Das Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom ist eine autosomal-dominante autoinflammatorische Erkrankung, die wiederkehrendes Fieber und schmerzhafte, wandernde Myalgien mit darüberliegendem empfindlichem Erythem verursacht. Die Diagnose wird klinisch und durch Gentests gestellt. Die Behandlung erfolgt mit nichtsteroidalen Antiphlogistika, Glukokortikoiden oder Interleukin-1-Inhibitoren (z. B. Anakinra, Canakinumab).
Das Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS) ist eine seltene autosomal-dominante autoinflammatorische Erkrankung, die durch rezidivierende, prolongierte Fieberepisoden, wandernde Myalgien, abdominelle und/oder thorakale Schmerzen, erythematöse Exantheme sowie ein Risiko für AA-Amyloidose gekennzeichnet ist.
TRAPS wurde ursprünglich in einer Familie irischer und schottischer Abstammung beschrieben, wurde aber seitdem in vielen verschiedenen ethnischen Gruppen berichtet.
TRAPS wird verursacht durch:
Heterozygote Mutationen in der extrazellulären Domäne des Gens, das den TNF-Rezeptor 1 kodiert (TNFR1, gewöhnlich TNFRSF1A) (1, 2)
Die Mutation führt zu einer aberranten Entzündung aufgrund der Akkumulation von fehlgefaltetem TNFR1 im endoplasmatischen Retikulum, die die entfaltete Proteinantwort aktiviert. Diese Reaktion ist ein Versuch, die abnormalen Proteine zu korrigieren, erzeugt jedoch reaktive Sauerstoffspezies, die eine Entzündung auslösen (2).
Allgemeine Literatur
1. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-205.e2078. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
2. Cudrici C, Deuitch N, Aksentijevich I. Revisiting TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): Current perspectives. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3263. Published 2020 May 5. doi:10.3390/ijms21093263
Symptome und Anzeichen des Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndroms (TRAPS)
Die klinischen Merkmale von TRAPS ähneln weitgehend denen des familiären Mittelmeerfiebers.
Attacken beginnen in der Regel vor dem Alter von 10 Jahren. Fieberanfälle dauern in der Regel 7 bis 21 Tage (durchschnittlich 10 Tage) (1).
Die deutlichsten Kennzeichen eines Anfalls sind Fieber, wandernde Myalgien und Schwellungen der Extremitäten. Die darüber liegende Haut ist erythematös und schmerzempfindlich.
Andere Symptome von TRAPS können Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Durchfall oder Verstopfung, Übelkeit, schmerzhafte Konjunktivitis, periorbitales Ödem, Arthralgie, Ausschlag und Hodenschmerzen sein. Männer tendieren dazu, Leistenhernien zu entwickeln.
Obwohl die meisten Episoden spontan auftreten, haben einige Patienten über spezifische Auslöser berichtet (z. B. körperlicher oder emotionaler Stress, Verletzungen, Infektionen).
Eine Amyloidose mit Beteiligung der Nieren wurde bei etwa 10% der Patienten in einem mittleren Alter von 43 Jahren festgestellt (1).
Autoinflammatorische periodische Fiebererkrankungen
CAPS = Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome; FMF = familiäres Mittelmeerfieber; NOMID = neonatal einsetzende multisystemale entzündliche Erkrankung; PFAPA = periodisches Fieber mit Aphthenstomatitis, Pharyngitis und zervikaler Adenitis; TRAPS = Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Lachmann HJ, Papa R, Gerhold K, et al: The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: A series of 158 cases from the Eurofever/EUROTRAPS international registry. Ann Rheum Dis 73(12):2160–2167, 2014. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204184
Diagnose des Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndroms (TRAPS)
Primär Anamnese und körperliche Untersuchung
Gentests
Die Diagnose von TRAPS stützt sich auf die Anamnese und die körperliche Untersuchung und wird durch genetische Tests auf das Vorliegen heterozygoter pathogener oder wahrscheinlich pathogener Varianten im TNFRSF1A-Gen bestätigt.
Zu den vorgeschlagenen Diagnosekriterien gehören das Vorliegen einer positiven Familienanamnese, lang anhaltende Fieberschübe, periorbitale Ödeme, wandernder Hautausschlag und Myalgie sowie das Fehlen von Pharyngotonsillitis und aphthösen Ulzera. Diese Kriterien haben eine Sensitivität von 87% und eine Spezifität von 92% (1).
Unspezifische Befunde umfassen Neutrophilie, erhöhte Akute-Phase-Reaktanten (z. B. Blutsenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein) sowie eine polyklonale Gammopathie während der Schübe (2). Darüber hinaus können erhöhte Serumspiegel von Amyloid-A-Protein und Komplement nachweisbar sein (2).
Die Patienten sollten regelmäßig auf eine Proteinurie untersucht werden.
Literatur zur Diagnose
1. Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78(8):1025-1032. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215048
2. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-205.e2078. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
Behandlung von TRAPS
Glukokortikoide
Anakinra und Canakinumab
Kurzfristige Behandlungen mit nichtsteroidalen Antiphlogistika können bei leichten Anfällen eingesetzt werden. Allerdings können entzündliche Schübe kurze Behandlungszyklen mit hochdosierten oralen Glukokortikoiden (z. B. Prednison) erfordern. Die Dosierung der Glukokortikoide muss möglicherweise im Laufe der Zeit erhöht werden, und diese Therapie kann paradoxerweise mit der Zeit zu länger anhaltenden Anfällen führen.
Die prophylaktische Therapie umfasst Anakinra einmal täglich (1, 2) und Canakinumab alle 4 Wochen (3, 4). Etanercept kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Interleukin (IL)-1-Blockade nicht verfügbar oder unwirksam ist; allerdings sind die Ansprechraten oft unvollständig oder lassen mit der Zeit nach (5, 6).
Die Prognose ist unter Therapie gut, jedoch bei Patienten mit renaler Amyloidose vorsichtiger zu beurteilen.
Literatur zur Behandlung
1. ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015;74(9):1636–1644. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207546
2. Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58:1516–1520. doi:10.1002/art.23475
3. Gattorno M, Obici L, Penadés IC, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Canakinumab in Patients With Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome: Results From a Phase III Trial. Arthritis Rheumatol. 2024;76(2):304-312. doi:10.1002/art.42695
4. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al. Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med. 2018;378(20):1908–1919. doi:10.1056/NEJMoa1706314
5. Drewe E, McDermott EM, Powell PT, et al. Prospective study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1A fusion protein, in tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS): Clinical and laboratory findings in a series of seven patients. Rheumatology. 2003;42:235–239. doi:10.1093/rheumatology/keg070
6. Quillinan N, Mannion G, Mohammad A, et al. Failure of sustained response to etanercept and refractoriness to anakinra in patients with T50M TNF-receptor-associated periodic syndrome. Ann Rheum Dis. 2011;70(9):1692–1693. doi:10.1136/ard.2010.144279
