La farmacogenética es la ciencia que estudia las variaciones de respuesta a los fármacos debidas a la dotación genética individual.
La actividad de las enzimas encargadas de metabolizar los fármacos suele diferir considerablemente entre diferentes individuos sanos, por lo que el metabolismo es muy variable. Las velocidades de eliminación de fármacos pueden diferir hasta 40 veces. Parece que esta variabilidad se debe sobre todo a factores genéticos y al envejecimiento.
La variabilidad farmacogenética (p. ej., en la acetilación, la hidrólisis, la oxidación o las enzimas que metabolizan los fármacos) puede tener consecuencias clínicas (véase tabla Ejemplos de variaciones farmacogenéticas). Así, puede ser necesario administrar dosis más elevadas y frecuentes a los pacientes que metabolizan con rapidez determinados medicamentos para alcanzar las concentraciones terapéuticas, mientras que aquellos que las metabolizan más lentamente pueden precisar dosis más bajas y espaciadas a fin de evitar la aparición de efectos tóxicos, en especial cuando se trata de medicamentos con un margen de seguridad estrecho. Por ejemplo, en la actualidad se evalúa de manera habitual el genotipo para tiopurina metiltransferasa (TPMT) en los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria que necesitan tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina para determinar la dosis de inicio más apropiada. Sin embargo, la mayoría de estas diferencias genéticas no pueden predecirse antes de la terapia farmacológica, pero para un número creciente de fármacos (p. ej., carbamazepina, clopidogrel, warfarina), se han asociado específicamente cambios en la eficacia y el riesgo de toxicidad con ciertas variaciones genéticas. Además, muchos factores ambientales y del desarrollo pueden interactuar entre sí y con factores genéticos para afectar a la respuesta a los medicamentos (véase la figura Factores genéticos, ambientales y del desarrollo que pueden interactuar y causar variaciones en la respuesta a los medicamentos entre los pacientes).
Ejemplos de variaciones farmacogenéticas
Ejemplos de efectos | |
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Acetilación, rápida | Necesidad de dosis mayores o más frecuentes de aquellos fármacos que son acetilados (p. ej., isoniacida) para obtener los efectos terapéuticos deseados |
Acetilación, lenta (inactivación del fármaco por parte de la N-acetiltransferasa hepática) | Incremento de la susceptibilidad a los efectos adversos de los medicamentos que se metabolizan mediante acetilación (p. ej., isoniacida que causa neuritis periférica; hidralazina o procainamida que causan lupus inducido por fármacos) |
Deficiencia de aldehído deshidrogenasa-2 | Notable aumento de la concentración sanguínea de acetaldehído tras la ingestión de alcohol, que da lugar a enrojecimiento facial, taquicardia, sudoración, debilidad muscular y, a veces, a vasodilatación mediada por catecolaminas y asociada a euforia |
Polimorfismos genéticos de CYP2C19 | Disminución de la activación enzimática de clopidogrel, que conduce a un efecto antiplaquetario reducido y riesgo elevado de trombosis en pacientes de alto riesgo |
Deficiencia de G6PD | Aumento del riesgo de anemia hemolítica tras la administración de agentes oxidantes, como algunos antipalúdicos (p. ej., cloroquina, primaquina) |
Polimorfismos genéticos de CYP2C9 y complejo vitamina K epóxido reductasa subunidad 1 (VKORC1) | Aumento de la acción de la warfarina, lo que incrementa el riesgo de eventos hemorrágicos |
HLA-B*1502 | Aumento del riesgo de reacciones adversas a la carbamacepina, que incluyen reacciones dermatológicas graves (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) |
Deficiencia de seudocolinesterasa plasmática | Disminución de la inactivación de succinilcolina Parálisis prolongada de los músculos respiratorios tras la administración de dosis convencionales de succinilcolina y, en ocasiones, apnea persistente que puede requerir ventilación asistida hasta que el fármaco se elimine por vías alternativas |
Factores genéticos, ambientales y del desarrollo que pueden interactuar y provocar variaciones en las respuestas de los pacientes a los fármacos
