Pharmakokinetik bei Kindern

Die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird betroffen durch

• Magensäuresekretion

• Gallensalzbildung

• Magenentleerungsdauer

• Intestinale Motilität

• Darmlänge und wirksam resorbierende Oberfläche

• Mikrobielle Flora

• Krankheit

Alle diese Faktoren variieren mit dem Alter (1).

Eine verminderte Magensaftsekretion erhöht die Bioverfügbarkeit von säureempfindlichen Medikamente (z. B. Penizillin) und vermindert die Bioverfügbarkeit von schwach sauren Medikamenten (z. B. Phenobarbital).

Eine verminderte Gallensalzbildung reduziert die Bioverfügbarkeit von lipophilen Arzneistoffen (z. B. Diazepam).

Eine verzögerte Magenentleerung und eine verminderte Darmmotilität verlängern bei der Verabreichung enteraler Medikamente an Kinder < 3 Monate die Zeit, die zum Erreichen therapeutischer Wirkspiegel erforderlich ist. Ein weiterer Grund für eine reduzierte Wirkstoffresorption können die im Darm junger Säuglinge vorhandenen metabolisierenden Enzyme sein. Säuglinge mit angeborenen atretischem Darm oder chirurgisch entferntem Darm oder solche, die Jejunumkatheter haben, können möglicherweise an bestimmten resorptiven Störungen leiden, je nach Ausmaß und Lage des Darmverlusts oder des Darmkatheters. Es sollte auch berücksichtigt werden, wie die Art der verzehrten Nahrung die Magenentleerung verändern kann (z. B. fest oder flüssig).

Veränderungen in der Darmflora, die den Stoffwechsel unterstützen, können auch die Resorption im Darm beeinflussen.

Die Resorption injizierter Wirkstoffe ist oft unterschiedlich. Mögliche Ursachen sind

• Variabilität in ihren chemischen Eigenschaften

• Unterschiede in der Resorption an der Injektionsstelle (i.m. oder subkutan)

• Variabilität in der Muskelmasse bei Kindern

• Krankheit (z. B. verminderte Kreislauffunkton)

• Variabilität der Injektionstiefe (zu tief oder zu seicht)

Intramuskuläre Injektionen werden bei Kindern in aller Regel vermieden, da sie schmerzhaft sind und zu Gewebeschädigungen führen können. Wenn aber eine i.m. Injektion erforderlich ist, sollten wasserlösliche Medikamente gewählt werden, da sie an der Injektionsstelle nicht ausfällen.

Die transdermale Resorption kann bei Neugeborenen und jungen Säuglingen verstärkt sein, zum einen aufgrund des dünnen Stratum corneum, zum anderen auch wegen des wesentlich größeren Verhältnisses von Körperoberfläche zu Gewicht im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen. Hautverletzungen (z. B. Abschürfungen, Ekzeme, Verbrennungen) verstärken die Resorption bei Kindern jeden Alters.

Die transrektale medikamentöse Behandlung ist in der Regel nur in Notfällen angemessen, wenn ein IV Zugang nicht vorhanden ist (z. B. rektale Gabe von Diazepam im Status epilepticus). Die Lokalisation der Medikamentengabe in das Rektum kann die Resorption beeinflussen, da es Unterschiede im venösen Abfluss gibt. Junge Säuglinge können das Medikament auch abstoßen, bevor eine signifikante Absorption stattgefunden hat.

Die Resorption von inhalierten Medikamenten in bzw. aus den Lungenflügeln (z. B. Beta-Agonisten beim Asthma bronchiale, Surfactant bei akutem respiratorischem Syndrom) kann variieren weniger aufgrund physiologischer Parameter als viel mehr hinsichtlich der Verlässlichkeit des Applikationsgerätes und der Applikationstechnik des Patienten oder der betreuenden Person.

1. 1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284

Das Volumen der Arzneimittelverteilung im Körper hängt bei Kindern vom Alter ab. Diese altersabhängigen Unterschiede kommen daher, weil sich die Körperzusammensetzung verändert (v. a. bezüglich des extrazellularen Gesamtkörperwasseranteils) und der Plasmaproteinbindung.

Bei jüngeren Kindern müssen für die wasserlöslichen Medikamente höhere Dosierungen (pro kg Körpergewicht) verabreicht werden, da ein großer Anteil ihres Körpers aus Wasser besteht (siehe Abbildung Änderungen in der Körperzusammensetzung im Zusammenhang mit Wachstum und Reifung). Umgekehrt benötigt man, um Toxizität zu vermeiden, bei älter werdenden Kindern niedrigere Dosierungen aufgrund des geringer werdenden Wasseranteils. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Kinder mit Adipositas im Vergleich zu Kindern ohne Adipositas einen signifikant höheren Anteil an Gesamtkörperwasser, Körpervolumen, fettfreier Körpermasse und Fettmasse aufweisen (1).

Änderungen in der Körperzusammensetzung im Zusammenhang mit Wachstum und Reifung

Adapted from Puig M: Body composition and growth. Im Nutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

Viele Medikamente binden an Proteine, primär Albumin, Alpha-1-Säureglykoprotein und Lipoproteine; die Eiweißbindung limitiert die Verteilung der freien Substanz im ganzen Körper. Die Albumin- und Gesamteiweißkonzentration sind bei Neugeborenen niedriger, erreichen das Niveau von Erwachsenen aber im Alter von 10–12 Monaten. Eine verminderte Plasmabindung wird bei Neugeborenen zudem durch qualitative Unterschiede bezüglich der Bindungsproteine und durch kompetitive Bindung von Molekülen wie Bilirubin und freien Fettsäuren, die bei Neugeborenen und Säuglingen in höheren Konzentrationen zirkulieren, verursacht. Daraus ergibt sich eine erhöhte Konzentration freier Medikamente, eine größere Verfügbarkeit der Medikamente an den Rezeptoren sowie einerseits gewünschte pharmakologische Effekte, andererseits aber auch häufigere Nebenwirkungen bereits bei niedrigeren Konzentrationen.

1. 1. Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development. J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054

Der Metabolismus und die Ausscheidung von Medikamenten variieren mit dem Alter und hängen von der Substanz und dem Medikament ab. Die meisten Medikamente, v. a. Phenytoin, Barbiturate, Analgetika und Herzglykoside haben aber bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen eine 2- bis 3-fach längere Plasmahalbwertszeit.

Das Cytochrom-P450 (CYP-450)-Enzymsystem im Dünndarm und in der Leber ist das wichtigste bekannte System für die Metabolisierung von Medikamenten. CYP450-Enzyme inaktivieren Medikamente über

• Oxidation, Reduktion und Hydrolyse (Phase I-Reaktion)

• Hydroxylierung und Konjugation (Phase II- Reaktion)

Die Phase-I-Metabolismus-Aktivität ist bei Neugeborenen reduziert, steigt dann während der ersten sechs Lebensmonate kontinuierlich an, übersteigt für manche Medikamente die Rate Erwachsener in den ersten Lebensjahren, verlangsamt sich während der Adoleszenz und pendelt sich am Ende der Pubertät auf Erwachsenenwerte ein. Für einige Medikamente kann die Metabolisierungsrate bereits nach zwei bis vier Wochen der von Erwachsenen entsprechen. Die Aktivität von CYP450 kann außerdem durch zusätzliche Medikamente gesteigert (Verminderung der Konzentration und Wirkung) oder aber inhibiert werden (Steigerung der Konzentration und Wirkung). Diese Wechselwirkungen können zu Medikamententoxizität führen, wenn die CYP450- Aktivität gehemmt oder ein unzureichender Wirkstoffspiegel bei CYP450-Aktivität induziert wird. Auch die Ernährung kann die Entwicklung der CYP450-Aktivität bei Kindern beeinflussen (1). Auch die Nieren, Lungen und die Haut spielen wie auch intestinale metabolisierende Enzyme bei Neugeborenen im Rahmen der Metabolisierung mancher Medikamente eine Rolle.

Die Phase-II-Reaktion variiert beträchtlich von Substanz zu Substanz. Die Reifung der für die Bilirubin- und Paracetamol- Metabolisierung verantwortlichen Enzyme erfolgt verzögert; die Enzyme zur Konjugation von Morphin sind sogar schon bei Frühgeborenen voll ausgereift.

Die Metaboliten von Medikamenten werden primär über die Galle oder die Nieren ausgeschieden. Renale Elimination

• Plasmaproteinbindung

• Renaler Blutfluss

• Glomeruläre Filtrationsrate

• Tubulare Sekretion

Alle diese Faktoren unterlaufen in den ersten zwei Lebensjahren Veränderungen. Der renale Blutfluss ist bei der Geburt niedrig (12 ml/min) und erreicht Erwachsenenwerte von 140 ml/min im Alter von einem Jahr. Ähnlich verhält es sich mit der glomerulären Filtrationsrate mit einem Anstieg von 2–4 ml/min bei der Geburt auf 8–20 ml/min im Alter von 2–3 Tagen und auf Erwachsenenwerte von 120 ml/min im Alter von 3–5 Monaten.

1. 1. Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00

Aufgrund der genannten Faktoren ist die Dosierung bei Kindern < 12 Jahre häufig eine Sache des Alters, des Körpergewichts oder von beidem. Dieser Ansatz mag zwar pragmatisch sein, ist aber nicht ideal. Sogar in Populationen mit Kindern ähnlichen Alters oder Gewichts können sich die erforderlichen Dosierungen aufgrund von Reifeunterschieden hinsichtlich der Resorption, des Metabolismus und der Elimination unterscheiden. Daher ist es anzustreben, sofern praktikabel, die Dosierungen anhand der Plasmaspiegel anzupassen (allerdings kann die Plasmakonzentration eventuell nicht die Medikamentkonzentration im Zielorgan reflektieren). Bedauerlicherweise sind diese Anpassungen bei den meisten Medikamente nicht möglich. In den Vereinigten Staaten sind jedoch aufgrund des Best Pharmaceuticals for Children Act von 2001 und des Pediatric Research Equity Act von 2003 (die beide 2012 in Kraft getreten sind [1]), vollständigere pädiatrische Dosierungs-, Pharmakokinetik- und Sicherheitsinformationen für über 900 Arzneimittel zur Verwendung bei Kindern verfügbar (siehe auch den Statusbericht 2020 der US-amerikanischen Food and Drug Administration [FDA]).

Die physiologisch basierte pharmakokinetische Modellierung ist eine mathematische Technik, die bekannte Prinzipien der Biochemie und Physiologie nutzt, um vorherzusagen, wie ein Arzneimittel absorbiert, verteilt, metabolisiert und ausgeschieden wird. Die Ergebnisse dieser Modellierung können bei der Entscheidung helfen, ob, wann und wie eine klinische Studie durchgeführt werden soll, und können dazu beitragen, die Sicherheit und Effizienz pädiatrischer klinischer Studien zu verbessern.

1. 1. Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019. doi: 10.1056/NEJMhle1901265