Endocrinología reproductiva masculina

En los varones sexualmente maduros, el hipotálamo produce la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), que se secreta en pulsos cada 60 a 120 minutos. Su órgano diana, la glándula hipofisaria anterior, responde ante cada pulso de liberación de GnRH liberando hormona luteinizante (LH) y, en menor cantidad, hormona foliculoestimulante (FSH). Si los pulsos de GnRH no se producen con la amplitud, la frecuencia y la variación diurna adecuadas, puede producirse hipogonadismo (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático). La estimulación continua (no en pulsos) por acción de los agonistas de GnRH (p. ej., en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado) suprime de hecho la liberación de LH y FSH en la hipófisis, lo que también ocasiona hipogonadismo hipogonadotrópico.

Las células de Leydig de los testículos responden a la LH produciendo diariamente entre 5 y 10 mg de testosterona. Las concentraciones de testosterona son más altas temprano por la mañana y más bajas en horas de la noche; sin embargo, en varones de edad avanzada, este patrón diurno puede estar mitigado.

La testosterona se sintetiza a partir del colesterol, a través de varios compuestos intermediarios, entre ellos dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona. La testosterona circulante se encuentra principalmente unida a proteínas: alrededor de 40% se une ávidamente a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, sex hormone–binding globulin), y el 58% se une en forma laxa a albúmina. El 2% restante de la testosterona circulante aparece en forma de testosterona libre. Tanto la testosterona libre como la testosterona unida débilmente a la albúmina se denominan en conjunto testosterona biodisponible, porque estas formas pueden ser utilizadas por el organismo. Este componente bioactivo de la testosterona total es responsable de las características masculinas, la libido, la densidad ósea y la masa muscular.

En los tejidos diana, aproximadamente un 4 a 8% de la testosterona se convierte en un metabolito más potente, la dihidrotestosterona (DHT), por acción de la enzima 5alfa-reductasa. La DHT tiene importantes efectos tróficos en la próstata, y media la alopecia androgénica. En los adultos, la espermatogénesis requiere cantidades intratesticulares adecuadas de testosterona, pero el papel de la DHT en este proceso no está claro.

La testosterona y la DHT tienen efectos metabólicos y de otros tipos, entre ellos

• Estimular el anabolismo de proteínas (aumento de la masa muscular y la densidad ósea)

• Estimular la producción de eritropoyetina renal (lo que aumenta la masa de glóbulos rojos)

• Estimular a las células madre de la médula ósea (modulando el sistema inmunitario)

• Causar efectos cutáneos (p. ej., producción de sebo, crecimiento del vello)

• Causar efectos neurales (p. ej., afectan a la cognición, aumentan la libido y posiblemente aumentan la agresividad)

La testosterona también se convierte en estradiol por la enzima aromatasa: el estradiol es el mediador de la mayoría de las acciones de la testosterona en órganos como los huesos y el cerebro. En los hombres, la aromatasa es más activa en el tejido adiposo; por lo tanto, los pacientes con obesidad tienen más probabilidades de tener niveles más altos de estradiol.

La testosterona, la DHT y el estradiol ejercen una acción de retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipofisario. En los varones, el estradiol es el principal inhibidor de la producción de LH, mientras que la producción de FSH está inhibida tanto por el estradiol como por la inhibina B, un péptido producido por las células de Sertoli de los testículos. En presencia de testosterona, la FSH estimula a las células de Sertoli e induce la espermatogénesis. En ella, cada célula germinal (espermatogonia), ubicada al lado de las células de Sertoli, se diferencia en 16 espermatocitos primarios, cada uno de los cuales genera 4 espermátides. Cada espermátide madura para formar un espermatozoide. La espermatogénesis tarda de 72 a 74 días, y produce unos 100 millones de espermatozoides nuevos por día. Al madurar, los espermatozoides se liberan a la rete testis, donde migran al epidídimo y finalmente a los conductos deferentes. La migración requiere unos 14 días más. Durante la eyaculación, los espermatozoides se mezclan con secreciones de las vesículas seminales, de la próstata y de las glándulas bulbouretrales.

En el embrión, la presencia de un cromosoma Y desencadena el desarrollo y el crecimiento de los testículos, que comienzan a secretar testosterona y un inhibidor de los conductos müllerianos aproximadamente a las 7 semanas de gestación. La testosterona viriliza el conducto de Wolff (que se diferencia en el epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales). La dihidrotestosterona (DHT) promueve el desarrollo de los genitales externos masculinos. La concentración de testosterona alcanza un máximo en el segundo trimestre y cae casi hasta cero en el nacimiento. La producción de testosterona aumenta brevemente durante los primeros 6 meses de vida, y luego se mantiene en niveles bajos de testosterona hasta la pubertad. El factor inhibitorio mülleriano causa la regresión de los órganos genitales femeninos en el feto.

Las concentraciones de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) son elevadas al nacer, pero disminuyen en los primeros meses posteriores y se mantienen muy bajas o indetectables durante la etapa prepuberal. Por un mecanismo desconocido, las concentraciones en sangre de los andrógenos suprarrenales DHEA y del sulfato de DHEA comienzan a aumentar varios años antes de la pubertad. Su conversión en testosterona, en pequeñas cantidades, inicia el crecimiento del vello pubiano y axilar (adrenarquia). La adrenarquia puede ocurrir en forma temprana, a los 9 o 10 años de edad.

Los mecanismos que inician la pubertad no están claros aún, aunque en las primeras etapas el hipotálamo se hace menos sensible a los efectos inhibidores de las hormonas sexuales. Esta desensibilización aumenta la secreción de LH y FSH en respuesta a la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), y estimula la producción de testosterona y espermatozoides. En los niños, el incremento de la concentración de testosterona causa los cambios de la pubertad, el primero de los cuales es el crecimiento de los testículos y el escroto. Luego aumentan la longitud del pene, la masa muscular y la densidad ósea; la voz se hace más grave y el vello pubiano y axilar se torna más denso y grueso (véase figura Pubertad: cuándo se desarrollan las características sexuales masculinas). (Ver El crecimiento físico y la maduración sexual de los adolescentes para más detalles.)

Pubertad: cuándo se desarrollan las características sexuales masculinas

Las barras indican los rangos normales. No hay un promedio disponible para el cambio de las características físicas.

Tanto la secreción hipotalámica de GnRH (gonadotropin-releasing hormone) como la respuesta de las células de Leydig a la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) disminuyen con el envejecimiento. En los varones mayores, las células de Leydig disminuyen también en número. A partir de los 30 años, aproximadamente, las concentraciones séricas totales de testosterona del hombre se reducen en un 1 a 2% por año (1). Los varones de 70 a 80 años tienden a tener concentraciones séricas de testosterona que son aproximadamente la mitad o dos tercios en comparación con las de los varones en sus 20 años. Además, las concentraciones de globulina de unión a las hormonas sexuales (SHBG) aumentan con la edad, lo que causa una disminución aún mayor de la testosterona biodisponible. Las concentraciones de FSH y LH tienden a ser normales o algo elevadas. Estas modificaciones relacionadas con la edad se denominan andropausia, aunque no hay cambios abruptos en las concentraciones hormonales (ni síntomas correspondientes) como los que se producen en la menopausia. La disminución de la testosterona puede contribuir a una combinación de síntomas que se ha denominado deficiencia de andrógenos del envejecimiento masculino (DAEM), que incluye

• Pérdida muscular relacionada con la edad

• Aumento del depósito de grasas

• Osteopenia

• Pérdida de la libido y de la función eréctil

• Deterioro cognitivo

Los varones que presentan estos síntomas más una concentración baja de testosterona en suero (definida como 2 concentraciones matutinas tempranas de testosterona total ambas < 300 ng/dL [< 10,41 nmol/L]) reciben un diagnóstico de hipogonadismo y son candidatos para el tratamiento con suplementos de testosterona. Un estudio encontró que el 39% de los hombres ≥ 45 años tenían hipogonadismo (2).

La administración de suplementos de testosterona a hombres con concentraciones normales pero bajas de testosterona (300 a 400 ng/dL [10,41 a 13,88 nmol/L]) es tema de controversia. Algunos expertos recomiendan probar la administración de testosterona en hombres de edad más avanzada con signos o síntomas de hipogonadismo y cuyas concentraciones séricas de testosterona están levemente por debajo del límite normal inferior. No hay datos que apoyen específicamente el uso de alguna de las formulaciones de testosterona para la DAEM.