La fièvre méditerranéenne familiale est un trouble autosomique récessif caractérisé par des poussées de fièvre récurrentes associées à une péritonite, parfois à une pleurésie, à des lésions érysipéloïdes, à une arthrite et, rarement, à une péricardite. Une amylose peut apparaître et parfois induire une insuffisance rénale. Les personnes ayant des origines génétiques dans le bassin méditerranéen sont plus souvent touchées que celles appartenant à d'autres groupes ethniques. Le diagnostic repose sur la suspicion clinique et les tests génétiques. Le traitement prophylactique par colchicine prévient les crises aiguës ainsi que l'amylose chez quasiment tous les patients. Les patients qui sont résistants ou intolérants à la colchicine peuvent être traités par des inhibiteurs de l'interleukine-1 (anakinra, canakinumab, rilonacept). Le pronostic est excellent sous traitement.
La fièvre méditerranéenne familiale se manifeste chez les patients qui ont des origines génétiques dans le bassin méditerranéen principalement les juifs séfarades, les Arabes d'Afrique du Nord, les Arméniens, les turcs, les grecs ou les italiens. Cependant, des cas sont observés dans d'autres groupes (p. ex., origines juives ashkénazes, cubaines ou japonaise), ce qui ne doit pas faire exclure le diagnostic en se fondant uniquement sur les seules origines.
Étiologie de la fièvre méditerranéenne familiale
La fièvre méditerranéenne familiale est causée par les troubles suivants
Des mutations du gène MEFV situé sur le bras court du chromosome 16
La mutation est classiquement héritée de manière autosomique récessive, mais les hétérozygotes peuvent présenter un phénotype clinique. Les mutations de la fièvre méditerranéenne familiale génèrent un gain de fonction, c'est-à-dire qu'elles confèrent une activité nouvelle ou accrue à une protéine, par un effet de dosage génique (c'est-à-dire qu'un plus grand nombre de copies du gène anormal confère un effet plus important). Le gène MEFV code normalement pour une protéine appelée pyrine, qui est exprimée dans les neutrophiles circulants.
La pyrine joue un rôle dans l'immunité innée. Elle détecte les modifications de l'activité de la petite GTPase RhoA, un switch (interrupteur) moléculaire qui régule une variété de voies de transduction du signal, dont celle de l'organisation cytosquelettique. Les toxines pathogènes de virulence (telles que celles de Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia et de Vibrio cholera) régulent à la baisse l'activité de RhoA et provoquent un assemblage de la pyrine avec d'autres protéines sous forme d'un inflammasome de la pyrine, qui aboutit finalement à la production de la cytokine pro-inflammatoire interleukine-1 bêta (IL-1 bêta). Les variants pathogènes de MEFV favorisent l'état actif de la pyrine et provoquent une rupture de la membrane cellulaire (pyroptose) et la libération de cytokines pro-inflammatoires (1).
Il existe des preuves solides selon lesquelles Yersinia pestis, la cause de la peste bubonique, a conduit à la sélection positive des mutations de MEFV associées à la fièvre méditerranéenne familiale. Ces mutations confèrent un avantage de survie à certaines personnes qui hébergent Yersinia pestis (2).
Références pour l'étiologie
1. Ben-Chetrit E: Old paradigms and new concepts in familial Mediterranean fever (FMF) - an update 2023. Rheumatology (Oxford) kead439, 2023. doi: 10.1093/rheumatology/kead439
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol 21(8):857–867, 2020. doi: 10.1038/s41590-020-0705-6
Symptomatologie de la fièvre méditerranéenne familiale
Le début de la fièvre méditerranéenne familiale se situe habituellement entre 5 et 15 ans mais il peut se produire beaucoup plus tard ou plus tôt, au cours de la petite enfance. Les poussées ne se présentent pas toujours de la même façon. Habituellement, elles durent 12 à 72 heures, mais certaines peuvent durer plus longtemps. La fréquence varie de 2 accès/semaine à 1 accès/an (le plus souvent, 1 fois toutes les 2 à 6 semaines). Les facteurs de stress physiques et émotionnels (p. ex., traumatisme physique, infection, menstruation) peuvent déclencher des crises (1). La gravité et la fréquence tendent à s'atténuer pendant la grossesse et en cas d'amylose. Des rémissions spontanées peuvent durer plusieurs années.
La fièvre allant jusqu'à 40° C, habituellement accompagnée d'une péritonite, est le symptôme principal. La douleur abdominale (débutant habituellement dans un quadrant pour s'étendre à tout l'abdomen) est observée dans près de 95% des cas et peut varier d'intensité à chaque crise. Une diminution des bruits intestinaux, un météorisme, une défense abdominale et une douleur à la décompression apparaissent souvent à l'apogée d'une poussée et ne peuvent être distingués d'un syndrome perforatif à l'examen clinique. Ainsi, nombre de patients subissent une laparotomie d'urgence avant l'établissement d'un diagnostic correct. En cas d'atteinte pleurale, une dyspnée due à une douleur pleurale peut survenir.
D'autres manifestations de la fièvre méditerranéenne familiale sont des arthrites (dans 25% des cas), habituellement du genou, de la cheville et de la hanche; une éruption cutanée semblable à un érysipèle de la jambe; un gonflement du scrotum et une douleur provoqués par les inflammations de la tunique vaginale du testicule. La péricardite est rare. Cependant, les manifestations pleurales, synoviales et dermatologiques de la fièvre méditerranéenne familiale ont une fréquence variable selon les populations (2).
Malgré la sévérité des symptômes des accès aigus, la plupart des patients guérissent rapidement et restent asymptomatiques jusqu'à la crise suivante.
Troubles avec fièvre périodique auto-inflammatoire
CAPS = cryopyrin-associated periodic syndromes; FMF = familial Mediterranean fever; NOMID = neonatal-onset multisystem inflammatory disease; PFAPA = fièvre périodique, stomatite aphteuse, pharyngite et adénopathies cervicales (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis), and adenitis; TRAPS = tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Complications de la fièvre méditerranéenne familiale
La complication la plus fréquente à long terme de la fièvre méditerranéenne familiale est
L'insuffisance rénale chronique provoquée par le dépôt de protéine amyloïde dans le parenchyme rénal
Le dépôt d'amyloïde peut également intéresser le tube digestif, le foie, la rate, le cœur, les testicules et la thyroïde.
La fièvre méditerranéenne familiale peut être une cause d'infertilité ou de fausses couches spontanées chez jusqu'à environ 1/3 des femmes non traitées parce que des adhérences pelviennes péritonéales se forment, perturbant la conception.
La fièvre méditerranéenne familiale augmente le risque d'autres troubles inflammatoires, tels que la spondylarthrite ankylosante, la vascularite à immunoglobulines A (IgA), la polyartérite noueuse et la maladie de Behçet (3).
Références pour la symptomatologie
1. Yenokyan G, Armenian HK: Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol 175(10):1054-1061, 2012. doi: 10.1093/aje/kwr460
2. Ben-Chetrit E, Yazici H: Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol 37 Suppl 121(6):18-22, 2019. PMID: 31694745
3. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al: Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford) 59(6):1372–1380, 2020. doi: 10.1093/rheumatology/kez410
Diagnostic de la fièvre méditerranéenne familiale
Bilan clinique
Tests génétiques
Le diagnostic de fièvre méditerranéenne familiale est principalement clinique basé sur les critères de Tel HaShomer (voir tableau Critères de Tel HaShomer pour le diagnostic de la fièvre méditerranéenne familiale) (1), mais des tests génétiques sont disponibles et sont particulièrement utiles dans l'évaluation des cas atypiques. Cependant, les tests génétiques actuels ne sont pas infaillibles; certains patients qui ont des phénotypes de fièvre méditerranéenne familiale certains ont un seul gène muté ou parfois pas de mutation évidente du gène MEFV. Environ 10 à 20% des patients qui répondent aux critères diagnostiques de la fièvre méditerranéenne familiale n'ont pas de mutation MEFV, qui suggèrent que des facteurs épigénétiques et environnementaux contribuent à la pathogénie de la maladie (2).
Les résultats non spécifiques comprennent une hyperleucocytose à prédominance neutrophile, une VS, une protéine C réactive et un fibrinogène élevés. Une protéinurie > 0,5 g de protéines/24 heures peut être en faveur d'une amylose rénale.
Le diagnostic différentiel concerne une porphyrie aiguë intermittente, un angio-œdème/œdème de Quincke héréditaire avec crises abdominales, une pancréatite récidivante et les autres fièvres héréditaires récurrentes.
Critères de Tel HaShomer pour le diagnostic de la fièvre méditerranéenne familiale*
Critères majeurs |
Attaques typiques † de
|
Crises incomplètes‡ de l'abdomen |
Critères mineurs |
Crises incomplètes‡ impliquant le thorax et/ou les articulations |
Douleur des jambes à l'effort |
Réponse favorable au traitement par la colchicine |
* Le diagnostic nécessite ≥ 1 critère majeur ou ≥ 2 critères mineurs. |
† Les crises typiques sont récurrentes (au moins 3 épisodes du même type), fébriles (température rectale ≥ 38° C) et de courte durée (12-72 h). |
‡ Les crises incomplètes sont douloureuses et récidivantes. Elles diffèrent des attaques typiques par 1 ou 2 caractéristiques:
|
Données d'après Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Références pour le diagnostic
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale
Colchicine quotidienne
Chez les patients résistants ou intolérants à la colchicine, inhibiteurs de l'interleukine-1 (IL-1)
La colchicine prophylactique quotidienne doit être commencée dès que le diagnostic est posé pour prévenir les crises ainsi que l'amylose (1). La colchicine permet une rémission complète ou une nette amélioration chez près de 95% des patients. Si les accès ou une inflammation infraclinique persistent, la dose de colchicine doit être augmentée. Le début du traitement par la colchicine à l'apogée de l'accès est inefficace. Les enfants ont besoin d'un ajustement de la dose de colchicine qui est généralement basée sur l'âge, le poids et la gravité du phénotype et du génotype (2). Des ajustements de dose doivent également être effectués en cas de dysfonctionnement hépatique ou rénal. L'utilisation prophylactique généralisée de la colchicine a induit une réduction importante de l'incidence de l'amylose et de l'insuffisance rénale qui l'accompagne.
La colchicine n'augmente pas le risque d'infertilité et de fausse couche chez la femme atteinte; pendant la grossesse, elle n'augmente pas le risque tératogène. L'absence de réponse à la colchicine est souvent due à une mauvaise observance du protocole.
Les patients qui sont résistants ou intolérants à la colchicine peuvent être traités par des inhibiteurs de l'IL-1 (anakinra 1 fois/jour, rilonacept hebdomadaire ou canakinumab toutes les 4 semaines) (3, 4). Cependant, le rôle des inhibiteurs de l'IL-1 dans la prévention de l'amylose reste inconnu, et les patients qui prennent des inhibiteurs de l'IL doivent continuer à prendre de la colchicine s'ils sont tolérés.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et le paracétamol sont parfois nécessaires pour l'analgésie.
Références pour le traitement
1. Ter Haar N, Lachmann H, Özen S, et al: Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 72(5):678-685, 2013. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268
2. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al: Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum 49(3):459-463, 2019. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
2. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690
3. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314
Points clés
La fièvre méditerranéenne familiale est causée par une mutation autosomique récessive du gène MEFV qui code la pyrine, une protéine qui module la réponse inflammatoire des neutrophiles.
Les personnes ayant des origines génétiques dans le bassin méditerranéen sont plus souvent (mais non exclusivement) touchées.
Les patients présentent de brefs épisodes de fièvre, de douleurs abdominales, et parfois d'autres symptômes tels qu'une pleurésie, une arthrite, et des éruptions cutanées.
L'amylose rénale, cause parfois d'une insuffisance rénale, est la complication la plus fréquente, mais la colchicine prophylactique protège de l'amylose.
Diagnostiquer cliniquement; des tests génétiques sont disponibles et peuvent étayer le diagnostic.
La colchicine quotidienne induit une protection significative contre les crises chez la plupart des patients, mais les patients résistants ou intolérants à la colchicine peuvent recevoir un inhibiteur de l'IL-1 (anakinra, rilonacept ou canakinumab).
