Ejemplos de trastornos asociados a defectos de la neurotransmisión
Trastorno | Fisiopatología | Tratamiento |
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Desequilibrio de los neurotransmisores | ||
Depósitos extracelulares de beta-amiloide, ovillos neurofibrilares intracelulares y placas seniles, sobre todo en el sistema límbico (p. ej., el hipocampo), en el área de asociación de la corteza y en las neuronas que sintetizan y utilizan acetilcolina (p. ej., en el núcleo basal de Meynert y sus amplias proyecciones hacia la corteza) | Los inhibidores de la colinesterasa (donepecilo, rivastigmina, galantamina) retardan la degradación sináptica de la acetilcolina y, por lo tanto, mejoran levemente la función y la memoria. La memantina, un antagonista del receptor de NMDA, puede retardar la progresión de la enfermedad y aumentar la autonomía. Los tratamientos futuros pueden incluir fármacos que aumentan los niveles de H2S en el cerebro y por lo tanto mejoran la memoria a corto plazo o afectan los niveles de NO en el cerebro y en consecuencia mejoran la memoria a largo plazo. | |
Pueden expresar una reducción en la actividad del GABA, tal vez debida a un desequilirio de sus inhibidores endógenos, los estimuladores del receptor También puede involucrar desequilibrios en las respuestas de noradrenalina y de 5-HT | Las benzodiazepinas aumentan la probabilidad de apertura de los canales de cloruro modulados por el GABA a través de la activación de los receptores GABA-A. Los ISRS son los fármacos de elección para el tratamiento a largo plazo porquepuede desarrollarse tolerancia a las benzodiazepinas. | |
Posible hiperserotoninemia que se presenta en el 30–50% de los individuos autistas, sin evidencia de alteraciones centrales de la 5-HT | Pueden ser de ayuda los ISRS y la risperidona. | |
Lesión (p. ej., traumatismos, hipoxia, convulsiones prolongadas) que estimula la liberación excesiva de neurotransmisores excitadores (p. ej., glutamato) y la acumulación de calcio intracelular, que contribuyen a la muerte neuronal | En los modelos experimentales de isquemia y lesión, los bloqueantes de los canales de calcio, la glicina y los antagonistas más antiguos de los receptores de NMDA (p. ej., dextrometorfano, ketamina) pueden reducir la extensión de la pérdida neuronal, pero estos fármacos no son eficaces en las personas. | |
Alteraciones complejas de la transmisión colinérgica, catecolaminérgica (noradrenérgica, dopaminérgica) y serotoninérgica (5-HT) Posible participación de otras hormonas y neuropéptidos (p. ej., sustancia P, dopamina, acetilcolina, GABA) | Los antidepresivos regulan en menos los receptores indirecta o directamente al inhibir la recaptación de 5-HT (como en el caso de los ISRS) y de noradrenalina o dopamina al bloquear la MAO. El bloqueo de los receptores 5-HT2A/2C (un tipo de receptor 5-HT abundante en el área prefrontal) puede aumentar la eficacia de los ISRS (p. ej., trazodona). | |
Las convulsiones que consisten en las descargas súbitas sincrónicas de alta frecuencia por parte de grupos neuronales localizados en determinadas zonas cerebrales, quizá ocasionadas por un aumento de la actividad del glutamato o un descenso de la actividad del GABA | La fenitoína, la lamotrigina, la carbamacepina, el valproato, el topiramato y algunos otros anticonvulsivos (p. ej., zonisamida, oxcarbacepina) estabilizan los canales del sodio dependientes del voltaje. La etoxusimida y la gabapentina disminuyen algunas corrientes del calcio. La fenitoína también reduce la liberación excesiva de los neurotransmisores. La lamotrigina puede reducir las concentraciones de glutamato y de aspartato. El fenobarbital y las benzodiazepinas aumentan la activación del GABA al afectar el complejo receptor de GABA-A–canal de cloruro. La tiagabina bloquea la captación glial de GABA. El valproato aumenta las concentraciones de GABA. El topiramato aumenta la actividad del GABA. | |
Enfermedad de Huntington (corea) | Daño neuronal importante en la corteza y el estriado debido a una expansión de poliglutamina (codificada por la repetición CAG), ocasionada por un gen anormal en el cromosoma 4 (el gen anormal produce un exceso de la proteina huntingtina, que puede combinarse con moléculas que inducen una estimulación excesiva de las células por neurotransmisores aminoácidos excitadores como el glutamato) | No existe ningún tratamiento específico, pero los fármacos que bloquean los receptores de NMDA pueden bloquear los efectos tóxicos del exceso de glutamato. Los gabamiméticos son ineficaces. |
Aumento de las concentraciones de noradrenalina y de dopamina, reducción de las concentraciones de 5-HT y neurotransmisión normal de glutamato | El litio es el fármaco tradicional de elección. Reduce la liberación de noradrenalina y aumenta la síntesis de 5-HT. El valproato y la lamotrigina son beneficiosos, posiblemente al normalizar la transmisión del glutamato. El topiramato bloquea los canales de sodio voltaje-dependientes, aumenta la actividad de GABA en algunos subtipos del receptor GABA-A, antagoniza el subtipo de AMPA/cainato del receptor de glutamato e inhibe la enzima anhidrasa carbónica, sobre todo las isoenzimas II y IV. Se cree que la gabapentina se une a la subunidad alfa-2-delta (1 y 2) del canal de calcio voltaje-dependiente en el sistema nervioso central. La carbamacepina y la oxcarbacepina estabilizan los canales de sodio voltaje-dependientes. | |
Bloqueo de los receptores dopaminérgicos (D2) por fármacos (p. ej., agentes antipsicóticos, metilfenidato) o por la retirada repentina de un agonista dopaminérgico, lo que conduce a rigidez muscular, fiebre, cambios del sensorio e inestabilidad neurovegetativa | El tratamiento con un agonista D2 (p. ej., bromocriptina) revierte la neurotransmisión alterada. También se utilizan otros fármacos según la necesidad (p. ej., el dantroleno, un bloqueante muscular directo, para bloquear los espasmos musculares). | |
Lesión tisular, que produce la liberación de sustancia P y glutamato en el asta posterior de la médula espinal y la liberación de otras macromoléculas que median las señales del dolor, como el CGRP (que puede dilatar los vasos sanguíneos craneales y provocar dolor migrañoso) y la neurocinina A y la bradicinina, que se localizan primariamente en las láminas II y IV de la médula espinal Una mayor modulación de estas señales por las endorfinas (en la médula espinal) y por la 5-HT y la noradrenalina (en las vías descendentes que se originan en el encéfalo) | Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos inhiben la síntesis de prostaglandinas selectivamente (con inhibidores de la COX-2, p. ej., celecoxib, parecoxib) o no selectivamente (con inhibidores de la COX-1 y la COX-2, p. ej., ibuprofeno, naproxeno) y reducen la formación de los impulsos del dolor. Los analgésicos opiáceos (p. ej., morfina) activan los receptores de endorfinas-encefalinas (mu, delta y kappa) y reducen la transmisión de los impulsos del dolor. Los nuevos tratamientos que pueden bloquear los receptores de CGRP pueden tratar el dolor en el sistema nervioso. Estos tratamientos alteran la señalización de CGRP y por lo tanto alivian el dolor durante las migrañas; pueden ser considerados para el tratamiento del dolor facial, las neuropatías diabéticas y el dolor después de los tratamientos para el cáncer. | |
Inhibición del sistema dopaminérgico por un bloqueo de los receptores dopaminérgicos por los antipsicóticos | Los anticolinérgicos disminuyen la actividad de la acetilcolina y restablecen el equilibrio entre los sistemas colinérgico y dopaminérgico. | |
Desaparición de las neuronas dopaminérgicas pertenecientes a la porción compacta de la sustancia nigra y de otras zonas, con reducción de las concentraciones de dopamina y metencefalina, que altera el equilibrio de la dopamina y la acetilcolina y produce hiperactividad estriatal de la acetilcolina | La levodopa llega a la hendidura sináptica, es captada por el axón a través de las neuronas presinápticas de la sustancia negra y descarboxilada a dopamina, que es secretada en la hendidura sináptica para activar los receptores dopaminérgicos dendríticos. La amantadina aumenta la liberación presináptica de dopamina; los agonistas dopaminérgicos estimulan los receptores dopaminérgicos, aunque la bromocriptina, el pramipexol y el ropinirol se unen sólo a los subtipos de receptores D2, D3y D4 de la dopamina. Los agentes anticolinérgicos reducen la actividad del sistema colinérgico y restablecen el equilibrio entre dopamina y acetilcolina. Los inhibidores de la MAO-B impiden la recaptación de dopamina, lo que eleva sus concentraciones. La selegilina, un inhibidor de la MAO-B, prolonga la respuesta a levodopa y permite disminuir la dosis de carbidopa/levodopa. Los inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT) inhiben también la degradación de la dopamina. | |
Aumento de la liberación presináptica de dopamina, de su síntesis, de la sensibilidad o de la densidad de los receptores postsinápticos de la dopamina o una combinación de estos aspectos | Los antipsicóticos bloquean los receptores de dopamina y reducen la hiperactividad dopaminérgica a su nivel normal. El haloperidol bloquea preferentemente los receptores D2y D3 (alta afinidad) y D4 (baja afinidad) en las áreas mesocorticales. La clozapina tiene alta afinidad por la unión a los receptores D4 y 5-HT2, lo que sugiere la participación del sistema 5-HT en la patogenia de la esquizofrenia y su respuesta al tratamiento. La clozapina crea un riesgo importante de leucopenia. La olanzapina y la risperidona, semejantes al haloperidol, también poseen una afinidad alta por los receptores 5-HT2 y D2. | |
Hipersensibildiad de los receptores dopaminérgicos debida a su bloqueo crónico por antipsicóticos | El descenso de la dosis de los antipsicóticos puede reducir la hipersensibildiad de los receptores dopaminérgicos; sin embargo, en algunos casos, los cambios pueden ser irreversibles. | |
Neurotransmisores normales bloqueados o destruidos por el sistema inmunitario | ||
Refleja la inactivación de los receptores de acetilcolina y cambios histoquímicos postsinápticos en la unión neuromuscular debidos a reacciones autoinmunitarias | Los anticolinesterásicos inhiben la acetilcolinesterasa, aumentan las concentraciones de acetilcolina en la unión y estimulan los receptores restantes, lo que incrementa la actividad muscular. | |
Reducción de la captación neuronal de neurotransmisores | ||
Destrucción de las neuronas motoras superiores e inferiores, posiblemente causada en parte por la neurotoxicidad del glutamato | El riluzole, que inhibe la transmisión del glutamato, prolonga un poco la supervivencia. | |
Neurotransmisores normales pero defectos en los canales iónicos | ||
Ataxias episódicas | Canales anormales de potasio dependientes del voltaje, que producen ondulaciones distales e incoordinación (mioquimias) | El tratamiento con acetazolamida es eficaz en algunos tipos de ataxia episódica. |
Parálisis periódica hiperpotasémica | Menor inactivación del canal de sodio | Puede ponerse fin a los ataques graves con gluconato de calcio, glucosa e insulina. |
Parálisis periódica hiperpotasémica | Canales anormales de calcio dependientes del voltaje | Puede ponerse fin a los ataques agudos con sales de potasio. La acetazolamida es eficaz para prevenirlos. |
Anticuerpos que disminuyen la liberación presináptica de acetilcolina | Pueden ser útiles los corticosteroides, la 3,4-diaminopiridina (DAP), la guanidina, la IVIG y la plasmaféresis. | |
Paramiotonía congénita | Canales anormales del sodio dependientes del voltaje, que producen miotonía inducida por frío y debilidad episódica | Pueden ser útiles la mexiletina (un bloqueante de los canales del sodio) y la acetazolamida (un inhibidor de la anhidrasa carbónica). |
Encefalitis de Rassmussen | Producción posviral de anticuerpos contra los receptores de glutamato, que afecta los canales con compuerta de glutamato Forma más característica de epilepsia parcial continua | Los corticosteroides y los antivirales suelen resultar ineficaces. La hemiesferectomía funcional (p. ej., sección del cuerpo calloso) puede controlar las crisis si no ocurre la remisión espontánea. |
Enfermedad del sobresalto (hiperekplexia, síndrome del niño rígido) | Mutación en el gen para la subunidad alfa-1 del canal con compuerta de glicina Se caracteriza por rigidez, mioclonías nocturnas y un reflejo exagerado de sobresalto, con hiperreflexia y caídas | El clonacepam o algunos otros anticonvulsivos (p. ej., fenitoína, fenobarbital, diazepam, valproato) pueden conducir a la mejoría. |
Intoxicación | ||
Inhibición de la liberación de acetilcolina desde las neuronas motoras por la toxina de Clostridium botulinum | No existe ningún tratamiento específico. Se emplean cantidades pequeñas de la toxina para tratar algunas distonías, la espasticidad, el dolor neuropático y las migrañas o, desde el punto de vista estético, para reducir las arrugas de la piel. | |
Amanita muscaria: contiene ácido iboténico (que tiene efectos semejantes a los del glutamato) y un metabolito similar al muscimol (que tiene efectos semejantes a los del GABA) Especies de Inocybe y de Clitocybe: estimulación de los receptores muscarínicos por la muscarina y otros compuestos afines | El tratamiento es sintomático porque ningún fármaco revierte los efectos sobre la neurotransmisión. La atropina ayuda a revertir las manifestaciones muscarínicas. | |
Inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa y aumento pronunciado de las concentraciones de acetilcolina en la hendidura sináptica | La pralidoxima elimina la toxina de la acetilcolinesterasa y ayuda a revertir las manifestaciones nicotínicas y muscarínicas. La atropina ayuda a revertir rápidamente los efectos muscarínicos. | |
Veneno de serpiente Bungarus multicinctus (víbora con bandas taiwanesa) | Bloqueo de los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular por la toxina alfa-Bungarus | El antídoto parece ser eficaz y se encuentra disponible. |
*El síndrome de Eaton-Lambert es un síndrome paraneoplásico mediado por anticuerpos que habitualmente se presenta en el cáncer de pulmón de células pequeñas. Puede presentarse antes de que se manifieste el tumor. | ||
CGRP = péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CRF = factor liberador de corticotrofina (ACTH); GABA = ácido γ-aminobutírico; H2S = sulfuro de hidrógeno; 5-HT = serotonina; IVIG = IV imunoglobulina; MAO = monoaminooxidasa; MAO-B = MAO de tipo B; NMDA = N-metil-d-aspartato; NO = óxido nítrico; AINE = antiinflamatorios no esteroideos; PIP2 = fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato; ISRS = inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. | ||