La maladie de Huntington est une maladie autosomique dominante caractérisée par une chorée, des symptômes neuropsychiatriques et une détérioration cognitive progressive, débutant habituellement à l'âge adulte. Le diagnostic repose sur les tests génétiques. On doit proposer aux parents au premier degré un conseil génétique avant que les tests génétiques ne soient effectués. Le traitement est un traitement de support.
(Voir aussi Revue générale des troubles du mouvement et des troubles cérébelleux.)
La maladie de Huntington est la cause la plus fréquente de chorée héréditaire. Elle touche les deux sexes dans les mêmes proportions. Dans le monde, la prévalence est d'environ 4/100 000 personnes (1).
Référence générale
1. Medina A, Mahjoub Y, Shaver L, Pringsheim T: Prevalence and incidence of Huntington's disease: An updated systematic review and meta-analysis. Mov Disord 37 (12), 2327–2335, 2022.. doi: 10.1002/mds.29228 Epub 2022 Sep 26.
Physiopathologie de la maladie de Huntington
Dans la maladie de Huntington, on observe une atrophie du noyau caudé, les neurones inhibiteurs épineux moyens dans le striatum dégénèrent et les taux de neurotransmetteurs l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et de substance P diminuent.
La maladie de Huntington résulte d'une mutation du gène de l'huntingtine (HTT) (sur le chromosome 4), avec une expansion anormale de triplets CAG de l'ADN qui code pour l'acide aminé glutamine. Le produit du gène, une protéine de grande taille appelée huntingtine, comporte une expansion de résidus polyglutamine qui s'accumulent dans les neurones et provoquent la maladie par des mécanismes inconnus. Plus il y a de répétitions de triplets CAG, plus la maladie commence tôt et plus elle est aiguë (phénotype). Le nombre de répétitions CAG peut augmenter avec les générations successives lorsque le père transmet la mutation et, au fil du temps, peut conduire à des phénotypes de plus en plus graves au sein d'une famille (appelé anticipation).
Symptomatologie de la maladie de Huntington
La symptomatologie de la maladie de Huntington se développe insidieusement et commence entre 35 et 40 ans, en fonction de la gravité du phénotype.
La démence ou les troubles psychiatriques (p. ex., dépression, apathie, irritabilité, anhédonie, comportement antisocial, troubles bipolaires généralisés ou troubles schizophréniformes) se développent avant les troubles du mouvement ou simultanément. Ces symptômes prédisposent les patients aux idées suicidaires et au suicide, qui sont beaucoup plus fréquents chez les patients atteints de la maladie de Huntington que dans la population générale.
Des mouvements anormaux apparaissent; ils comprennent une chorée, une athétose, des secousses myocloniques et des pseudo-tics (une des manifestations du tourettisme). Le tourettisme correspond aux syndromes qui ressemblent à ceux de la maladie de Gilles de La Tourette, qui sont la conséquence d'un autre trouble neurologique ou de l'utilisation d'un médicament; le tourettisme comprend également les mouvements gestuels répétitifs et/ou les bruits phonatoires que font les patients qui ont une chorée. Contrairement aux vrais tics, les pseudo-tics de la maladie de Huntington ne peuvent pas être supprimés.
Les caractéristiques typiques comprennent une démarche bizarre, de marionnette, un visage grimaçant, une incapacité volontaire à bouger les yeux rapidement sans cligner des paupières ou avancer la tête (apraxie oculomotrice), et une incapacité à maintenir un acte moteur (impersistance motrice), comme une protrusion de la langue ou un grasping. L'ataxie est un symptôme insuffisamment diagnostiqué.
La maladie de Huntington évolue, rendant la marche impossible et la déglutition difficile; il provoque une démence sévère. La chorée est généralement remplacée par des signes akinétiques-rigides. La plupart des patients doivent finalement être institutionnalisés. La mort survient généralement 13 à 15 ans après le début des symptômes.
Les patients atteints de la maladie de Huntington peuvent devenir déprimés ou anxieux et/ou développer des troubles obsessionnels-compulsifs.
Si la maladie de Huntington débute avant l'âge de 20 ans, elle est classée comme une maladie de Huntington juvénile ou variante de Westphal et se manifeste par des convulsions et un parkinsonisme.
Diagnostic de la maladie de Huntington
Bilan clinique, confirmé par des tests génétiques
Neuro-imagerie
Le diagnostic de la maladie de Huntington repose sur la symptomatologie typique associée à des antécédents familiaux positifs. Il est confirmé par le nombre de répétition CAG ([1]; pour l'interprétation des résultats, voir tableau Test génétique de la maladie de Huntington).
La neuroimagerie permet d'identifier l'atrophie caudée et souvent une atrophie corticale frontalement prédominante.
Test génétique de la maladie de Huntington
Nombre de répétitions CAG | Interprétation |
|---|---|
≤ 26 | Normale |
27–35 | Normal mais instable (risque accru pour les enfants de présenter la maladie de Huntington) |
36–39 | Anormal avec pénétrance variable; instable (dans certaines études, la plupart des patients présentaient la symptomatologie) |
≥ 40 | Anormal avec pénétrance et anticipation complètes (plus le nombre de répétitions est élevé, plus le début des symptômes est précoce) |
Référence pour le diagnostic
1. Bean L, Bayrak-Toydemir P: American College of Medical Genetics and Genomics Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories, 2014 edition: Technical standards and guidelines for Huntington disease. Genet Med 16 (12):e2, 2014. doi: 10.1038/gim.2014.146 Epub 2014 Oct 30.
Traitement de la maladie de Huntington
Mesures de support
Conseil génétique pour les membres de la famille
Dans la mesure où la maladie de Huntington est progressive, les soins de fin de vie doivent être discutés précocement.
Le traitement de la maladie de Huntington est un traitement de support et symptomatique. Cependant, les chercheurs continuent à chercher des moyens de ralentir et d'arrêter la progression de la maladie.
Un inhibiteur vésiculaire de la monoamine transporter type 2 (VMAT-2) (tétrabénazine, deutétrabénazine) est généralement utilisé comme traitement symptomatique de première intention de la chorée (1). Les inhibiteurs de la VMAT-2 épuisent la dopamine et visent à diminuer la chorée. Les doses sont séquentiellement augmentées selon la tolérance afin de contrôler les symptômes. Les inhibiteurs de la VMAT-2 doivent être évités en cas de dépression car le risque d'aggravation de la dépression et de suicidalité est augmenté. D'autres effets indésirables des inhibiteurs de la VMAT-2 comprennent une sédation excessive, une akathisie et un parkinsonisme. Les inhibiteurs de la VMAT-2 sont également coûteux. La deutétrabénazine semble mieux tolérée que la tétrabénazine.
Les antipsychotiques peuvent supprimer partiellement la chorée et l'agitation et représentent une alternative thérapeutique de première intention en cas de dépression. Les antipsychotiques comprennent
Chlorpromazine
Halopéridol
Rispéridone
Olanzapine
Clozapine
La dose d'antipsychotique est augmentée jusqu'à ce que les effets indésirables intolérables (p. ex., léthargie, parkinsonisme) se développent ou que les symptômes soient contrôlés. Des numérations de globules blancs fréquentes sont nécessaires chez les patients qui prennent de la clozapine, du fait du risque d'agranulocytose.
Les thérapeutiques actuellement à l'étude ont pour objectif de réduire la neurotransmission glutamatergique via le récepteur du N-méthyl-d-aspartate et d'augmenter la production d'énergie par les mitochondries. Les traitements destinés à améliorer les fonctions GABAergiques dans le cerveau se sont avérés inefficaces.
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine peuvent aider les patients souffrant de dépression, d'anxiété ou de troubles obsessionnels-compulsifs associés à la maladie de Huntington et réduire les symptômes en cas de troubles impulsifs du comportement.
Il convient de proposer aux sujets qui ont des parents au 1er degré atteints par la maladie de Huntington, en particulier aux femmes en âge de procréer et aux hommes qui envisagent d'avoir des enfants, un conseil et un dépistage génétique. Le conseil génétique doit être proposé avant les tests génétiques car les ramifications de la maladie de Huntington sont très profondes.
Référence pour le traitement
1. Bachoud-Lévi A-C, Ferreira J, Massart R, et al: International guidelines for the treatment of Huntington's disease. Front Neurol 10:710, 2019. doi: 10.3389/fneur.2019.00710 eCollection 2019.
Points clés
La maladie de Huntington, un trouble autosomique dominant qui affecte l'homme comme la femme, provoque généralement une démence et une chorée à l'âge adulte; la plupart des patients nécessitent finalement une institutionnalisation.
Si les symptômes et les antécédents familiaux suggèrent le diagnostic, il convient d'obtenir un conseil génétique avant d'effectuer des tests génétiques et d'envisager une neuro-imagerie.
Traiter les symptômes et discuter des soins de fin de vie dès que possible.
Donner des conseils avant les tests génétiques aux parents au 1er degré, en particulier les parents potentiels pour les préparer à d'éventuels résultats positifs et pour réduire le risque de suicide.
