La esclerosis sistémica es una enfermedad crónica rara de causa desconocida caracterizada por fibrosis difusa y anormalidades vasculares en la piel, articulaciones, y órganos internos (en especial el esófago, tubo digestivo inferior, pulmones, corazón y riñones). Los síntomas más comunes incluyen el síndrome de Raynaud, poliartralgia, disfagia, pirosis, hinchazón y finalmente engrosamiento de la piel y contracturas de los dedos. Las afecciones pulmonar, cardíaca y renal son responsables de la mayoría de los casos de muerte. El diagnóstico es clínico, pero los estudios de laboratorio respaldan el diagnóstico y ayudan a definir el pronóstico. El tratamiento específico es difícil, y a menudo se tratan sobre todo las complicaciones.
La esclerosis sistémica es 4 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Es más frecuente en personas de entre 20 y 50 años y es rara en niños.
Clasificación de la esclerosis sistémica
La esclerosis sistémica se clasifica como
La esclerosis sistémica limitado (síndrome CREST)
La esclerosis sistémica generalizada (con afectación difusa de la piel)
Esclerosis sistémica sin escleroderma
En casos de esclerosis sistémica limitada (síndrome de CREST: calcinosis cutánea, síndrome de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia, telangiectasias), los pacientes desarrollan tensión de la piel sobre la cara y distal de los codos y las rodillas y también pueden tener enfermedad por reflujo gastroesofágico. Este tipo se caracteriza por progresión lenta y, a menudo, se complica por el desarrollo de hipertensión pulmonar.
En la esclerosis sistémica generalizada con afectación difusa de la piel, los pacientes presentan síndrome de Raynaud y complicaciones gastrointestinales. Este tipo suele evolucionar con rapidez. La enfermedad pulmonar intersticial y la crisis de esclerodermia renal son las principales complicaciones.
En la esclerodermia sistémica sin escleroderma, los pacientes tienen anticuerpos relacionados con la esclerosis sistémica y manifestaciones viscerales de la enfermedad, pero no tensión de la piel.
Etiología de la esclerosis sistémica
La etiología es en parte inmunitaria y hereditaria (ciertos subtipos de human leukocyte antigen [HLA]). Algunos síndromes semejantes a los de la esclerosis sistémica se asociaron con la exposición a cloruro de vinilo, bleomicina, pentazocina, epoxy e hidrocarburos aromáticos, aceite de colza contaminado, o l-triptófano.
Fisiopatología de la esclerosis sistémica
Se produce daño vascular y activación de fibroblastos; hay sobreproducción de colágeno y otras proteínas extracelulares en diversos tejidos.
En la esclerosis sistémica, la piel produce fibras de colágeno más compactas en la dermis reticular, adelgazamiento epidérmico, pérdida de las crestas epidérmicas (extensiones epiteliales que proyectan hacia el tejido conjuntivo subyacente) y atrofia de los anexos dérmicos. Pueden acumularse células T, y aparece una extensa fibrosis en las capas dérmica y subcutánea. En los pliegues ungueales, las asas capilares se dilatan y se pierden algunas asas microvasculares. En las extremidades se produce una inflamación crónica y fibrosis de la membrana sinovial y superficies y tejidos blandos periarticulares.
La motilidad esofágica se altera, y hay incompetencia del esfínter esofágico inferior; puede aparecer reflujo gastroesofágico y estenosis secundaria. La capa muscular de la mucosa intestinal se degenera, produciendo pseudodivertículos en el colon y en el íleon. Puede aparecer fibrosis intersticial y peribronquial, o hiperplasia de la íntima de las arterias pulmonares pequeñas; si esto se prolonga, puede producirse una hipertensión pulmonar. Puede haber fibrosis miocárdica difusa o anomalías de la conducción cardiaca. En los riñones puede haber una hiperplasia de la íntima de las arterias interlobulares y arqueadas, lo que produce isquemia renal e hipertensión.
La esclerosis sistémica varía en gravedad y progresión, desde un engrosamiento cutáneo generalizado con afección visceral de rápida progresión a menudo fatal (esclerosis sistémica difusa) hasta una afección cutánea aislada (a menudo solo los dedos y el rostro) y de lenta progresión (varias décadas) antes del desarrollo de enfermedad visceral. Esta última forma se denomina esclerodermia cutánea limitada o síndrome CREST. Además, la esclerosis sistémica puede superponerse con otras afecciones reumáticas autoinmumunitarias, como la esclerodermatomiositis (piel tensa y debilidad muscular que no puede distinguirse de la miositis autoinmune) y la enfermedad mixta del tejido conjuntivo.
Síntomas y signos de la esclerosis sistémica
Los síntomas y signos iniciales más frecuentes de la esclerosis sistémica son el síndrome de Raynaud y la hinchazón insidiosa de las extremidades distales con engrosamiento gradual de la piel de los dedos. La poliartralgia también es importante. En ocasiones las primeras manifestaciones son trastornos digestivos (p. ej., pirosis, disfagia) o respiratorios (p. ej., disnea).
Manifestaciones en la piel y en las uñas
La hinchazón de la piel suele ser simétrica y progresa a induración. Puede limitarse a los dedos (esclerodactilia) y las manos, o afectar al resto del cuerpo. La piel finalmente se vuelve tirante, brillante e hipo o hiperpigmentada; el rostro adquiere aspecto de máscara; puede haber telangiectasias en los dedos, el tórax, el rostro, los labios y la lengua. Sin embargo, en algunos pacientes, la piel puede suavizarse en grados variables. Pueden aparecer calcificaciones subcutáneas, generalmente en la punta de los dedos de las manos (pulpejos) y sobre las eminencias óseas. Son frecuentes las úlceras digitales, en especial en la punta de los dedos, sobre las articulaciones de los dedos, o sobre los nódulos calcificados. Con un oftalmoscopio o microscopio de disección pueden verse capilares anormales y asas microvasculares en las uñas.
Esta imagen muestra una piel brillante y engrosada de un estadio avanzado con borramiento de las marcas normales debido a la tensión, lo que se conoce como esclerodactilia.
By permission of the publisher. De Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Editado por M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
La piel estrechada y tirante afecta al tórax e incluso a los dos hombros, con la consiguiente disminución de la amplitud de movimientos de estos.
By permission of the publisher. De Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
En esta foto, el endurecimiento y el estiramiento de la piel han provocado que los dedos de los pies se enrosquen sobre sí mismos.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta imagen muestra una piel brillante y engrosada de un estadio avanzado con borramiento de las marcas normales debido a la tensión, lo que se conoce como esclerodactilia.
By permission of the publisher. De Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Editado por M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
La piel estrechada y tirante afecta al tórax e incluso a los dos hombros, con la consiguiente disminución de la amplitud de movimientos de estos.
By permission of the publisher. De Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
En esta foto, el endurecimiento y el estiramiento de la piel han provocado que los dedos de los pies se enrosquen sobre sí mismos.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Manifestaciones articulares
By permission of the publisher. De Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Las poliartralgias o la artritis leve pueden ser prominentes. Pueden aparecer retracción en flexión en los dedos, muñecas y codos. Pueden sentirse roces por fricción sobre las articulaciones, las vainas tendinosas y las bolsas serosas grandes.
Manifestaciones gastrointestinales
La disfunción esofágica es la alteración visceral más frecuente, que aparece en la mayoría de los pacientes. Primero produce disfagia (sensación retrosternal). El reflujo ácido puede producir pirosis y estenosis. En un tercio de los pacientes se encuentra un esófago de Barrett que predispone a complicaciones (p. ej., adenocarcinoma). La hipomotilidad del intestino delgado produce sobrecrecimiento de bacterias que pueden provocar malabsorción. En la pared intestinal dañada puede penetrar aire, que se ve en la radiografía (neumatosis intestinal). La filtración del contenido intestinal hacia la cavidad peritoneal puede producir una peritonitis. En el colon pueden aparecer seudodivertículos de boca ancha. En pacientes con esclerosis sistémica limitada (síndrome de CREST) puede aparecer una cirrosis biliar.
Manifestaciones cardiopulmonares
La afección pulmonar por lo general progresa sin dolor y lentamente, con gran variabilidad individual, y es una causa común de muerte. La fibrosis pulmonar y la enfermedad pulmonar intersticial son frecuentes y pueden alterar el intercambio gaseoso, produciendo disnea de esfuerzo y enfermedad restrictiva que termina en una insuficiencia respiratoria. Puede aparecer una alveolitis aguda (que puede responder al tratamiento). La disfunción esofágica puede producir una neumonía aspirativa. Puede producirse hipertensión pulmonar e insuficiencia cardiaca, que son signos de mal pronóstico. Puede haber pericarditis con derrame o pleuresía. Son frecuentes las arritmias cardiacas.
Manifestaciones renales
Puede producirse una enfermedad renal grave, a menudo de aparición brusca (crisis renal por esclerodermia), más frecuente en los primeros 4 a 5 años en pacientes que suelen tener esclerodermia difusa y anticuerpo contra la RNA polimerasa III. Suele estar precedida por la aparición repentina de hipertensión grave con características de anemia hemolítica microangiopática trombótica. También puede ocurrir sin hipertensión aguda o en la esclerodermia sinusoidal de esclerosis sistémica, y por lo tanto se requiere una sospecha clínica para hacer el diagnóstico. El uso de corticosteroides es un factor de riesgo para el desarrollo de crisis renal por esclerodermia.
Diagnóstico de la esclerosis sistémica
Criterios clínicos
Investigación de anticuerpos
Se debe considerar la esclerosis sistémica en pacientes con síndrome de Raynaud, manifestaciones musculoesqueléticas o cutáneas típicas, o disfagia inexplicable, malabsorción, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, miocardiopatías o alteraciones de la conducción. Se debe considerar el diagnóstico de esclerosis sistémica sine esclerodermia en pacientes con hallazgos viscerales inexplicables (p. ej., hipertensión pulmonar). El diagnóstico de la esclerosis sistémica puede ser obvio en pacientes con combinaciones de las manifestaciones clásicas, como el síndrome de Raynaud (con hallazgos capilares anormales en el surco ungueal), la disfagia, y la piel tensa. Sin embargo, en algunos pacientes el diagnóstico no puede hacerse en base a la clínica, y los estudios de laboratorio aumentan la probabilidad de confirmar la presencia de la enfermedad, aunque su ausencia no lo excluye.
Los anticuerpos antinucleares (ANA) están presentes en ≥ 90% de los pacientes, a menudo con un patrón antinucleolar. En un tercio de los pacientes el factor reumatoideo es positivo. En una gran proporción de pacientes con esclerosis sistémica limitada se encuentran anticuerpos contra proteínas del centrómero (anticuerpos anticentrómero) en el suero pero no son específicos. Los pacientes con esclerosis sistémica generalizada (difusa) tienen mayor probabilidad que aquellos con enfermedad limitada de presentar anticuerpos anti–Scl-70 (topoisomerasa I). La RNA polimerasa III se asocia con esclerosis sistémica generalizada, crisis renal por esclerodermia y cáncer. El anticuerpo U3 RNP (fibrilarina) también se asocia con enfermedad difusa. La forma más rentable de buscar anticuerpos es rmedir los niveles de ANA, anti-Scl-70 y anticuerpos anticentrómero; si los resultados son negativos, debe considerarse la búsqueda de otros anticuerpos en función de las manifestaciones clínicas.
Para ayudar a establecer el diagnóstico, los médicos también pueden consultar los criterios de clasificaciòn del American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism's (EULAR) (classification criteria for systemic sclerosis).
Los criterios ACR/EULAR para la esclerosis sistémica incluyen las siguientes cualidades:
Engrosamiento de la piel de los dedos de ambas manos
Lesiones en el pulpejo de los dedos (p. ej., úlceras, cicatrices puntiformes)
Telangiectasia
Pueden verse capilares anormales en los surcos ungueales (p. ej., vasos sanguíneos ectásicos, punteado) en el examen capilaroscópico (p. ej., con un oftalmoscopio o un microscopio de disección).
Hipertensión arterial pulmonar y/o enfermedad pulmonar intersticial
Síndrome de Raynaud
Autoanticuerpos relacionados con esclerosis sistémica (anticentrómero, anti-Scl-70, anti-RNA polimerasa III)
Estos criterios se ponderan, en algunos casos de acuerdo con los subcriterios, y se suman para generar una puntuación. Las puntuaciones por encima de un cierto umbral se clasifican como esclerosis sistémica definida.
Como parte de la evaluación basal, se utilizan pruebas de la función pulmonar, TC de tórax de alta resolución (en decúbito supino y prono para asegurar que los cambios tempranos no se deban a atelectasias) y ecocardiografía para documentar el compromiso cardiopulmonar (enfermedad pulmonar intersticial y/o hipertensión pulmonar) y la gravedad de la enfermedad. La evaluación inicial está indicada incluso en pacientes que no informan disnea, tos o intolerancia al ejercicio. La ecocardiografía y las pruebas de la función pulmonar deben realizarse cada 1 o 2 años a partir de entonces.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Pronóstico de la esclerosis sistémica
La supervivencia global a 10 años es del 92% para la esclerosis sistémica limitada y del 65% para la esclerosis sistémica difusa. Los predictores de mortalidad temprana son el sexo masculino, el inicio tardío, la enfermedad difusa, la hipertensión arterial pulmonar y la crisis renal (1). La evolución depende del tipo de enfermedad (generalizada o limitada) y del perfil de anticuerpos, aunque puede ser impredecible. Los pacientes con enfermedad cutánea difusa tienden a tener un curso clínico más agresivo y finalmente desarrollan complicaciones viscerales (generalmente dentro de los primeros 3 a 5 años), que, si son graves, pueden llevar a la muerte. La insuficiencia cardiaca puede ser intratable. La ectopia ventricular, incluso asintomática, aumenta el riesgo de muerte súbita.
Los pacientes con esclerosis sistémica (síndrome CREST) pueden presentar una enfermedad no progresiva durante largos periodos; el curso suele ser benigno, aunque finalmente se producen cambios viscerales (p. ej., hipertensión pulmonar causada por enfermedad vascular pulmonar, una forma peculiar de cirrosis biliar).
Referencia del pronóstico
1. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al: Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol 69(5):1067–1077, 2017. doi: 10.1002/art.40027
Tratamiento de la esclerosis sistémica
El tratamiento está dirigido a los síntomas y a los órganos con disfunción
Los fármacos utilizados no influyen en el curso natural de la esclerosis sistémica en general, pero son valiosas para el tratamiento de síntomas o sistemas orgánicos específicos. Los corticosteroides pueden ser útiles si hay una miositis franca o enfermedad mixta del tejido conjuntivo, pero pueden predisponer a una crisis renal. Por lo tanto, se utilizan sólo en caso necesario.
Varios inmunosupresores, como azatioprina, micofenolato de mofetilo y ciclofosfamida, pueden ayudar en la enfermedad pulmonar intersticial. El micofenolato de mofetilo es eficaz para el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerodermia (1) y se ha considerado el tratamieto de referencia.
Recientemente, se ha demostrado que el bloqueante anti-IL-6 tocilizumab (162 mg por vía subcutánea una vez cada dos semanas si < 100 kg y 162 mg por vía subcutánea una vez por semana si > 100 kg) preserva la función pulmonar en la enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerodermia y comienza a considerarse una alternativa al micofenolato de mofetilo (2).
Se ha demostrado que el agente antifibrótico nintedanib (150 mg por vía oral cada 12 horas) reduce la velocidad de disminución de la función pulmonar en la enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerodermia y puede agregarse a la inmunosupresión en pacientes con enfermedad progresiva a pesar del tratamiento inmunosupresor adecuado (3).
Se utilizan epoprostenol (prostaciclina) y bosentan para la hipertensión pulmonar. Se ha informado trasplante pulmonar exitoso.
Los bloqueantes de los canales de calcio, como la nifedipina de acción extendida por vía oral (p. ej., 30 a 120 mg al día) pueden ayudar en el síndrome de Raynaud, pero pueden empeorar una gastritis por reflujo. Otras alternativas para el tratamiento del síndrome de Raynaud grave son bosentan, sildenafil, tadalafil, y vardenafil. El paciente debe usar ropa abrigada, usar guantes y mantener el calor en la cabeza. La isquemia digital grave debe tratarse con infusiones IV de prostaglandina E1 (alprostadil) o epoprostenol o bloqueantes simpáticos.
La esofagitis por reflujo se alivia con la ingestión frecuente de pequeñas cantidades de alimentos, altas dosis de inhibidores de la bomba de protones, elevando la cabecera de la cama para dormir y si el paciente no se acuesta en decúbito supino dentro de las 3 h siguientes a la última comida. La estenosis esofágica puede requerir dilataciones periódicas; el reflujo gastroesofágico puede requerir una gastroplastia. La ciprofloxacina oral 500 mg 2 veces al día o la combinación de metronidazol (500 mg 3 veces al día) y trimetoprima/sulfametoxazol de doble potencia (1 comprimido 2 veces al día) durante 7 a 10 días u otro antibiótico de amplio espectro puede suprimir el crecimiento excesivo de flora intestinal y puede aliviar los síntomas de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, como distensión, flatulencia y diarrea.
La fisioterapia puede ayudar a preservar la fuerza muscular pero es ineficaz para prevenir retracciones articulares.
No se observaron beneficios claros del tratamiento de la calcinosis. Sin embargo, puede inyectarse tiosulfato de sodio en la lesión, así como puede llevarse a cabo la resección quirúrgica de lesiones grandes que afectan la función articular o son desagradables para el paciente en términos estéticos.
En casos de crisis renal aguda, una emergencia médica, el tratamiento rápido con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina puede ayudar a prolongar notablemente la supervivencia. La tasa de mortalidad por crisis renal es elevada, pero la crisis suele revertirse si se implementa el tratamiento en forma urgente. La diálisis puede ser necesaria, sea en forma temporaria o a largo plazo. El trasplante renal es una opción posible en los pacientes que desarrollan enfermedad renal terminal.
La evidencia reciente mostró que el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en la esclerosis sistémica generalizada inicial aumenta la supervivencia después del primer año más que la ciclofosfamida IV; sin embargo, la mortalidad fue mayor durante el primer año. Esto puede convertirse en una opción en el futuro para pacientes seleccionados (4).
Referencias del tratamiento
1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7
2. Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 73(7):1301-1310, 2021. doi:10.1002/art.41668
3. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380(26):2518-2528, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1903076
4. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368
Conceptos clave
Los hallazgos clave en la esclerosis sistémica incluyen cambios en la piel y las articulaciones, síndrome de Raynaud, y cambios esofágicos, pero la afección de órganos como los pulmones, el corazón o los riñones puede poner en peligro la vida.
Se debe considerar el diagnóstico en pacientes con síndrome de Raynaud, manifestaciones musculoesqueléticas o cutáneas típicas, o disfagia inexplicable, malabsorción, enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión pulmonar, miocardiopatías o trastornos de la conducción.
Pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA), Scl-70 (topoisomerasa I) y anticuerpos anticentrómero.
Debido a que no existe un tratamiento que modifica el curso de la enfermedad, se deben tratar los órganos afectados.
