(Véase también Generalidades sobre la vasculitis).
La incidencia de la granulomatosis con poliangeítis (GPA) varía dependiendo de la población que se estudia. Por ejemplo, un gran estudio de cohortes en el Reino Unido informó una incidencia de 11,8/millón persona-año (1). Es más común entre las personas de ascendencia europea, pero puede ocurrir en todos los grupos étnicos y a cualquier edad (2). La edad media de comienzo es a los 40 años.
La causa de la granulomatosis con poliangeítis se desconoce, aunque existe un mecanismo inmunitario. La mayoría de los pacientes con enfermedad activa tienen anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).
Referencias generales
1. Pearce FA, Grainge MJ, Lanyon PC, Watts RA, Hubbard RB. The incidence, prevalence and mortality of granulomatosis with polyangiitis in the UK Clinical Practice Research Datalink. Rheumatology (Oxford) 56(4):589-596, 2017. doi:10.1093/rheumatology/kew413
2. Terrier B, Dechartres A, Deligny C, et al. Granulomatosis with polyangiitis according to geographic origin and ethnicity: clinical-biological presentation and outcome in a French population. Rheumatology (Oxford) 56(3):445-450, 2017. doi:10.1093/rheumatology/kew423
Fisiopatología de la granulomatosis con poliangeítis
Es característica la formación de granulomas con células epitelioides histiocíticas y a menudo con células gigantes multinucleadas. También se encuentran células plasmáticas, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos. La inflamación afecta los tejidos y los vasos; la vasculitis puede ser leve o importante. En etapas tempranas se observa micronecrosis, con neutrófilos (microabscesos). La micronecrosis progresa a macronecrosis. Se observa un área de necrosis central (llamada necrosis geográfica) rodeada de linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y células gigantes multinucleadas. Esta área se rodea de una zona de proliferación fibroblástica con histiocitos en empalizada.
Se produce una inflamación crónica inespecífica y necrosis tisular en la nariz. En los pulmones, puede verse el espectro completo de anomalías histopatológicas, aunque no se identifican las características diagnósticas en las pequeñas muestras de tejidos obtenidas por biopsia transbronquial. En los riñones, el hallazgo más frecuente es una glomerulonefritis focal con medialunas pauciinmunitaria con necrosis y trombosis de asas individuales o grandes segmentos de glomérulos. Las lesiones vasculíticas y los granulomas diseminados son ocasionales.
Signos y síntomas de la granulomatosis con poliangeítis
El comienzo de la granulomatosis con poliangeítis puede ser insidioso o agudo; el espectro completo de la enfermedad puede aparecer luego de varios años. Algunos pacientes presentan al comienzo síntomas en vías respiratorias superiores e inferiores; luego se ven afectados los riñones. En otros pacientes, el comienzo de las manifestaciones sistémicas es relativamente agudo; se ven afectados varios órganos, aparatos y sistemas, como las vías respiratorias superiores, el sistema nervioso periférico (causa mononeuropatía múltiple [mononeuritis múltiple]), los riñones (causa glomerulonefritis) y las vías respiratorias inferiores (causa hemorragia, nódulos pulmonares o cavidades) en forma simultánea.
Vías respiratorias superiores: puede haber dolor en senos, secreción purulenta o serosanguinolenta y epistaxis. La mucosa se vuelve granular (como empedrado) y friable; son frecuentes las úlceras, las costras oscuras y gruesas y la perforación del tabique. Puede haber condritis nasal con hinchazón, dolor y colapso del puente nasal (nariz en silla de montar). Los pacientes pueden informar sinusitis recurrente que respondió en forma inadecuada a múltiples antibióticos y requirió una o más operaciones de senos antes del diagnóstico. Pueden desarrollarse infecciones secundarias (p. ej., por Staphylococcus aureus). Puede haber estenosis subglótica, con síntomas como dolor laríngeo, voz ronca, disnea, sibilancias y estridor.
Oídos: otitis, pérdida de la audición neurosensitiva, vértigo, condritis. Con frecuencia afecta el oído medio e interno y los mastoides.
Ojos: los ojos están rojos e hinchados. Puede haber inflamación y obstrucción del conducto nasolacrimal, conjuntivitis, escleritis, uveítis o vasculitis retiniana. Un infiltrado inflamatorio en el espacio retroorbitario (seudotumor orbitario) puede producir proptosis, compresión del nervio óptico y ceguera. La extensión hacia los músculos extraoculares produce diplopía. Si se desarrollan síntomas oculares graves, debe hacerse evaluación y tratamiento inmediatos para prevenir una pérdida permanente de la visión.
Tracto respiratorio inferior: las manifestaciones respiratorias son frecuentes. Una inflamación de los bronquios principales y sus ramas puede producir sibilancias localizadas, neumonía posobstructiva y atelectasias. La presencia de nódulos pulmonares únicos o múltiples, con cavitación o sin ésta, y de infiltrados parenquimatosos puede producir síntomas, como dolor torácico, dificultad respiratoria y tos productiva. Una disnea con infiltración bilateral, acompañada o no de hemoptisis, puede indicar hemorragia alveolar y debe ser evaluada de inmediato.
Corazón: puede haber enfermedad de arterias coronarias, aunque es rara.
Sistema musculoesquelético: los pacientes con frecuencia presentan mialgias, artralgias o artritis inflamatoria no erosiva.
Piel: puede desarrollarse púrpura palpable, nódulos subcutáneos dolorosos, pápulas, livedo reticularis o úlceras.
Sistema nervioso: la vasculitis puede causar neuropatía isquémica periférica, lesiones encefálicas o extensión de la inflamación al tejido nervioso desde sitios contiguos. Las lesiones originadas en los senos o en el oído medio pueden extenderse directamente hacia la región retrofaríngea y la base del cráneo, y producir neuropatía craneana, proptosis, deficiencia de argininavasopresina o meningitis.
Riñones: se desarrollan signos y síntomas de glomerulonefritis. El sedimento urinario suele ser anormal, y los valores de creatinina en suero pueden aumentar rápidamente. Puede haber edema e hipertensión. Puede aparecer una glomerulonefritis de progresión rápida, que pone en peligro la vida.
Sistema venoso: la trombosis venosa profunda puede afectar a los miembros inferiores sobre todo cuando la granulomatosis con poliangeítis está activa.
Otros órganos: en ocasiones, puede haber una masa inflamatoria en mamas, riñones, próstata u otros órganos.
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Diagnóstico de la granulomatosis con poliangeítis
Estudios de laboratorio de rutina, incluido un análisis de orina
Pruebas para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
TC del tórax y sinonasal
Biopsia para diagnóstico definitivo
La granulomatosis con poliangeítis debe sospecharse una granulomatosis con poliangeítis en pacientes con signos y síntomas respiratorios crónicos inexplicables (incluida la otitis media en adultos), en particular si las manifestaciones en otros órganos, como los riñones, también sugieren la enfermedad. Se realizan pruebas de laboratorio de rutina, pero las pruebas de ANCA y la biopsia selectiva de los tejidos comprometidos permiten obtener los hallazgos más específicos. La biopsia de tejido nasal solo rara vez proporciona un diagnóstico definitivo.
Los estudios de laboratorio de rutina incluyen eritrosedimentación, proteína C reactiva, hemograma completo con recuento diferencial, albúmina y proteínas totales en suero, creatinina en suero, análisis de orina, proteínas en orina de 24 horas y radiografía de tórax. La TC de los senos nasales puede mostrar engrosamiento u opacificación de la mucosa sinusal, perforación del tabique nasal y daño óseo. La TC de tórax sin contraste siempre debe realizarse en pacientes con sospecha de enfermedad porque la radiografía de tórax puede no detectar nódulos, masas o lesiones cavitarias. En la mayoría de los pacientes con enfermedad activa, la eritrosedimentación y la proteína C reactiva están elevadas, y la concentración de albúmina y proteínas totales en suero están disminuidas; a veces se detecta anemia y trombocitosis. La presencia de eritrocitos dismórficos y cilindros eritrocíticos en orina indica afectación glomerular. Puede haber proteinuria. La concentración de creatinina en suero puede estar elevada.
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El estudio serológico para detectar anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) se complementa con inmunoanálisis ligado a enzimas (ELISA) en busca de anticuerpos específicos. La mayoría de los pacientes con enfermedad activa tienen ANCA citoplasmático (cANCA), con anticuerpos contra proteinasa-3 (PR3); estos hallazgos, sumados a los signos clínicos característicos, sugieren una granulomatosis con poliangeítis.
En algunos pacientes con otras afecciones (p. ej., endocarditis bacteriana, trastorno por consumo de cocaína, lupus eritematoso sistémico, amebiasis o tuberculosis) se obtiene resultado positivo en pruebas para ANCA. Dado que las pruebas para enfermedades raras tienen más probabilidades de ser falsos positivos cuando se solicitan para pacientes sin una alta probabilidad previa a la prueba de la enfermedad y el valor predictivo positivo de una prueba ANCA positiva es de alrededor del 50% (1), esta prueba debe reservarse para los pacientes en los que la probabilidad de GPA u otra vasculitis asociada a ANCA sea al menos moderadamente alta (p. ej., en pacientes con hemorragia alveolar, glomerulonefritis, o mononeuropatía múltiple y otras características de poliangeítis microscópica o granulomatosis con poliangeítis) (2).
Una prueba de ANCA positiva no descarta infección por micobacterias o micótica; por lo tanto, aún en pacientes con resultados positivos de ANCA y lesiones pulmonares cavitarias se debe hacer broncoscopia y cultivos adecuados y otras pruebas para tuberculosis e infecciones por hongos. El estudio de ANCA (título) no debe utilizarse para guiar el tratamiento. Durante una aparente remisión, el valor de ANCA puede aumentar, o los resultados de las pruebas de ANCA pueden variar de negativos a positivos. En algunos pacientes, no hay recurrencia de los síntomas; en otros, éstos recurren o empeoran después del estudio o luego de semanas, meses o años.
Debe realizarse biopsia, si es posible, para confirmar el diagnóstico de granulomatosis con poliangeítis. Deben biopsiarse en primer lugar los sitios que presentan anormalidades clínicas. La biopsia de tejido pulmonar afectado tiene más probabilidades de revelar hallazgos característicos; la toracotomía abierta ofrece el mejor acceso. Debe hacerse cultivo de biopsia de pulmón o senos para excluir una infección. La biopsia renal que muestra glomerulonefritis necrosante focal pauciinmune con medialunas o sin ellas apoya firmemente el diagnóstico. Los resultados de la biopsia de diversos tejidos también pueden brindar información histológica que ayude a guiar el tratamiento (p. ej., fibrosis renal).
El diagnóstico diferencial incluye otras afecciones vasculíticas que comprometen a los vasos pequeños y medianos. Debe hacerse tinción y cultivo de las muestras de tejidos, para descartar infecciones, en especial por hongos de crecimiento lento o microorganismos ácidorresistentes.
Referencias del diagnóstico
1. McLaren JS, Stimson RH, McRorie ER, Coia JE, Luqmani RA. The diagnostic value of anti-neutrophil cytoplasmic antibody testing in a routine clinical setting. QJM 94(11):615-621, 2001. doi:10.1093/qjmed/94.11.615
2. Guchelaar NAD, Waling MM, Adhin AA, van Daele PLA, Schreurs MWJ, Rombach SM. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev 20(1):102716, 2021. doi:10.1016/j.autrev.2020.102716
Tratamiento de la granulomatosis con poliangeítis
Para inducir la remisión en la granulomatosis con poliangeítis que amenaza la vida o la integridad de un órgano, se deben utilizar altas dosis de corticosteroides más rituximab o ciclofosfamida.
Para inducir la remisión en la granulomatosis con poliangeítis menos grave, se utilizan corticosteroides y rituximab o metotrexato.
Para mantener la remisión, rituximab solo, u otro fármaco como metotrexato, azatioprina o micofenolato de mofetilo (rituximab con otro de estos fármacos, a veces con una dosis baja de un corticosteroide, si los pacientes tienen múltiples recidivas o la granulomatosis con poliangeítis es difícil de controlar)
Trasplante de riñón si es necesario
El tratamiento de la granulomatosis con poliangeítis depende de la gravedad de la enfermedad. En enfermedad multiorgánica se requiere un enfoque multidisciplinario que incluya a un reumatólogo, un otorrinolaringólogo, un neumonólogo y un nefrólogo.
Los pacientes con manifestaciones graves que ponen en peligro la vida o la integridad de un órgano (p. ej., hemorragia alveolar, glomerulonefritis de progresión rápida, mononeuropatía múltiple aguda con afección motora) requieren hospitalización inmediata y tratamiento para inducir remisión. Estos pacientes requieren corticosteroides en dosis altas y rituximab o ciclofosfamida. Rituximab, a B cell-depleting monoclonal antibody, is preferred because of the more favorable adverse effect profile compared with cyclophosphamide (1, 2). Las eficacias del rituximab y la ciclofosfamida parecen ser similares para inducir la remisión (3). Cuando se utiliza ciclofosfamida para la terapia de inducción, después de 3 a 6 meses generalmente se reemplaza con dosis bajas semanales de metotrexato (con ácido fólico) o azatioprina diaria para limitar la toxicidad asociada con la exposición a ciclofosfamida (p. ej., cistitis hemorrágica, cáncer de vejiga, infertilidad). A veces se administra mercaptoetano sulfonato (mesna) para prevenir la cistitis cuando se usa la formulación IV, pero los beneficios de este enfoque no están comprobados. El avacopán, un antagonista selectivo del receptor del complemento C5a, puede usarse como un medicamento adyuvante a la terapia estándar, lo que con frecuencia reduce la exposición a corticosteroides (4). No se ha demostrado que la plasmaféresis disminuya la incidencia de mortalidad o enfermedad renal terminal (5).
En la terapia de mantenimiento,Rituximab es eficaz para disminuir el riesgo de recurrencia. En un ensayo aleatorizado que incluyó a pacientes con GPA (granulomatosis con poliangeítis) y otras vasculitis asociadas a ANCA (por las siglas en inglés de anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos), los pacientes tratados con terapia de mantenimiento con rituximab presentaron menos recaídas y eventos adversos en comparación con los pacientes tratados con azatioprina (6). La dosis óptima, la frecuencia de las infusiones y la duración del rituximab para la terapia de mantenimiento no están del todo claras. Los pacientes con recaídas frecuentes pueden necesitar tomar inmunosupresores de forma indefinida. En un estudio retrospectivo, las tasas de recaída fueron más bajas cuando se combinó rituximab con metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetilo que cuando se utilizó rituximab solo (7). A menudo se utiliza un corticosteroide en dosis baja para ayudar a mantener la remisión.
Las terapias con depleción de linfocitos B reducirán notablemente la respuesta a las vacunas durante los meses siguientes a la administración y pueden causar hipogammaglobulinemia.
En enfermedad menos grave, se utilizan corticosteroides y metotrexato para inducir remisión. Rituximab puede ser utilizado en lugar de metotrexato. Se disminuyen los corticosteroides hasta suspenderlos o hasta la mínima dosis necesaria.
La irrigación de los senos con solución fisiológica, con el agregado de ungüento nasal de mupirocina al 2% o sin éste, ayuda a minimizar la formación de costras y la infección estafilocócica secundaria.
El tratamiento de la estenosis subglótica es dificultoso. Los inmunosupresores sistémicos no son efectivos. La inyección intralesional de corticosteroides de acción prolongada, con dilatación progresiva suave, mejora notablemente la evolución y limita la necesidad de traqueostomía.
Debe informarse al paciente acerca de los signos de la enfermedad para que sea capaz de detectar tempranamente las recidivas.
El trasplante de riñón es exitoso; el riesgo de recidiva después del trasplante es menor que con el tratamiento de diálisis de mantenimiento (posiblemente debido al uso de inmunosupresores para prevenir el rechazo).
Referencias del tratamiento
1. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al: 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol 73(8):1366-1383, 2021. doi:10.1002/art.41773
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis [published correction appears in Kidney Int 2024 Jul;106(1):160-163. doi: 10.1016/j.kint.2024.04.003]. Kidney Int 2024;105(3S):S71-S116. doi:10.1016/j.kint.2023.10.008
3. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363:221–232, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909905
4. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCATE Study Group: Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis [published correction appears in N Engl J Med 2024 Jan 25;390(4):388. doi: 10.1056/NEJMx230010]. N Engl J Med 384(7):599-609, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2023386
5. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):622-631, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1803537
6. Smith RM, Jones RB, Specks U, et al: Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 82(7):937-944, 2023. doi:10.1136/ard-2022-223559
7. Sorin B, Samson M, Durel CA, et al: Rituximab plus methotrexate combination as a salvage therapy in persistently active granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford) 61(6):2619–2624, 2022. doi:10.1093/rheumatology/keab791
Pronóstico de la granulomatosis con poliangeítis
El pronóstico depende de la gravedad y la extensión de la enfermedad y al menos de la rapidez con que se realiza el tratamiento.
El uso de inmunosupresores en enfermedad grave ha mejorado notablemente el pronóstico. Con el tratamiento, es posible la remisión completa en un 80% de los pacientes, aunque en la mitad de los casos puede haber recidivas (1); éstas pueden ocurrir durante el tratamiento de mantenimiento o una vez interrumpido el tratamiento (en algunos casos varios años después). La reanudación de la terapia controla la enfermedad. Sin embargo, el 90% de los pacientes desarrollan una morbilidad significativa debido a la enfermedad o a los tratamientos.
Referencia del pronóstico
1. Alberici F, Smith RM, Jones RB, et al. Long-term follow-up of patients who received repeat-dose rituximab as maintenance therapy for ANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2015;54(7):1153-1160. doi:10.1093/rheumatology/keu452
Conceptos clave
En la granulomatosis con poliangeítis, la vasculitis afecta a vasos de pequeño y mediano tamaño en cualquier órgano, por lo general los riñones (con glomerulonefritis), y las vías aéreas superiores e inferiores con inflamación granulomatosa necrosante significativa del parénquima.
Las manifestaciones pueden afectar varios sistemas de órganos y a menudo incluyen síntomas de las vías aéreas superior e inferior (p. ej., secreción nasal recurrente o epistaxis, tos), seguidos por hipertensión y edema (debido a compromiso renal).
Confirmar el diagnóstico con las anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y biopsia.
Las recaidivas son comunes, y los tratamientos pueden contribuir a la morbilidad.
Se induce la remisión con corticosteroides más otro inmunosupresor.
Mantener la remisión con rituximab, metotrexato o azatioprina y disminuir la dosis de corticosteroides.
