Si pensa che sia la più grande epidemia di colera e di più rapida diffusione della storia moderna, e, al suo picco nel 2019, rappresentava oltre il 90% dei casi di colera nel mondo. Haiti ha anche avuto un nuovo focolaio che è iniziato alla fine del 2022 dopo che il paese era stato dichiarato esente dal colera per 3 anni (1). È ancora in corso.
Le epidemie di colera sono aumentate globalmente dal 2021, e i casi segnalati dall'OMS sono raddoppiati dal 2021 al 2022. Sette paesi in Africa e Asia hanno riportato focolai con > 10 000 casi ciascuno nel 2022 (2, 3).
Nelle aree endemiche le epidemie di solito avvengono durante i mesi caldi. L'incidenza è la più alta nei bambini, in particolare nei bambini piccoli e/o denutriti. Nelle zone colpite di recente, le epidemie possono verificarsi in qualsiasi stagione e interessare pazienti di tutte le fasce di età.
Una forma più lieve di gastroenterite è causata da V. cholera non colerico, serogruppo O1 e O139, che non producono la tossina colerica.
La predisposizione all'infezione è variabile ed è maggiore nei soggetti di gruppo sanguigno O. Dato che i vibrioni sono sensibili all'acidità gastrica, l'ipocloridria e l'acloridria sono fattori predisponenti anche in pazienti che assumono farmaci che sopprimono l'acido gastrico.
Gli individui che vivono nelle aree endemiche acquisiscono gradualmente un'immunità naturale.
Riferimenti
1. Vega Ocasio D, Juin S, Berendes D, et al. Cholera Outbreak - Haiti, September 2022-January 2023. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2023;72(2):21-25. Pubblicato il 13/01/2023. doi:10.15585/mmwr.mm7202a1
2. Larkin H. WHO Report: Cholera Resurgent in 2022 After Years of Decline. JAMA. 2023;329(3):200. doi:10.1001/jama.2022.23551
3. World Health Organization = Organisation mondiale de la Santé: Weekly Epidemiological Record, 2023, vol. 98, 38 [full issue]. Weekly Epidemiological Record = Relevé épidémiologique hebdomadaire, 98 (38), 431-452.
Sintomatologia del colera
Il periodo d'incubazione per il colera va da 1 a 3 giorni. Il colera si può presentare in forma subclinica, come un episodio diarroico lieve e non complicato, oppure come una malattia fulminante, potenzialmente letale.
I sintomi iniziali sono in genere una diarrea acquosa improvvisa, non dolorosa e vomito. La nausea è generalmente assente. Negli adulti la perdita di feci può essere superiore a 1 L/h, ma in genere è molto minore. Spesso le feci consistono di liquido bianco privo di materiale fecale (feci ad acqua di riso).
La conseguente grave deplezione di acqua ed elettroliti induce una sensazione di sete intensa, oliguria, crampi muscolari, debolezza e marcata perdita del turgore tissutale, con occhi infossati e raggrinzimento della pelle delle dita. Si hanno anche ipovolemia, emoconcentrazione, oliguria e anuria e acidosi metabolica grave con deplezione di potassio (ma con normale concentrazione sierica di sodio). Se il colera non viene trattato possono seguire collasso cardiocircolatorio con cianosi e stato stuporoso. L'ipovolemia prolungata può provocare necrosi tubulare acuta.
Il colera non trattato causa la morte in > 50% delle persone, ma con reidratazione tempestiva, la morte si verifica in circa l'1% delle persone (1).
La maggior parte dei pazienti risulta libera da V. cholerae entro 2 settimane dopo la cessazione della diarrea; portatori cronici delle vie biliari sono rari.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Fournier JM, Quilici ML. Choléra [Cholera]. Presse Med. 2007;36(4 Pt 2):727-739. doi:10.1016/j.lpm.2006.11.029
Diagnosi del colera
Coprocoltura e sieroraggruppamento/subtipizzazione
La diagnosi di colera viene confermata dalla coprocoltura (è raccomandato l'uso di terreni selettivi) associata al successivo sieroraggruppamento/subtipizzazione.
I test per V. cholerae sono disponibili nei laboratori di riferimento; il test della PCR (Polymerase Chain Reaction) può essere anche un'opzione. Il test rapido per il colera con lo stick reattivo è a disposizione per la salute pubblica in aree con accesso limitato ai test di laboratorio, ma la specificità di questo test è subottimale quindi i campioni positivi allo stick devono, se possibile, essere confermati dalla coltura.
Il colera deve essere distinto da malattie clinicamente simili provocate da ceppi produttori di enterotossine di Escherichia coli e occasionalmente di Salmonella e Shigella.
Devono essere misurati elettroliti, azotemia e creatinina sierica.
Trattamento del colera
Reintegrazione dei liquidi
Doxiciclina, azitromicina, furazolidone (non disponibile negli Stati Uniti), trimetoprim/sulfametossazolo, o ciprofloxacina, a seconda dei risultati dei test di sensibilità
Reintegrazione dei liquidi
È essenziale reintegrare le perdite di liquidi. I casi lievi possono essere trattati per via orale con soluzioni reidratanti standard. La rapida correzione dell'ipovolemia grave è determinante. È importante prevenire o correggere l'acidosi metabolica e l'ipokaliemia. Nei pazienti ipovolemici e gravemente disidratati, bisogna procedere con una reidratazione EV con soluzioni isotoniche (vedi reidratazione orale). Si deve anche somministrare acqua a volontà per via orale.
Per rimpiazzare la perdita di potassio può essere aggiunto cloruro di potassio alla soluzione EV 10-15 mEq/L (10 a 15 mmol/L) o si possono somministrare oralmente 1 mL/kg per via orale di una soluzione di 100 g/L di bicarbonato di potassio 4 volte/die. La reintegrazione di K+ è importante soprattutto nei bambini, che tollerano male l'ipokaliemia.
Una volta ristabilita la volemia (fase di reidratazione), le quantità di liquidi necessarie per reintegrare le perdite in corso devono essere equivalenti al volume misurato delle feci (fase di mantenimento). L'adeguatezza dell'idratazione viene confermata dalla frequente valutazione clinica (la frequenza e la forza del polso, il turgore della pelle, la diuresi). Il plasma, i plasma expander e i farmaci vasopressori non devono essere impiegati al posto dell'acqua e degli elettroliti.
Una soluzione orale di glucosio ed elettroliti è efficace per rimpiazzare le perdite fecali e può essere utilizzata dopo la reidratazione EV iniziale, e può essere il solo mezzo di reidratazione nelle aree epidemiche, in cui la disponibilità di soluzioni parenterali di liquidi è limitata. I pazienti con disidratazione lieve o moderata e che sono in grado di bere possono essere reidratati con soluzioni orali (circa 75 mL/kg in 4 h). Quelli con disidratazione più grave hanno necessità superiori e possono aver bisogno di ricevere i liquidi tramite un sondino nasogastrico.
La soluzione orale di reidratazione raccomandata dall'OMS contiene 13,5 g di glucosio, 2,6 g di cloruro di sodio, 2,9 g di citrato trisodico diidrato (o 2,5 g di bicarbonato di potassio), e 1,5 g di cloruro di potassio per litro di acqua da bere. Questa soluzione viene preparata in modo migliore utilizzando preparati sigillati e pre-dosati di glucosio e sali che sono ampiamente disponibili; un pacchetto è miscelato con 1 L di acqua pulita. Usando tali pacchetti di soluzioni orali di reidratazione si riduce al minimo la possibilità di errore quando soggetti non addestrati mescolano la soluzione. Se i pacchetti di soluzione orale di reidratazione non sono disponibili, un'alternativa potrebbe essere quella di mescolare mezzo cucchiaino di sale con 6 cucchiaini di zucchero in 1 L di acqua pulita. La soluzione orale di reidratazione deve essere continuata a volontà dopo la reidratazione in quantitativi almeno pari alle perdite in atto che si verificano con le feci e il vomito.
Consigli ed errori da evitare
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I cibi solidi devono essere somministrati solo dopo la scomparsa del vomito e il ritorno dell'appetito.
Antimicrobici
Una terapia precoce con un antibiotico orale efficace eradica i vibrioni, riduce il volume fecale del 50% e di solito fa scomparire la diarrea nell'arco di 48 h. La scelta dell'antibiotico deve essere basata sulla sensibilità del V. cholerae isolato dalla comunità (1).
La doxiciclina è raccomandata come trattamento di prima linea per adulti (comprese le donne in gravidanza) e bambini. Se la resistenza alla doxiciclina è documentata, l'azitromicina e la ciprofloxacina sono opzioni alternative (vedi anche le Recommendations for the Use of Antibiotics for the Treatment of Cholera dei Centers for Disease Control and Prevention [CDC]).
Le dosi orali raccomandate (vedi anche le raccomandazioni del CDC) per i ceppi sensibili comprendono
Doxiciclina: per i pazienti di età ≥ 12 anni, comprese le pazienti in gravidanza, 1 singola dose di 300 mg; per i bambini < 12 anni, 1 dose singola da 2 a 4 mg/kg
Azitromicina: per i pazienti di età ≥ 12 anni, comprese le pazienti in gravidanza, 1 singola dose di 1 g; per i bambini < 12 anni, 1 dose singola di 20 mg/kg (massimo 1 g)
Ciprofloxacina: per le pazienti di età ≥ 12 anni, comprese le pazienti in gravidanza, 1 singola dose di 1 g; per i bambini < 12 anni, 1 dose singola di 20 mg/kg (massimo 1 g)
La supplementazione di zinco ha ridotto la gravità e la durata della malattia nei bambini nelle aree a basso reddito del mondo (2).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Leibovici-Weissman Y, Neuberger A, Bitterman R, Sinclair D, Salam MA, Paul M. Antimicrobial drugs for treating cholera. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(6):CD008625. Pubblicato il 19/06/2014. doi:10.1002/14651858.CD008625.pub2
2. Roy SK, Hossain MJ, Khatun W, et al. Zinc supplementation in children with cholera in Bangladesh: randomised controlled trial. BMJ. 2008;336(7638):266-268. doi:10.1136/bmj.39416.646250.AE
Prevenzione del colera
Per il controllo del colera, gli escrementi umani devono essere eliminati in maniera adeguata e le forniture d'acqua devono essere depurate. Nelle regioni endemiche l'acqua da bere deve essere bollita o clorata e le verdure e i crostacei devono essere consumati dopo adeguata cottura.
La profilassi antibiotica non è raccomandata in caso di contatti domestici con pazienti affetti da colera a causa della carenza di dati a supporto di ciò. Inoltre, la resistenza agli antibiotici è emersa nelle precedenti epidemie quando la profilassi antibiotica è stata somministrata ai contatti domestici dei pazienti affetti da colera.
Vaccini contro il colera
Sono disponibili numerosi vaccini anticolera orali.
Un vaccino anticolerico monovalente monodose vivo attenuato, liofilizzato, V. cholerae CVD 103-HgR (Vaxchora), è disponibile negli Stati Uniti per gli adulti di età compresa tra i 2 e i 64 anni che si recano in aree colpite da colera. Protegge contro le malattie causate da V. cholerae O1, riducendo la possibilità di diarrea moderata e grave del 90% 10 giorni dopo la vaccinazione e dell'80% 3 mesi dopo la vaccinazione (1). L'efficacia di questo vaccino oltre i 3-6 mesi è sconosciuta.
Tre vaccini orali a cellula intera uccisa sono disponibili per l'uso in bambini e adulti a livello internazionale, ma non negli Stati Uniti:
Un vaccino monovalente (vaccino contro la diarrea del viaggiatore e vaccino contro il cholera [Dukoral]): contiene solo batteri V. cholera O1 e El Tor più una piccola quantità di subunità b non tossica della tossina del colera; prima di prenderlo, deve essere miscelato in un liquido tampone (il pacchetto di liquido tampone viene sciolto in 150 mL di acqua fredda).
Due vaccini bivalenti (ShanChol e Euvichol) contengono sia i sierogruppi O1 che O139 di V. cholera e non hanno componenti aggiuntivi, eliminando la necessità di ingestione di liquidi al momento della vaccinazione.
Questi 3 vaccini forniscono dal 60 all'85% di protezione per un massimo di 2-3 anni (2). Richiedono 2 dosi e le dosi di richiamo sono raccomandate dopo 2 anni per le persone con rischio continuo di colera.
Un vaccino parenterale iniettabile a cellule intere precedentemente preparato con ceppi di V. cholerae inattivati con fenolo non è più in uso a causa della sua bassa efficacia e di effetti avversi.
Riferimento relativo alla prevenzione
1. Collins JP, Ryan ET, Wong KK, et al. Cholera Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, 2022. MMWR Recomm Rep. 2022;71(2):1-8. Pubblicato il 30/09/2022. doi:10.15585/mmwr.rr7102a1
2. Song KR, Lim JK, Park SE, et al. Oral Cholera Vaccine Efficacy and Effectiveness. Vaccines (Basel). 2021;9(12):1482. Pubblicato il 15/12/2021. doi:10.3390/vaccines9121482
Punti chiave
I sierogruppi O1 e O139 di V. cholerae producono un'enterotossina che può causare una grave diarrea, a volte fatale, che spesso si verifica in diffuse epidemie causate da esposizione di massa ad acqua o cibo contaminati.
Altri sierogruppi di V. cholerae possono causare patologie più lievi e non epidemiche.
La diagnosi avviene per mezzo della coprocoltura e della sierotipizzazione; un test rapido con lo stick reattivo è utile per identificare i focolai in aree remote.
La reidratazione è critica; la soluzione orale di reidratazione è generalmente sufficiente per la maggior parte dei casi ma i pazienti con grave ipovolemia richiedono la somministrazione di liquidi EV.
Somministrare ai pazienti infetti di età ≥ 12 anni, comprese le pazienti gravide, doxiciclina, azitromicina o ciprofloxacina in attesa dei risultati dei test di sensibilità.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Recommendations for the Use of Antibiotics for the Treatment of Cholera
