El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son reacciones de hipersensibilidad cutánea graves. Algunos fármacos, en especial las sulfas, los anticonvulsivos y los antibióticos, son las causas más frecuentes. Las máculas se diseminan rápidamente y coalescen, lo que lleva a la formación de ampollas epidérmicas, necrosis y desprendimiento. El diagnóstico suele ser obvio por el aspecto inicial de las lesiones y el síndrome clínico. El tratamiento es sintomático; se han utilizado ciclosporina, plasmaféresis o inmunoglobulina IV, tratamiento temprano con corticosteroides e inhibidores del factor de necrosis tumoral-alfa.
El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son clínicamente similares, excepto por su distribución. Según una definición comúnmente aceptada, los cambios afectan < 10% de la superficie corporal en el síndrome de Stevens-Johnson y > 30% en la necrólisis epidérmica tóxica; cuando se ve compromiso del 10 al 30% de la superficie corporal, se considera un solapamiento entre ambas entidades.
Estos trastornos afectan a entre 2 y 9 individuos por millón (1). Su incidencia, su gravedad o ambas pueden ser mayores en los receptores de trasplantes de médula ósea, en pacientes con HIV (Virus de inmunodeficiencia humana) con infección por Pneumocystis jirovecii, pacientes con lupus eritematoso sistémico y pacientes con otras enfermedades reumáticas crónicas.
Referencia general
1. Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, Silverberg JI. Morbidity and Mortality of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in United States Adults. J Invest Dermatol. 2016;136(7):1387-1397. doi:10.1016/j.jid.2016.03.023
Etiología del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Los medicamentos precipitan la mayoría de los casos de SSJ y NET. Los fármacos causantes más frecuentes son:
Sulfamidas (p. ej., sulfasalazina)
Otros antibióticos (p. ej., aminopenicilinas [en general ampicilina o amoxicilina], fluoroquinolonas, cefalosporinas)
Anticonvulsivos (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, ácido valproico y sus derivados, lamotrigina)
Antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., piroxicam, meloxicam)
Antirretrovirales (p. ej., nevirapina)
Otros (p. ej., alopurinol, clormezanona)
Inhibidores del punto de control inmunitario (Immune checkpoint inhibitors) (1)
Los casos no provocados por fármacos se atribuyen a:
Infecciones (en su mayoría por Mycoplasma pneumoniae)
Vacunación
En los niños con síndrome de Stevens-Johnson, la causa más probable es una infección, y la mayoría de ellas están relacionadas con M. pneumoniae.
Raras veces, no se logra identificar la causa.
Referencia de la etiología
1. Zhu J, Chen G, He Z, et al. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in patients treated with immune checkpoint inhibitors: A safety analysis of clinical trials and FDA pharmacovigilance database. EClinicalMedicine. 2021;37:100951. Publicado el 10 de junio de 2021. doi:10.1016/j.eclinm.2021.100951
Fisiopatología del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Se desconoce el mecanismo exacto del síndrome de Stevns-Johnson y de la necrólisis epidérmica tóxica; no obstante, una teoría sostiene que la alteración del metabolismo farmacológico (p. ej., la falta de eliminación de metabolitos reactivos) en algunos pacientes desencadena una reacción citotóxica mediada por células T a los antígenos del fármaco en los queratinocitos. Las células T CD8+ se han identificado como mediadores importantes de la formación de ampollas. Hallazgos sugieren que la granulolisina liberada por las células T citotóxicas y las células natural killer pueden participar en la muerte del queratinocito; la concentración de granulolisina en el líquido de las ampollas se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. También se ha encontrado que la interleucina-15 aumenta en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y que incrementa la producción de granulisina.
Según otra teoría, las interacciones entre el Fas (un receptor de la superficie celular que induce la apoptosis) y su ligando, sobre todo una forma soluble de ligando del Fas liberado desde las células mononucleares, lleva a la muerte celular y formación de ampollas.
Se ha sugerido una predisposición genética para el síndrome de Steven Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
Síntomas y signos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Entre 1 y 3 semanas después de comenzar con la administración del fármaco implicado, el paciente desarrolla un cuadro prodrómico que incluye malestar, fiebre, dolor de cabeza, tos y queratoconjuntivitis. Luego aparecen en forma brusca las máculas con aspecto de diana en la cara, el tronco, el cuello y la parte superior del tronco. Estas máculas aparecen simultáneamente en otras partes del cuerpo, coalescen para formar ampollas flácidas y se desprenden durante un período de 1 a 3 días. Junto con el epitelio, pueden perderse las uñas y las cejas. Las palmas de las manos y las plantas de los pies pueden estar afectadas. Con frecuencia produce dolor en la piel, la mucosa y los ojos. En algunos casos, la primera anormalidad cutánea en la necrólisis epidérmica tóxica es un eritema difuso.
En los casos graves de necrólisis epidérmica tóxica, se produce la pérdida de fragmentos grandes de epitelio en cualquier zona del cuerpo donde se aplique presión (signo de Nikolsky), y la exposición de piel eritematosa, con supuración y dolor. En la mayoría de los casos, la pérdida de piel se acompaña de erosiones y costras orales dolorosas, queratoconjuntivitis y trastornos genitales (p. ej., uretritis, fimosis y sinequias vaginales). También puede desprenderse el epitelio bronquial, lo que causa disnea, tos, neumonía, edema pulmonar e hipoxia. Pueden desarrollarse glomerulonefritis y hepatitis.
Diagnóstico del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Evaluación clínica
A menudo, biospia cutánea
El diagnótico suele ser obvio, a partir del aspecto de las lesiones y la rápida progresión de los síntomas. El análisis histológico de la piel desprendida muestra un epitelio necrótico, que es un signo característico.
Los diagnósticos diferenciales del síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica temprana incluye eritema multiforme, exantemas virales y otros exantemas farmacológicos; estas enfermedades suelen poder diferenciarse por la clínica y la evolución, ya que presentan dolor importante y desprendimiento de la piel. En las etapas tardías de la necrosis epidérmica tóxica, el diagnóstico diferencial incluye:
El síndrome de shock tóxico (afección más marcada de múltiples órganos y diferentes manifestaciones cutáneas, tales como erupción maculosa en palmas y plantas que evoluciona a descamación en alrededor de 2 semanas)
Eritrodermia exfoliativa (generalmente no afecta las membranas mucosas y no es tan dolorosa)
Pénfigo paraneoplásico (a veces con diferentes hallazgos mucocutáneos o en pacientes con evidencia de cáncer)
En los niños, la necrólisis epidérmica tóxica es menos frecuente y debe distinguirse del síndrome estafilocócico de la piel escaldada. Las características del síndrome de la piel escaldada estafilocócica suelen incluir preservación de las mucosas, ausencia de factores de riesgo para la NET (p. ej., antecedentes farmacológicos) y sospecha clínica de infección por estafilococos.
Tratamiento del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
Tratamiento de sostén
Ciclosporina
Posiblemente corticosteroides, plasmaféresis, inmunoglobulina IV (IVIG) o inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa
El tratamiento es más eficaz cuando el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica se diagnostican y se tratan en etapas tempranas en un paciente hospitalizado por patología cutánea o en unidad de cuidados intensivos; en caso de enfermedad grave puede ser necesario el tratamiento en unidad de quemados (1).
En pacientes con compromiso ocular se recomienda la interconuslta con oftalmología y cuidados oculares especializados. Deben suspenderse los posibles fármacos causantes de inmediato. Se debe aislar al paciente para minimizar la exposición a la infección y se le debe administrar líquidos, electrolitos, derivados sanguíneos y suplementos nutricionales según necesidad. El cuidado de la piel incluye el tratamiento inmediato de las infecciones bacterianas secundarias y cuidado diario de las heridas en quemaduras graves. El uso de antibióticos sistémicos profilácticos es controvertido y suele evitarse.
La farmacoterapia del SSJ/NET es controvertida. La ciclosporina (3 a 5 mg/kg por vía oral una vez al día) inhibe a las células CD8 y se ha demostrado que disminuye la duración de la enfermedad activa (p. ej., de 2 a 3 días en algunos casos) y posiblemente disminuye la mortalidad (2). El uso de corticosteroides sistémicos sigue siendo controvertido. Muchos expertos pensaron que los corticosteroides sistémicos aumentaron la mortalidad debido a las mayores tasas de infección y al riesgo de enmascarar la sepsis. Sin embargo, algunos informes muestran mejores resultados con la terapia temprana con corticosteroides (3).
Se puede considerar la plasmaféresis, que permite eliminar los metabolitos reactivos del fármaco o los anticuerpos.
Una dosis temprana elevada de inmunoglobulina intravenosa de 2,7 g/kg durante 3 días bloquea los anticuerpos y el ligando del Fas. Sin embargo, a pesar de algunos resultados iniciales notables con el uso de inmunoglobulina intravenosa en altas dosis para la necrólisis epidérmica tóxica, los estudios clínicos que se realizaron con cohortes pequeñas informaron resultados conflictivos, y un análisis retrospectivo sugirió que no hay mejoría e incluso se observa una mayor mortalidad (4).
Los inhibidores del TNF-alfa infliximab y etanercept pueden ayudar a reducir la inflamación.
La talidomida también se ha probado, pero aumenta la mortalidad y ahora está contraindicada (5).
Referencias del tratamiento
1. Seminario-Vidal L, Kroshinsky D, Malachowski SJ, et al. Society of Dermatology Hospitalists supportive care guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults. J Am Acad Dermatol. 2020;82(6):1553-1567. doi:10.1016/j.jaad.2020.02.066
2. Ng QX, De Deyn MLZQ, Venkatanarayanan N, Ho CYX, Yeo WS. A meta-analysis of cyclosporine treatment for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. J Inflamm Res. 2018;11:135-142. Publicado el 28 de marzo de 2018. doi:10.2147/JIR.S160964
3. Zimmermann S, Sekula P, Venhoff M, et al. Systemic Immunomodulating Therapies for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2017;153(6):514-522. doi:10.1001/jamadermatol.2016.5668
4. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al. Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol. 2014;71(5):941–947. doi:10.1016/j.jaad.2014.07.016
5. Wolkenstein P, Latarjet J, Roujeau JC, et al. Randomised comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. Lancet. 1998;352(9140):1586-1589. doi:10.1016/S0140-6736(98)02197-7
Pronóstico del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
La necrólisis epidérmica tóxica grave tiende a ser similar a las quemaduras extensas; los pacientes se presentan con enfermedad aguda, pueden ser incapaces de comer o de abrir los ojos y sufren de una pérdida masiva de líquido y electrolitos. Tienen un mayor riesgo de infección, falla multiorgánica y muerte.
La mortalidad puede llegar a ser del 25 al 35% en los adultos, pero tiende a ser menor en los niños y con el tratamiento temprano (1).
Con el tratamiento temprano, las tasas de supervivencia de la necrólisis epidérmica tóxica se aproximan al 90%. La puntuación de gravedad de la necrólisis epidérmica tóxica (SCORTEN) evalúa 7 factores de riesgo independientes dentro de las primeras 24 h luego de la consulta en el hospital para determinar la tasa de mortalidad de un paciente en particular.
Puntuación de gravedad para la necrólisis epidérmica tóxica (SCORTEN por su sigla en inglés)
Factor de riesgo* | Puntuación | |
|---|---|---|
0 | 1 | |
Edad | < 40 años | ≥ 40 años |
Cáncer asociado | No | Sí |
Frecuencia cardíaca (latidos/minuto) | < 120 | ≥ 120 |
Nitrógeno ureico en sangre | ≤ 28 mg/dL (10 mmol/L) | > 28 mg/dL (10 mmol/L) |
Superficie corporal con desprendimiento o comprometida | < 10% | ≥ 10% |
Bicarbonato sérico | ≥ 20 mEq/L (≥ 20 mmol/L) | < 20 mEq/L (< 20 mmol/L) |
Nivel de glucosa en suero | ≤ 250 mg/dL (≤ 13,88 mmol/L) | > 250 mg/dL (> 13,88 mmol/L) |
*Más factores de riesgo indican una puntuación más alta y una tasa de mortalidad (%) más elevada:
| ||
IC = intervalo de confianza. | ||
Datos de Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al: SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 115:149–153, 2000. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00061.x | ||
Referencia del pronóstico
1. Del Pozzo-Magaña BR, Lazo-Langner A. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Children: A Literature Review of Current Treatments. EMJ Dermatol. 2016;4[1]:83-89. doi:10.33590/emjdermatol/10314211
Conceptos clave
La mayoría de los casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) están causados por medicamentos, pero la infección, la vacunación y la enfermedad de injerto contra huésped también son causas potenciales.
Se debe confirmar el diagnóstico por biopsia (que demuestre epitelio necrótico) si las características clínicas (p. ej., lesiones en diana que progresan a ampollas, afección ocular y de las membranas mucosas, signo de Nikolsky, descamación en láminas) no son concluyentes.
El tratamiento precoz disminuye la tasa de mortalidad, que suele ser elevada.
A excepción de los casos leves, el tratamiento del síndrome de Steven Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica debe hacerse en una unidad de quemados y con cuidados intensivos.
En caso de compromiso ocular se debe hacer una consulta oftalmológica.
En casos graves se debe considerar ciclosporina y, posiblemente, plasmaféresis.
