Primäre Myelofibrose

Myelofibrose ist ein reaktiver, reversibler Anstieg von Knochenmarkkollagen, oft mit extramedullärer Hämatopoese (hauptsächlich in der Milz). Myelofibrose kann sein:

• Primär (häufiger) oder

• Sekundär als Folge einer Reihe von hämatologischen, malignen oder nichtmalignen Krankheiten (siehe Tabelle Mit Myelofibrose assoziierte Krankheiten).

Die primäre Myelofibrose entsteht durch die neoplastische Transformation einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Die primären Myelofibrose-Progenitorzellen regen die Fibroblasten des Knochenmarks (die nicht Teil der neoplastischen Transformation sind) zur übermäßigen Kollagenproduktion an. Die höchste Inzidenz der primären Myelofibrose liegt zwischen 50 und 70 Jahren, und sie tritt überwiegend bei Männern auf.

Mutationen des Janus-Kinase-2 (JAK2)-Gens sind in einem hohen Anteil an Fällen von primärer Myelofibrose vorhanden. Die Janus-Kinase-2 JAK2 ist ein Mitglied der Klasse-I-Tyrosinkinase-Familie von Enzymen und ist unter anderem an der Signaltransduktion für Eythropoietin, Thrombopoietin und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF)-Rezeptoren beteiligt. Mutationen des Thrombopoietin-Rezeptor-Gens (MPL) oder das Calreticulin (CALR)-Gen können auch die Ursache der primären Myelofibrose sein Es gibt jedoch seltene Fälle von primärer Myelofibrose, bei denen keine dieser drei Mutationen vorliegt (dreifach negative primäre Myelofibrose).

Bei der primären Myelofibrose werden kernhaltige Erythrozyten (Normoblasten) und Myelozyten in die Zirkulation (Leukoerythroblastose) freigesetzt, wenn eine extramedulläre Hämatopoese vorliegt (d. h. aufgrund des fibrosierten Knochenmarks haben die Nichtmarkorgane die Blutzellproduktion übernommen). Der Laktatdehydrogenasespiegel im Serum ist häufig erhöht. Letztlich kommt es zum Knochenmarkversagen mit nachfolgender Anämie und Thrombozytopenie. Etwa 30% der Patienten entwickeln eine rasch fortschreitende, chemotherapieresistente akute Leukämie.

Die maligne Myelofibrose (manchmal auch als akute Myelofibrose bezeichnet) ist eine seltene Variante der Myelofibrose, die durch eine Panzytopenie, Myeloblastose und Markfibrose gekennzeichnet ist, die einen schneller fortschreitenden Verlauf hat und im Allgemeinen auf eine Art der akuten Leukämie zurückzuführen ist, die als akute megakaryoblastische Leukämie bezeichnet wird.

Bei vielen Patienten ist die Myelofibrosis asymptomatisch. Andere haben Anämie, Splenomegalie oder – in fortgeschritteneren Stadien – allgemeines Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust, Fieber oder Milzinfarkte. Hepatomegalie tritt bei einigen Patienten auf. Lymphadenopathie ist selten. Eine schwere extramedulläre Hämatopoese kann die Funktion jedes Organs, in dem sie auftritt, einschließlich des Gehirns, stören.

• Blutbild und peripherer Blutausstrich

• Knochenmarkspunktion und Biopsie

• Prüfung auf JAK2-, CALR- und MPL-Mutationen

• Manchmal Next-Generation-Sequenzierung mit einem auf myeloische Zellen ausgerichteten Panel

Eine primäre Myelofibrose sollte bei Patienten mit einer Kombination aus Splenomegalie, Milzinfarkt und ungeklärter Anämie vermutet werden. Bei Verdacht auf die Erkrankung sollte ein großes Blutbild durchgeführt und die periphere Blutmorphologie sowie eine Knochenmarkbiopsie untersucht werden. Wenn bei einer Knochenmarkbiopsie eine Myelofibrose festgestellt wird (nachweisbar durch Retikulin- oder Trichromfärbung, was auf einen Kollagenüberschuss hinweist), sollten andere mit Myelofibrose assoziierte Erkrankungen (siehe Tabelle Mit Myelofibrose assoziierte Erkrankungen) durch eine entsprechende klinische und laborchemische Abklärung ausgeschlossen werden.

Die Diagnose einer primären Myelofibrosis wird bestätigt, indem eine Mutation in JAK2, CALR oder MPL festgestellt wird. In einigen Fällen wird keine dieser Mutationen exprimiert (dreifach-negative Myelofibrose). Ein breiteres Next-Generation-Sequencing-Panel kann Genmutationen aufspüren, die mit einem erhöhten Risiko für eine leukämische Transformation assoziiert sind, und kann daher für die Prognose nützlich sein.

Typischerweise kommt eine Anämie vor, die im Verlauf meist stärker wird. Die Blutzellmorphologie ist variabel. Erythrozyten sind poikilozytär. Retikulozytose und Polychromatophilie können auftreten; tropfenförmige Erythrozyten (Dakryozyten) sind ein charakteristisches morphologisches Merkmal. Kernhaltige Erythrozyten und Neutrophilen-Vorläufer sind in der Regel im peripheren Blut vorhanden. Die Leukozytenwerte sind in der Regel erhöht, können aber sehr variabel sein. In fortgeschrittenen Stadien können Myeloblasten vorhanden sein, auch ohne akute Leukämie. Die Thrombozytenzahlen können zu Beginn erhöht, normal oder vermindert sein, dennoch überwiegt im Verlauf der Krankheit die Thrombozytopenie.

• Symptomatische Therapie

• Manchmal pegyliertes Interferon

• Manchmal Ruxolitinib, Fedratinib, Pacritinib, oder Momelotinib

• Gelegentlich allogene Stammzelltransplantation

Die Behandlung orientiert sich an den Symptomen und Komplikationen. Einige Patienten können ohne Behandlung beobachtet werden.

Bei der frühen primären Myelofibrose hat sich gezeigt, dass Peginterferon alfa-2a die Fibrose des Knochenmarks und die Größe der Milz reduziert und bei Patienten mit niedrigem Risiko, wie sie durch verschiedene prognostische Scoring-Systeme definiert sind, eingesetzt werden kann (1, 2).

Für symptomatische primäre Myelofibrose mit Behandlungsbedarf ist der unspezifische JAK-Weg-Inhibitor Ruxolitinib die Therapie der Wahl bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 50.000 Thrombozyten/mcl (50 × 10⁹/l). Ruxolitinib wirkt unabhängig davon, ob eine JAK2-Mutation oder Splenomegalie vorliegt. Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Ruxolitinib sind Anämie und Thrombozytopenie. Beim Absetzen von Ruxolitinib ist Vorsicht geboten, da bei einem abrupten Absetzen der Verabreichung ein Entzugssyndrom auftreten kann, bei dem sich die Symptome zum Teil aufgrund einer Milzvergrößerung und eines erneuten Anstiegs der entzündlichen Zytokine deutlich verschlechtern. Niedrig dosierte Glukokortikoide können kurzfristig zur Kontrolle von Krankheitssymptomen eingesetzt werden. Bei ausgeprägter Splenomegalie kann Ruxolitinib das Tumorlyse-Syndrom auslösen, und Allopurinol sollte verwendet werden, um dies zu verhindern.

Fedratinib, ebenfalls ein JAK-Inhibitor, kann eingesetzt werden, wenn eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Ruxolitinib besteht. Einige Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Ruxolitinib entwickeln, können es nach einer Phase ohne das Medikament wieder vertragen. Fedratinib ist mit seltenen Fällen von Wernicke-ähnlicher Enzephalopathie assoziiert, daher muss während der Anwendung der Thiaminspiegel aufrechterhalten werden.

Ein weiterer JAK2-Inhibitor, Pacritinib, ist für Patienten verfügbar, deren Thrombozytenzahl zu niedrig ist, um mit Ruxolitinib zu beginnen, im Allgemeinen < 50.000 Thrombozyten/mcl (< 50 × 10⁹/l).

Momelotinib ist sowohl ein JAK2-Inhibitor als auch ein Inhibitor des Activin-A-Rezeptors Typ 1 (ACVR1), der vor Anämie schützen kann (3).

Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung kann eine allogene Stammzelltransplantation von Vorteil sein und ist die einzige potenziell kurative Behandlung (4). Bei älteren Patienten wurde bereits eine nichtmyeloablative allogene Stammzelltransplantation angewendet. Bei Patienten, die für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen, zielt die Behandlung auf eine Verlängerung der Lebensdauer und eine Linderung der Fibrose ab. Einige dieser Patienten können vor einer Stammzelltransplantation von JAK2-Inhibitoren profitieren, um die Symptome und die Größe der Milz zu reduzieren.

Androgene, Erythropoietin, Splenektomie, Chemotherapie, Thalidomid, Lenalidomid, Milzembolisation und Strahlentherapie wurden zur Linderung versucht. Von diesen können niedrig dosiertes Thalidomid und Prednison bei der Kontrolle von Splenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie und zirkulierenden Blastenzellen wirksam sein. Die anderen Modalitäten sind jedoch nur begrenzt wirksam oder haben erhebliche Nebenwirkungen. Eine Splenektomie sollte nach Möglichkeit vermieden werden; Milzbestrahlung hat nur eine vorübergehende Wirkung und kann schwere Neutropenie und Infektion verursachen. Die Behandlung von Anämie ist bei Myelofibrose oft schwierig. Neben Transfusionen können Erythropoetin und manchmal auch Danazol hilfreich sein.

Zu den Wirkstoffen, die derzeit für die Behandlung der Myelofibrose untersucht werden, gehört Luspatercept, ein Aktivin-Rezeptor-Ligand-Binder zur Behandlung von Anämie. Viele weitere Wirkstoffe werden derzeit einzeln oder in Kombination mit JAK2-Inhibitoren untersucht, darunter Anti-Bcl-xL-Verbindungen, Phosphatidylinositol-3-Kinase-Inhibitoren und BET-Inhibitoren (Bromodomänen- und extraterminale Motiv-Proteine) wie Pelabresib (5). Neue JAK-Inhibitoren werden auch als Erstlinientherapien oder bei Patienten getestet, bei denen die Behandlung mit den derzeit verfügbaren JAK2-Inhibitoren fortschreitet oder die sie nicht tolerieren.

Das mediane Überleben bei primärer Myelofibrose beträgt 5 Jahre ab Beginn, aber die Variation ist groß; einige Patienten haben eine schnell fortschreitende Erkrankung, einschließlich der Entwicklung von akute myeloische Leukämie, mit kurzem Überleben, aber die meisten haben einen indolenteren Verlauf. Nur eine allogene Stammzelltransplantation ist kurativ.

Zu den ungünstigen prognostischen Markern gehören ein Hämoglobinwert < 10 g/dl (< 100 g/l), eine Transfusionsanamnese, Leukozytose und eine Thrombozytenzahl < 100.000/mcl (< 100 × 10⁹/l). Patienten in der ungünstigsten Risikogruppe überleben in der Regel < 1 Jahr, Patienten mit einer Niedrigrisikoerkrankung können jedoch eine mediane Überlebenszeit von 10 Jahren haben.

Eine Reihe nützlicher Risikostratifizierungssysteme stehen zur Verfügung, um die Prognose zu unterstützen und Entscheidungen zur Einleitung einer medizinischen Therapie oder Stammzelltransplantation zu steuern. Das Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) für Primäre Myelofibrose kann zur Vorhersage des Fortschreitens oder Überlebens im Verlauf der Krankheit verwendet werden (1). Einige Bewertungssysteme, wie das GIPSS (genetically inspired prognostic scoring system [2]) oder das MIPSS70+ (Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System [3]), integrieren auch Zytogenetik und molekulare Marker. Diese können online abgerufen werden, um das Risiko bei einzelnen Patienten zu berechnen (4).

Klinischer Rechner

Genetic Inspired International Prognostic Scoring System (GIPSS) für primäre Myelofibrose bei Erwachsenen

Validierte Instrumente zur Symptombeurteilung (z. B. Myelofibrose Symptom Assessment Form) stehen auch für Patienten mit Myelofibrose zur Verfügung und können für die Überwachung des Therapieerfolgs nützlich sein (5).

Patienten mit Polyzythämie vera oder essentieller Thrombozythämie mit Myelofibrose haben in der Regel eine viel bessere Prognose als Patienten mit primärer Myelofibrose, und ihr Ergebnis kann mit Hilfe des MYelofibrosis SECondary to polycythemia vera and essential thrombocythemia Prognostic Model (MYSEC-PM) (6) vorhergesagt werden.