La colangitis biliar primaria (CBP, antes conocida como cirrosis biliar primaria) es una hepatopatía autoinmunitaria caracterizada por destrucción progresiva de los conductos biliares intrahepáticos que ocasiona colestasis, cirrosis e insuficiencia hepática. Los pacientes suelen no desarrollar síntomas en el momento del diagnóstico, pero podrían experimentar fatiga o síntomas de colestasis (p. ej., prurito, esteatorrea) o cirrosis (p. ej., hipertensión portal, ascitis). Las pruebas de laboratorio revelan colestasis, aumento de las concentraciones de IgM y, en forma típica, anticuerpo antimitocondrial en el suero. La biopsia hepática podría ser necesaria para el diagnóstico y la estadificación. El tratamiento consiste en ácido ursodesoxicólico, ácido obeticólico, bezafibrato, colestiramina (para el prurito), suplementos de vitaminas liposolubles y, por último, para la enfermedad avanzada, trasplante de hígado.
Etiología de la colangitis biliar primaria
La colangitis biliar primaria es la hepatopatía asociada con mayor frecuencia con colestasis crónica en los adultos. La mayor parte (95%) de los casos se identifica en mujeres entre 35 y 70 años. La colangitis biliar primaria también revela agrupación familiar. Es probable que una predisposición genética, tal vez relacionada con el cromosoma X, contribuya a su desarrollo. Podría existir una alteración hereditaria en la regulación del sistema inmunitario.
Se propuso un mecanismo autoinmunitario y en > del 95% de los pacientes se detectan anticuerpos contra antígenos ubicados sobre la membrana mitocondrial interna. Estos anticuerpos antimitocondriales (AMA), que representan el pilar serológico para el diagnóstico de la colangitis biliar primaria, no son citotóxicos y no están comprometidos en la lesión de los conductos biliares.
La colangitis biliar primaria se asocia con otras enfermedades autoinmunitarias, como esclerosis sistémica, síndrome de Sjögren, síndrome CREST (también conocido como escleroderma limitado) y tiroiditis autoinmunitaria.
Las células T atacan a los conductos biliares pequeños. Los linfocitos T CD4 y CD8 actúan en forma directa contra células del epitelio biliar. El desencadenante de este ataque inmunológico a las vías biliares es desconocido. La exposición a antígenos extraños, como infecciosos (bacterianos o virales) o tóxicos, podría ser el evento instigador. Estos antígenos extraños podrían poseer una estructura similar a la de las proteínas endógenas (mimetismo molecular) y la reacción inmunológica posterior sería autoinmunitaria y se autoperpetuaría. La destrucción y la pérdida de los conductos biliares afecta la síntesis y la secreción de bilis (colestasis). A continuación, la retención de materiales tóxicos, como ácidos biliares, genera una lesión adicional, en particular de los hepatocitos. Luego, la colestasis crónica promueve la inflamación de las células hepáticas y la formación de cicatrices en las áreas periportales. Por último, la inflamación hepática disminuye a medida que la fibrosis hepática progresa hacia la cirrosis.
La cirrosis biliar primaria negativa para AMA se caracteriza por autoanticuerpos, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos contra el músculo liso o ambos, y tiene una evolución clínica y una respuesta al tratamiento similares a las de la cirrosis biliar primaria. Sin embargo, no hay AMA.
Síntomas y signos de colangitis biliar primaria
Alrededor de la mitad de los pacientes no experimenta síntomas. Los signos y los síntomas pueden desarrollarse durante cualquier estadio de la enfermedad y pueden consistir en fatiga, signos de colestasis (y la malabsorción de lípidos resultante, que puede provocar deficiencias de vitaminas y osteoporosis), disfunción hepatocelular o cirrosis.
Los síntomas suelen desarrollarse de manera insidiosa. El prurito, la fatiga y la sequedad de la boca y los ojos son los síntomas iniciales en > 50% de los pacientes y pueden aparecer entre varios meses o varios años antes de otros síntomas. Otras manifestaciones iniciales abarcan molestias en el cuadrante superior derecho del abdomen (10%), hepatomegalia no dolorosa y firme (25%), esplenomegalia (15%), hiperpigmentación (25%), xantelasmas (10%) e ictericia (10%). Por último, aparecen todas las cualidades y las complicaciones de la cirrosis. También pueden desarrollarse neuropatía periférica y otras enfermedades autoinmunitarias asociadas con la cirrosis biliar primaria.
Diagnóstico de la colangitis biliar primaria
Pruebas hepáticas en sangre: colestasis con aumento de la fosfatasa alcalina
Positividad para anticuerpos antimitocondriales (AMA) o autoanticuerpos específicos contra CBP (p. ej., Sp100 o gp210)
Biopsia hepática: colangitis destructiva no supurativa y destrucción de los conductos biliares interlobulillares
El diagnóstico se confirma si 2 de los 3 criterios anteriores están presentes (1).
En los pacientes asintomáticos, la colangitis biliar primaria se detecta de manera incidental cuando se solicita un hepatograma en el que se detectan alteraciones, sobre todo aumento de las concentraciones de fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transpeptidasa (GGT). La CBP se sospecha en mujeres de mediana edad con síntomas clásicos (p. ej., prurito inexplicable, fatiga, molestias en el cuadrante superior derecho, ictericia) o en resultados de laboratorio que sugieren una enfermedad hepática colestásica: aumento de la fosfatasa alcalina (generalmente mayor que 1,5 veces el intervalo normal) y GGT pero aminotransferasas mínimamente anormales (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], generalmente menos de 5 veces los valores normales). La concentración sérica de bilirrubina suele ser normal en los estadios iniciales y la elevación indica una progresión de la enfermedad, con empeoramiento del pronóstico.
Si se sospecha una colangitis biliar primaria, deben solicitarse hepatograma y pruebas para medir las concentraciones sérica de IgM (aumentadas en la cirrosis biliar primaria) y de AMA. El uso del ensayo de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) posee una sensibilidad del 95% y una especificidad del 98% para diagnosticar la colangitis biliar primaria, aunque pueden obtenerse resultados falsos positivos en pacientes con hepatitis autoinmunitaria (tipo 1). También podrían identificarse otros autoanticuerpos (p. ej., anticuerpos antinucleares [ANA], anticuerpos antimúsculo liso, factor reumatoide). Debe excluirse una obstrucción biliar extrahepática. La ecografía a menudo se indica en primer lugar, pero en última instancia son necesarias la MRCP y, a veces, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE).
Se requiere biopsia hepática para confirmar la CBP con AMA-negativo. La biopsia hepática ayuda a descartar otros diagnósticos colestásicos (enfermedad hepática inducida por fármacos, sarcoidosis, CBP, obstrucción biliar, hepatitis autoinmunitaria) o si se sospechan enfermedades hepáticas coexistentes (hepatitis autoinmunitaria o esteatohepatitis no alcohólica). La biopsia hepática puede detectar lesiones patognomónicas en los conductos biliares, incluso en los estadios tempranos. A medida que la colangitis biliar primaria progresa, su morfología no permite distinguirla de otras causas de cirrosis. La biopsia hepática también ayuda a estadificar la colangitis biliar primaria, en especial para confirmar la presencia de cirrosis.
Algunos pacientes con CBP tienen características superpuestas con hepatitis autoinmunitaria (ALT más de 5 veces el rango normal, IgG más de 2 veces el rango normal, anticuerpos anti-músculo liso positivos, y hepatitis de interfaz moderada a grave en la biopsia hepática).
Referencia del diagnóstico
1. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al: Primary biliary cholangitis: 2018 Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 69(1):394-419, 2019. doi: 10.1002/hep.30145
Tratamiento de la colangitis biliar primaria
Suspender o revertir la lesión hepática
Tratar las complicaciones (colestasis crónica e insuficiencia hepática)
En ocasiones trasplante hepático
Deben suspenderse el alcohol y los fármacos hepatotóxicos. El ácido ursodesoxicólico disminuye la lesión hepática, prolonga la supervivencia y retrasa la necesidad de un trasplante de higado (1). Alrededor del 40% de los pacientes no muestran una mejoría bioquímica después de ≥ 12 meses (fosfatasa alcalina menos de 1,5 a 2 veces el intervalo normal y normalización de la bilirrubina total); pueden tener enfermedad avanzada y requerir trasplante de hígado en pocos años. El ácido obeticólico se usa además del ácido ursodesoxicólico en pacientes que no responden adecuadamente al ácido ursodesoxicólico o como agente único en pacientes que no pueden tolerar el ácido ursodesoxicólico. Si los pacientes tienen cirrosis descompensada, un evento de descompensación previo, o cirrosis compensada con evidencia de hipertensión portal, el ácido obeticólico está contraindicado ya que puede causar insuficiencia hepática.
En pacientes que no responden adecuadamente al ácido ursodesoxicólico y no tienen acceso al ácido obeticólico, se puede usar bezafibrato en combinación con ácido ursodesoxicólico. El agregado de bezafibrato al ácido ursodesoxicólico se evaluó en un ensayo aleatorizado de fase 3 para pacientes que no tuvieron una respuesta adecuada al ácido ursodesoxicólico como monoterapia (2). Esta combinación mostró una tasa más alta de respuesta bioquímica completa en comparación con el ácido ursodesoxicólico como monoterapia. Además, un estudio retrospectivo mostró una mejor supervivencia en los pacientes que recibieron ácido ursodesoxicólico en combinación con bezafibrato en comparación con los que recibieron ácido ursodesoxicólico como monoterapia (3). Sin embargo, el bezafibrato no está disponible en los Estados Unidos. El fenofibrato, otro tipo de fibrato disponible en los Estados Unidos, no se ha estudiado tan bien en esta población, pero todavía se utiliza porque hay pocas opciones de medicación disponibles. Los fibratos pueden causar elevación de las aminotransferasas y empeoramiento de la función renal, lo que debe controlarse. También deben evitarse los fibratos en pacientes con cirrosis descompensada.
El prurito puede controlarse con colestiramina en dosis de 4 a 16 g/día. Este fármaco se une a compuestos aniónicos y fija sales biliares, por lo que podría agravar la malabsorción de lípidos. Si se administra colestiramina durante un período prolongado, debe considerarse el aporte de suplementos de vitaminas liposolubles. La colestiramina puede reducir la absorción del ácido ursodesoxicólico, de manera que ambos fármacos no deben administrarse en forma simultánea. La colestiramina también puede disminuir la absorción de diversos fármacos; si los pacientes toman cualquier medicamento que podría ser afectado, se les debe indicar no tomar la droga dentro de 1 hora antes o 4 horas después de tomar colestiramina. El prurito puede ser uno de los efectos secundarios comunes del ácido obeticólico y requiere la interrupción del tratamiento.
Algunos pacientes con prurito responden al ácido ursodesoxicólico y a la luz ultravioleta; otros pueden justificar un ensayo con rifampicina, naltrexona, sertralina, fenobarbital o antihistamínicos.
Los pacientes con malabsorción de lípidos debido a deficiencia de sales biliares deben recibir suplementos de vitaminas A, D, E y K. En presencia de osteoporosis, deben indicarse ejercicios con soporte de peso, bifosfonatos o raloxifeno, además de suplementos de calcio y vitamina D. En los estadios más avanzados, debe tratarse la hipertensión portal o las complicaciones de la cirrosis.
El trasplante de hígado logra resultados excelentes. La indicación general para el trasplante es la hepatopatía descompensada (hemorragia varicosa descontrolada, ascitis refractaria, prurito que no responde al tratamiento y encefalopatía hepática). Un estudio retrospectivo a largo plazo que incluyó 785 pacientes de América del Norte y Europa sometidos a trasplante de hígado debido a colangitis biliar primaria informó tasas de supervivencia del 90% a los 5 años, del 81% a los 10 años, del 70% a los 15 años y del 53% a los 20 años (4). Los anticuerpos antimitocondriales tienden a persistir después del trasplante. La cirrosis biliar primaria recidiva en el 15% de los pacientes durante los primeros años y en > 30% a los 10 años. La colangitis biliar primaria recurrente después del trasplante hepático parece tener una evolución benigna. Rara vez se produce cirrosis.
La CBP con AMA negativa muestra una respuesta terapéutica similar al ácido ursodesoxicólico.
Referencias del tratamiento
1. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al: Primary biliary cholangitis: 2018 Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 69(1):394-419, 2019. doi: 10.1002/hep.30145
2. Corpechot C, Chazouillères O, Rousseau A, et al: A placebo-controlled trial of bezafibrate in primary biliary cholangitis. N Engl J Med 378(23):2171-2181, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1714519
3. Tanaka A, Hirohara J, Nakano T, et al: Association of bezafibrate with transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 75(3):565-571, 2021. doi: 10.1016/j.jhep.2021.04.010
4. Montano-Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C, et al: Factors associated with recurrence of primary biliary cholangitis after liver transplantation and effects on graft and patient survival. Gastroenterology 156(1):96-107.e1, 2019. doi: 10.1053/j.gastro.2018.10.001. Epub 2018 Oct 6. Erratum in: Gastroenterology 158(1):288, 2020
Pronóstico de la colangitis biliar primaria
En general, la colangitis biliar primaria progresa hasta alcanzar el estadio terminal en 15 a 20 años, aunque la velocidad de progresión es variable. La colangitis biliar primaria podría no afectar la calidad de vida durante muchos años. Los pacientes asintomáticos tienden a presentar los síntomas entre 2 y 7 años después del diagnóstico, pero podrían no hacerlo durante 10 a 15 años. Una vez que se desarrollan los síntomas, la expectativa media de vida es de 10 años. Los factores que predicen la progresión rápida son los siguientes:
Agravamiento rápido de los síntomas
Cambios histológicos avanzados
Edad avanzada
Edema
Enfermedades autoinmunitarias asociadas
Anomalías en la bilirrubina, la albúmina, el tiempo de protrombina o el índice internacional normalizado (IIN)
El pronóstico es ominoso cuando desaparece el prurito, los xantomas disminuyen de tamaño, se desarrolla ictericia y las concentraciones de colesterol descienden.
Conceptos clave
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una hepatopatía colestásica crónica progresiva que es causada por un ataque autoinmune contra los pequeños conductos biliares y que ocurre casi exclusivamente en mujeres de 35 a 70 años.
La colangitis biliar primaria típicamente progresa a una etapa terminal a lo largo de más de 15 a 20 años.
Sospechar colangitis biliar primaria si los pacientes tienen aumentos inexplicados de fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transpeptidasa pero con anormalidades mínimas de las aminotransferasas, sobre todo si tienen síntomas constitucionales o manifestaciones de colestasis (p. ej., prurito, osteoporosis, deficiencia de vitamina D).
Realizar determinaciones de IgM y anticuerpos antimitocondriales, efectuar estudios de diagnóstico por imágenes (para descartar obstrucción biliar extrahepática). Considerar la biopsia hepática.
Detener el uso de hepatotoxinas (incluido el alcohol), y tratar con ácido ursodeoxicólico, lo que puede retrasar la necesidad de trasplante. El ácido obeticólico es el tratamiento de segunda línea. Se puede agregar fibrato al ácido ursodesoxicólico. El ácido obeticólico y el fibrato deben evitarse en la cirrosis descompensada.
El trasplante está indicado para la hepatopatía descompensada (hemorragia varicosa descontrolada, ascitis refractaria, prurito que no responde al tratamiento, encefalopatía hepática).
