Männlicher Hypogonadismus ist eine verminderte Produktion von Testosteron, Spermien oder beidem oder, selten, eine verminderte Reaktion auf Testosteron, was zu verzögerter Pubertät, Unfruchtbarkeit oder beidem führt. Die Diagnose wird aufgrund der Messungen der Testosteronspiegel, des luteinisierenden Hormons (LH) und des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) und durch einen Stimulationstest mit humanem Choriongonadotropin oder Gonadotropin-Releasing-Hormon (GRH) gestellt. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache.
(Siehe auch Männlicher Hypogonadismus bei Erwachsenen.)
Klassifikation des männlichen Hypogonadismus bei Kindern
Es gibt 3 Formen des Hypogonadismus: den primären und den sekundären Hypogonadismus und eine Form, die durch eine defekte Androgenrezeptoraktivität verursacht wird.
Primärer Hypogonadismus
Beim primärem (hypergonadotropem) Hypogonadismus beeinträchtigen beschädigte Leydig-Zellen und/oder Tubuli semiferini die Testosteron-Produktion, was zu einer Oligospermie oder Azoospermie und erhöhten Gonadotropinspiegeln führt.
Die häufigste Ursache ist
Andere Ursachen sind Störungen der Sexualentwicklung, wie etwa Gonadendysgenesie (selten), Kryptorchismus, bilaterale Anorchie, Leydig-Zellaplasie, Noonan-Syndrom, die myotone Dystrophie, und Störungen der Androgensynthese (z. B. kongenitale adrenale Hyperplasie).
Zu den weniger häufigen erworbenen Ursachen gehören Orchitis aufgrund von Mumps, Hodentorsion, Chemotherapie mit alkylierenden Medikamenten und Trauma.
Das Klinefelter-Syndrom ist eine Dysgenesie der Tubuli semiferini, die mit einem 47,XXY-Karyotyp assoziiert ist. Das zusätzliche X-Chromosom wird durch eine mütterliche, weniger häufig durch eine väterliche meiotische Nondisjunktion erworben. Das Syndrom wird in der Regel in der Pubertät festgestellt, wenn eine unzureichende sexuelle Entwicklung festgestellt wird (typischerweise sehr kleine, feste Hoden), oder später, wenn Infertilität untersucht wird. Gynäkomastie ist häufig auf eine gonadotropininduzierte Zunahme der Aromataseaktivität und die anschließende Umwandlung von Testosteron in Estradiol zurückzuführen. Die Diagnose beruht auf erhöhten Gonadotropinspiegeln und niedrigen bis sehr niedrigen Testosteronspiegeln.
Fehler bei der Geschlechtsbestimmung und der Gonadenentwicklung, wie etwa Gonadendysgenesie (46,XX oder 46,XY) und testikuläre und ovotestikuläre Störungen der Geschlechtsentwicklung, stellen seltene Formen des männlichem Hypogonadismus dar. Sie können zu einem männlichen oder untervirilisierten männlichen Phänotyp, uneindeutigen Genitalien bei der Geburt und zu einem gewissen Grad an testikulärem und spermatogenem Versagen führen.
Beim Kryptorchismus, sind einer oder beide Hoden nicht deszendiert. Die Ätiologie ist in der Regel unbekannt, aber diese Störung kann mit endokrinen Störungen und genetischen Erkrankungen (z. B. Klinefelter-Syndrom, Kallman-Syndrom) assoziiert sein. Die Spermienanzahl ist leicht erniedrigt, wenn ein Hoden nicht deszendiert ist, aber sehr niedrig, wenn beide Hoden nicht deszendiert sind.
Bei der bilateralen Agenesie der Hoden (Syndrom der verschwundenen Hoden) sind die Hoden wahrscheinlich nach oder vor der Geburt resorbiert worden. Das äußere Genitale und die Wolff-Strukturen sind normal, während die Müller-Strukturen fehlen. Deshalb muss während der ersten 12 Wochen Hodengewebe vorhanden gewesen sein, damit eine normale Differenzierung der Geschlechtsorgane stattfinden und der Testosteron- und Müller-Hemmfaktor produziert werden konnte.
Bei einer Leydig-Zellaplasie verursacht das angeborene Fehlen der Leydig-Zellen teilweise entwickelte oder intersexuelle Geschlechtsorgane. Obwohl sich der Wolff-Gang zum Teil entwickelt hat, reicht die vorhandene Testosteronmenge für die Differenzierung normaler äußerer Geschlechtsorgane nicht aus. Aufgrund der normalen Produktion des Anti-Müller-Hormons durch die Sertoli-Zellen fehlen die Müller-Gänge. Man findet erhöhte Serum-Gonadotropinspiegel und erniedrigte Testosteronkonzentrationen.
Das Noonan-Syndrom kann sporadisch oder als autosomal-dominante Krankheit vorkommen. Das Noonan-Syndrom ist relativ häufig und tritt bei etwa 1 von 1000 bis 2500 Menschen auf. Sowohl Jungen als auch Mädchen können betroffen sein (1). Der Phänotyp schließt eine Hyperelastizität der Haut, Hypertelorismus, Ptosis, niedrig ansetzende Ohren, eine kleine Statur, eine Verkürzung des 4. Metakarpalknochens, einen hohen Gaumen und primär rechtsseitige kardiovaskuläre Krankheiten (z. B. Pulmonalklappenstenose, Vorhofventrikeldefekte) ein. Es können Hörprobleme auftreten, und die Intelligenz kann beeinträchtigt sein. Die Hoden sind oft klein oder kryptorchid. Die Testosteron-Spiegel können erniedrigt, die Gonadotropinspiegel erhöht sein.
Eine gestörte Androgensynthese wird durch einen Enzymdefekt verursacht, der die Androgensynthese beeinträchtigt; er kann jeden Stoffwechselweg vom Cholesterin bis zur Synthese von Dihydrotestosteron betreffen. Diese angeborene Störung kann bei einer angeborenen Nebennierenhyperplasie (z. B. Steroidogenic-Acute-Regulatory-[StAR]-Protein-Mangel, 17-alpha-Hydroxylase-Mangel, 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel) auftreten, wenn derselbe Enzymdefekt in den Nebennieren und Hoden vorkommt, und hat eine gestörte Androgenaktivität und ein intersexuelles äußeres Genitale in verschiedener Ausprägung zur Folge.
Sekundärer Hypogonadismus
Zu den Ursachen des sekundären Hypogonadismus gehören Panhypopituitarismus, Hypothalamus- oder Hypophysentumore, isolierter Gonadotropinmangel, Kallmann-Syndrom, isolierter luteinisierender Hormonmangel, kongenitale Syndrome mit Entwicklungsverzögerung (z. B. Prader-Willi-Syndrom), sowie funktionelle und erworbene Erkrankungen des zentralen Nervensystems (z. B. Trauma, Infektion, infiltrierende Erkrankungen wie Langerhans-Zell-Histiozytose). Die Ursachen des sekundären Hypogonadismus müssen von der konstitutionellen Verzögerung der Pubertät, die eine funktionelle Form des sekundären Hypogonadismus ist, unterschieden werden. Einige akute oder chronische systemische Störungen (chronische Niereninsuffizienz, Anorexia nervosa) können zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus führen, der abklingt, sobald die zugrunde liegende Störung beseitigt ist. Hypogonadismus tritt auch häufiger bei Langzeitüberlebenden von Krebserkrankungen im Kindesalter auf, die mit kraniospinaler Bestrahlung behandelt wurden.
Panhypopituitarismus kann angeboren sein oder anatomische Ursachen haben (z. B. septooptische Dysplasie oder Dandy-Walker-Syndrom) und führt entweder zu einem Mangel der hypothalamischen Releasingfaktoren oder den Hypophysenhormonen. Der erworbene Hypopituitarismus kann von Tumoren, Neoplasien oder ihrer Behandlung, vaskulären Störungen, infiltrativen Störungen (z. B. Sarkoidose, Langerhans-Zell-Histiozytose), Infektionen (z. B. Enzephalitis, Meningitis) oder Trauma herrühren. Hypopituitarismus im Kindesalter kann zu verzögertem Wachstum, Hypothyreose, Arginin-Vasopressin-Mangel (Diabetes insipidus), Hypoadrenalismus und fehlender sexueller Entwicklung führen, wenn die Pubertät erwartet wird. Der Hormonmangel kann – abhängig von seinem Ursprung in der vorderen oder hinteren Hypophyse – unterschiedlich viele Erscheinungsformen haben.
Das Kallmann-Syndrom verursacht etwa 60 % der angeborenen Formen von hypogonadotropem Hypogonadismus. Es ist charakterisiert durch eine Anosmie infolge einer Agenesie der Bulbi olfactorii und einem Hypogonadismus infolge eines Mangels an hypothalamischem GnRH. Der primäre Defekt ist eine fehlende GnRH-Produktion; die neurosekretorischen Neurone wandern nicht von der olfaktorischen Plakode zum Hypothalamus. Der genetische Defekt ist bekannt; die Vererbung ist klassisch X-chromosomal, kann aber auch autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv sein. Die anderen Manifestationen schließen einen Mikrophallus, Kryptorchismus, Mittelliniendefekte und eine unilaterale Nierenagenesie ein. Das Erscheinungsbild ist klinisch heterogen, und einige Patienten haben eine normale Fähigkeit, Gerüche zu erkennen.
Isolierter LH-Mangel ist eine seltene Form des Hypogonadismus aufgrund eines isolierten Verlustes der LH-Sekretion bei Jungen, während die FSH-Sekretion völlig normal ist. Während der Pubertät kommt es zu einem Hodenwachstum, da der Hauptanteil des testikulären Volumens aus Tubuli seminiferi besteht, deren Reifung durch FSH stimuliert wird. Spermatogenese kann als tubuläre fortschreitende Entwicklung auftreten. Allerdings führt das Fehlen von LH zur Leydig-Zell-Atrophie und zu Testosteronmangel. Daher entwickeln die Patienten keine normalen sekundären Geschlechtsmerkmale, sondern sie wachsen weiter und erreichen eunuchoide Proportionen (Armspanne übersteigt die Körpergröße um 5 cm; Länge vom Schambein bis zum Boden übersteigt die Länge vom Scheitel bis zum Schambein um > 5 cm), da sich die Epiphysen nicht schließen.
Das Prader-Willi-Syndrom ist gekennzeichnet durch verminderte fetale Aktivität, Muskelhypotonie und Gedeihstörung in der frühen Kindheit, später gefolgt von Adipositas, obsessiv-zwanghaftem Verhalten, geistiger Behinderung und hypogonadotropem Hypogonadismus. Etwa 70% der Menschen mit Prader-Willi-Syndrom fehlt ein Teil von Chromosom 15, und etwa 25% der Menschen mit diesem Syndrom haben Probleme mit der Funktion von Chromosom 15. Die restlichen 5 % der Fälle sind auf andere Ursachen zurückzuführen (2). Gedeihstörungen aufgrund von Hypotonie und Fütterungsschwierigkeiten im Säuglingsalter lösen sich auf, und dann entwickelt sich eine unkontrollierbare Hyperphagie, die zu übermäßiger Gewichtszunahme und psychischen Problemen führt; die Adipositas ist das auffälligste Merkmal. Die rapide Gewichtszunahme hält im Erwachsenenalter an. Die kleine Statur wird eventuell durch einen Wachstumshormonmangel verursacht. Verhaltensmerkmale sind eine emotionale Instabilität, verzögerte Grobmotorik, Gesichtsanomalien (z. B. enger Schläfenabstand, mandelförmige Augen, ein Mund mit dünner Oberlippe und nach unten gezogenen Mundwinkeln), Skelettanomalien (z. B. Skoliose, Kyphose, Osteopenie). Die Hände und Füße sind klein. Die anderen Merkmale sind Kryptorchismus sowie Hypoplasie von Penis und Skrotum.
Literatur zur Klassifikation
1. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-759. doi:10.1542/peds.2009-3207
2. MedlinePlus: Prader-Willi syndrome. Aufgerufen 26.03.24.
Symptome und Anzeichen des männlichen Hypogonadismus bei Kindern
Das klinische Erscheinungsbild hängt davon ab, ob, wann oder wie die Testosteron- und Spermaproduktion betroffen sind (Zur Darstellung im Erwachsenenalter siehe Symptome und Anzeichen des männlichen Hypogonadismus.)
Wenn ein Androgenmangel oder eine Störung der Androgenaktivität während des 1. Trimesters (< 12 Schwangerschaftswochen) vorkommt, ist die Differenzierung der inneren Wolff-Gänge und der externen Genitalien beeinträchtigt. Das klinische Erscheinungsbild reicht von einem intersexuellen Aussehen der äußeren Genitalien bis zum vollständig ausgebildeten weiblichen Genitale. Ein Androgenmangel im 2. und 3. Trimenon verursacht einen Mikrophallus und einen inkompletten oder fehlenden Hodendeszensus.
Ein Androgenmangel, der sich in der frühen Kindheit entwickelt, hat kaum Konsequenzen; wenn er aber zur Zeit der Pubertät entsteht, kann die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale beeinträchtigt sein. Diese Patienten haben eine schlechte Muskelentwicklung, eine Fistelstimme, fehlendes alterstypisches Wachstum des Penis und der Hoden, ein kleines Skrotum, kaum Schamhaare oder axilläre Behaarung und fehlende Körperbehaarung. Sie können eine Gynäkomastie entwickeln und einen eunuchoiden Habitus (die Armspanne übertrifft die Körpergroße um 5 cm, der Abstand Schambein–Boden ist > 5 cm länger als der Abstand Schambein–Scheitel) aufgrund von verzögertem Epiphysenschluss und kontinuierlichem Wachstum der langen Röhrenknochen.
Diagnose des männlichen Hypogonadismus bei Kindern
Messung von Testosteron, LH und FSH
Karyotypisierung (auf primären Hypogonadismus)
Die Diagnose des männlichen Hypogonadismus bei Kindern wird oft aufgrund von Entwicklungsanomalien oder verzögerter Pubertät vermutet, bedarf aber einer Bestätigung durch Untersuchungen, einschließlich der Bestimmung der Testosteron-Spiegel, LH und FSH. Die Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und insbesondere des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) sind empfindlicher als die Testosteron-Werte, insbesondere für den Nachweis des primären Hypogonadismus. Die Tests sollten morgens durchgeführt werden und erfordern pädiatriespezifische Assays (oft als ultrasensitiv oder immunchemiluminometrisch [ICMA] bezeichnet).
LH- und FSH-Spiegel können auch dabei helfen, festzustellen, ob es sich um primären oder sekundären Hypogonadismus handelt:
Hohe Konzentrationen, auch mit niedrig-normalen Testosteron-Spiegeln, sprechen für primären Hypogonadismus.
Spiegel, die niedrig oder niedriger als erwartet für Testosteron sind, weisen auf sekundären Hypogonadismus hin.
Jungen mit einem Kleinwuchs, einer verspäteten pubertären Entwicklung, niedrigen Testosteron- und LH-Spiegeln haben typischerweise eine beeinträchtigte Spermatogenese, Im Gegensatz zur konstitutionellen Verzögerung, bei der ein vorübergehender Rückgang dieser Hormone auftritt, der sich mit der Zeit normalisiert, normalisieren sich die Gonadotropine und das Testosteron nicht mit der Zeit.
Erhöhte FSH-Spiegel im Serum mit normalem Serum-Testosteron und LH-Spiegeln, die typisch für eine gestörte Spermatogenese sind, aber nicht für eine gestörte Testosteronproduktion. Bei einem primären Hypogonadismus muss der Karyotyp bestimmt werden, um ein Klinefelter-Syndrom abzuklären.
Die Interpretation der Werte von Testosteron, Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH) zur Diagnose von Hypogonadismus erfordert ein Verständnis der Schwankungen dieser Werte. Vor der Pubertät betragen die Testosteronspiegel < 20 ng/dl (< 0,7 nmol/l); Erwachsenenalter liegen sie bei > 300–1200 ng/dl (12–42 nmol/l). Die Testosteronsekretion verläuft zirkadian. In den frühen und mittleren Phasen der Pubertät erreichen die Werte morgens ihren Höhepunkt, in der späteren Pubertät können jedoch auch nachmittags und morgens höhere Werte festgestellt werden. Eine einzige Blutabnahme am Morgen kann genügen, um herauszufinden, ob die Spiegel des zirkulierenden Testosterons normal sind. Da 98% des Testosterons an Trägerproteine im Serum gebunden sind (in der Regel Sexualhormon-bindendes Globulin), verändern Veränderungen dieser Proteine die Testosteron spiegelwerte. Messung des gesamten Serum-Testosterons (Protein-gebunden und frei) ist in der Regel der genaueste Indikator für die Testosteron-Sekretion.
Obwohl die LH- und FSH-Spiegel im Serum pulsierend sind, können Tests wertvoll sein. Die Pubertät beginnt, wenn die GnRH-Sekretion zunimmt und das LH im Serum überproportional zum FSH steigt. Früh in der Pubertät werden Spiegel am frühen Morgen bevorzugt. Die Serumspiegel des luteinisierenden Hormons (LH) liegen vor der Pubertät in der Regel unter 0,2 mIU/mL (0,2 Einheiten/l) und bewegen sich in den späteren Phasen der Pubertät und im Erwachsenenalter zwischen 2 und 12 mIU/mL (2 bis 12 Einheiten/l). Der Serumspiegel des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) liegt vor der Pubertät in der Regel bei < 3 mU/ml (< 3 Einheiten/l) und schwankt in der zweiten Hälfte der Pubertät und bis ins Erwachsenenalter zwischen 5 und 10 mIU/mL (5 und 10 Einheiten/l).
Die Messung des Inhibin-B- und Anti-Müllerian-Hormonspiegels kann bei Jungen mit Verdacht auf Hypogonadismus zur Beurteilung der Gonadenfunktion beitragen (1, 2). Beide sind funktionelle Marker von Sertoli-Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Spermatogenese spielen und für den Großteil des Hodenwachstums vor der Pubertät verantwortlich sind. Im Gegensatz zu LH und FSH können diese Marker leicht vor der Pubertät gemessen werden. Bei älteren Jungen mit verzögerter Pubertät und Verdacht auf sekundären Hypogonadismus deuten niedrige Inhibin-B-Werte, die normalerweise in der Pubertät ansteigen, eher auf sekundären Hypogonadismus hin als auf eine konstitutionelle Verzögerung.
Der Stimulationstest mit humanem Choriongonadotropin (hCG) wird durchgeführt, um das Vorhandensein und die Sekretionsfähigkeit von Hodengewebe zu beurteilen. Mehrere Protokolle liegen vor. In einem Protokoll wird eine einmalige Dosis von hCG 100 Einheiten/kg i.m. verabreicht. hCG stimuliert neben den Leydig-Zellen auch LH, mit dem es eine strukturelle Untereinheit teilt, und stimuliert die testikuläre Produktion von Testosteron. Die Testosteron-Spiegel sollten sich innerhalb von 3–4 Tagen verdoppeln.
Literatur zur Diagnose
1. Varimo T, Miettinen PJ, Känsäkoski J, et al: Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonadotropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center. Hum Reprod 32(1):147-153, 2017. doi: 10.1093/humrep/dew294
2. Rohayem J, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M: Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology 3(5):882-887, 2015. doi: 10.1111/andr.12088
Behandlung von männlichem Hypogonadismus bei Kindern
Operation nach Bedarf
Hormonersatztherapie
Kryptorchismus wird früh korrigiert, um Bedenken hinsichtlich der Entwicklung einer Krebserkrankung im späteren Erwachsenenalter auszuräumen und um eine Hodentorsion zu verhindern.
Bei einem sekundären Hypogonadismus wird jede zugrunde liegende Störung der Hypophyse oder des Hypothalamus behandelt. Im Allgemeinen ist eine Androgensubstitution das Ziel, mit einer niedrigen Anfangsdosis, die zunehmend über die nächsten 18–24 Monate gesteigert wird. Die Behandlung wird in einem Alter begonnen, das dem normalen Einsetzen der Pubertät entspricht, häufig im Alter von 12 Jahren.n.
Heranwachsende Jungen mit Androgenmangel sollten alle 4 Wochen lang wirkendes injizierbares Testosteron-Enanthat oder Testosteron-Cypionat erhalten; die Dosis wird über 18 bis 24 Monate alle 2 bis 4 Wochen erhöht. Traditionell wird Testosteron durch intramuskuläre Injektion verabreicht, zunehmend aber auch durch subkutane Injektion. Wenn die Jungen älter werden, kann stattdessen ein transdermales Pflaster oder Gel verwendet werden. Die Wahl der Behandlung kann je nach Vorliebe des Patienten getroffen werden, aber Injektionen werden bevorzugt, da die Dosis erhöht wird.
Die Behandlung des Kallmann-Syndroms mit hCG kann den Kryptorchismus behandeln und die Fruchtbarkeit wiederherstellen. Die Pubertät wird in der Regel mit Testosteron, injizierbar oder als Gel, eingeleitet. Es wurde zuvor von der GnRH-Therapie gezeigt, dass sie bei einer endogenen Sekretion sexueller Hormone, zunehmender Virilisierung und sogar Fruchtbarkeit helfen kann.
Beim isolierten LH-Mangel induziert die Gabe von Testosteron – über die durch eine Aromatase bewirkte Konversion zu Östrogen – einen normalen Epiphysenschluss.
Patienten mit Prader-Willi-Syndrom können zusätzlich zum Gonadenhormonersatz mit menschlichem Wachstumshormon behandelt werden. Mehrere Studien haben gezeigt, dass sich diese Behandlungsmethoden positiv auf das Wachstum, die Körperzusammensetzung und die motorische Entwicklung auswirken.
Wichtige Punkte
Bei primärem männlichen Hypogonadismus beeinträchtigt eine kongenitale (oder selten erworbene) Hodenstörung die Testosteronproduktion und/oder beschädigt die Samenkanälchen.
Beim sekundären männlichen Hypogonadismus verursachen angeborene oder erworbene Störungen des Hypothalamus oder der Hypophyse einen Gonadotropinmangel und eine fehlende Stimulierung normaler Hoden; dies muss von einer konstitutionellen Verzögerung unterschieden werden.
Die Manifestationen und ihr Auftretenszeitpunkt variieren stark in Abhängigkeit davon, wann die Testosteronproduktion betroffen ist.
Pränataler Androgenmangel kann zu Manifestationen führen, die von partiellem Hodenhochstand, Mikrophallus und intersexuellen äußeren Genitalien zu normal erscheinenden weiblichen äußeren Genitalien reichen.
Ein Androgen-Mangel, der auftritt, wenn die Pubertät erwartet wird, beeinträchtigt die sekundäre Geschlechtsentwicklung.
Die Diagnose erfolgt über die Messung der Spiegel von Testosteron, luteinisierendem Hormon und follikelstimulierendem Hormon.
Die Behandlung erfolgt je nach Bedarf mit Hormonersatz und chirurgischen Eingriffen.
