Eine ovarielle Funktionsstörung bedeutet eine anomale, unregelmäßige (mit ≤ 9 Menses/Jahr) oder ausbleibende Ovulation. Die Menstruationsblutungen sind oft unregelmäßig oder fehlen ganz. Die Diagnose lässt sich meistens durch die Menstruationsanamnese erstellen oder kann durch Messung der Hormonspiegel oder wiederholte Unterbauchsonographien bestätigt werden. Die Therapie besteht meistens aus einer Ovulationsinduktion mit Clomifen oder anderen Medikamenten.
(Siehe auch Übersicht zur Unfruchtbarkeit.)
Ätiologie der ovulatorischen Dysfunktion
Chronische ovulatorischen Dysfunktion bei prämenopausalen Frauen wird am häufigsten verursacht durch
Aber sie hat viele andere Ursachen, einschließlich
Hyperprolaktinämie
Hypothalamisch-hypophysäre Dysfunktion (am häufigsten funktionelle hypothalamische Amenorrhö)
Andere Erkrankungen, die eine Anovulation verursachen können (z.B. Diabetes, Hypo- oder Hyperthyreose, Depression, bestimmte Antidepressiva, Adipositas, übermäßige Bewegung, übermäßiger Gewichtsverlust, Verwendung von Medikamenten, die Östrogene oder Gestagene enthalten)
Symptome und Anzeichen einer ovulatorischen Dysfunktion
Bei Frauen mit ovulatorischer Dysfunktion kann es zu Amenorrhö oder anomalen Uterusblutungen kommen.
Diagnose der ovulatorischen Dysfunktion
Blutungsanamnese
Ovulationstest-Kits für zu Hause
Gelegentlich Überwachung der Basaltemperatur
Bestimmung von Hormonen im Urin oder Serum oder Sonographie
Eine Anovulation ist häufig auf Basis der Blutungsanamnese offensichtlich.
Die tägliche Messung der morgendlichen Körpertemperatur kann erkennen helfen, ob und wann eine Ovulation stattfindet. Diese Methode ist jedoch oft ungenau.
Genauere Methoden sind
Testsets für zu Hause, , die einen Anstieg in der Urinausscheidung des luteinisierenden Hormons (LH) 24–36 Stunden vor der Ovulation (erfordert täglichen Messung über mehrere Tage um die Mitte des Zyklus herum, in der Regel ab etwa oder nach dem 9. Zyklustag) anzeigen.
Beckensonographie, die zur Überwachung der Zunahme des Follikeldurchmessers und des Follikelkollapses eingesetzt wird (die Überwachung sollte in der späten Follikelphase beginnen)
Messung von Serum-Progesteron oder Pregnandiolglucuronid im Urin (ein Metabolit im Urin von Progesteron)
Serum-Progesteronspiegel ≥ 3 ng/ml (≥ 9,75 nmol/l) oder erhöhte Spiegel von Pregnandiolglukuronid im Urin (wenn möglich, 1 Woche vor Beginn der nächsten Menstruationsblutung gemessen), bestätigen, dass die Ovulation stattgefunden hat.
Intermittierende oder fehlende Ovulationen sollten zur Abklärung von Erkrankungen der Hypophyse, des Hypothalamus oder der Ovarien (z. B. vor allem Polyzystisches Ovarialsyndrom) veranlassen.
Behandlung der ovulatorischen Dysfunktion
Behandlung der zugrunde liegenden Störung
Letrozol oder Clomifen
Möglicherweise Metformin bei einem Body-Mass-Index ≥ 35 kg/m2
Gonadotropine bei Clomifenversagen
Die Ovulation wird mit hormonellen oder metabolischen Medikamenten induziert. Die Behandlungen wurden am ausführlichsten bei Patientinnen mit PCOS, einer häufigen Ursache für Störungen des Eisprungs, untersucht (1).
Letrozol
Viele Kliniker ziehen den Aromatasehemmer Letrozol dem Clomifen vor. Letrozol hat eine viel kürzere Halbwertszeit im Plasma als Clomifen. Es gibt Evidenz dafür, dass Letrozol bei Frauen mit Adipositas und PCOS eher einen Eisprung auslöst als Clomifen, und dass dieser Effekt auch bei Frauen mit PCOS ohne Adipositas auftreten kann (2). Es gibt keine Belege dafür, dass Letrozol bei anderen Ursachen der Anovulation als PCOS wirksamer ist als Clomifen, aber es scheint mindestens genauso wirksam zu sein.
Letrozol wird zwischen dem dritten und fünften Tag nach Beginn der Menstruationsblutung begonnen. Zunächst werden Frauen 2,5 mg p.o. einmal/Tag für 5 Tage. Wenn die Ovulation nicht eintritt, kann die Dosis von 2,5 mg pro Zyklus bis zu einem Maximum von 7,5 mg/Dosis erhöht werden.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Letrozol sind Müdigkeit und Schwindel.
Letrozol sollte nicht an Frauen vergeben werden, die schwanger sind, weil es theoretisch einen Genitalgeburtsfehler verursachen kann.
Clomifen
Eine chronische Anovulation, die nicht auf eine Hyperprolaktinämie zurückzuführen ist, kann auch mit dem Antiöstrogen Clomiphencitrat behandelt werden.
Clomifen ist am wirksamsten, wenn die Ursache ein polyzystisches Ovarialsyndrom ist. Zwischen dem 3. und 5. Tag nach Einsetzen der Blutung wird Clomifen 50 mg p.o. 1-mal/Tag begonnen; die Blutung kann spontan eingesetzt haben oder induziert worden sein (z. B. durch Rückgang von Progesteron). Clomifen wird 5 Tage fortgesetzt. Die Ovulation tritt dann meistens 5–10 Tage (im Mittel 7 Tage) nach der letzten Clomifendosis ein. Wenn es zur Ovulation kommt, folgt eine Blutung innerhalb von 35 Tagen nach der induzieren Periodenblutung.
Wenn die Menstruation ausbleibt, wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Wenn die Frau nicht schwanger wird, wird der Behandlungszyklus wiederholt. Je nachdem, wie viel für eine Ovulationsinduktion benötigt wird, kann die tägliche Dosis bei jedem Zyklus um bis zu 50 mg auf bis zu maximal 200 mg/Dosis erhöht werden. Nach Erfordernis wird die Behandlung über bis zu 4 ovulatorische Zyklen fortgeführt. Die meisten Frauen, die schwanger werden, werden spätestens im vierten Zyklus schwanger, in dem der Eisprung stattfindet. Bei 75–80% der mit Clomifen behandelten Frauen kommt es zu einem Eisprung, aber die Schwangerschaftsrate beträgt höchstens 40–50% (3).
Zu den unerwünschten Nebenwirkungen von Clomifen gehören vasomotorisches Erröten (10%), Blähungen (6%), Spannungsgefühl in der Brust (2%), Übelkeit (3%), Sehstörungen (1–2%) und Kopfschmerzen (1–2%). Eine Mehrlingsschwangerschaft (in erster Linie Zwillinge) tritt in ca. 5% und ein ovarielles Überstimulationssyndrom in ≤ 1% der Fälle auf. Ovarialzysten sind häufig. Ein früher angenommener Zusammenhang zwischen der Anwendung von > 12 Clomifenzyklen und dem Auftreten eines Ovarialkarzinoms hat sich nicht bestätigt.
Clomifen sollte nicht an Frauen vergeben werden, die schwanger sind, weil theoretisch kann es Genitalgeburtsfehler verursachen.
Metformin
Für Frauen mit Polyzystisches Ovarialsyndrom kann Metformin (750–1000 mg p.o. 2-mal/Tag) eine sinnvolle Ergänzung zur Ovulationsauslösung sein, vor allem bei der häufig bei PCOS-Patientinnen vorkommenden Insulinresistenz. Allerdings ist Clomifen allein wirksamer als Metformin allein und genauso wirksam wie Metformin und Clomifen zusammen (4). Metformin ist keine First-Line-Therapie bei Frauen, die Polyzystisches Ovarialsyndrom haben und schwanger werden wollen.
Exogene Gonadotropinen
Bei allen Frauen mit Ovulationsstörungen, die nicht auf Letrozol oder Clomifen ansprechen, können menschliche Gonadotropine (d. h. Präparate, die gereinigtes oder rekombinantes follikelstimulierendes Hormon [FSH] und variable Mengen luteinisierendes Hormon [LH] enthalten) verwendet werden. Es sind mehrere i.m. und subkutan zu verabreichende Präparate mit vergleichbarem Wirksamkeitsprofil im Handel; typischerweise enthalten sie 75 I.E. FSH-Aktivität mit oder ohne LH-Aktivität. Sie werden normalerweise 1-mal/Tag gegeben, beginnend am 3.–5. Tag einer induzierten oder spontanen Blutung. Im Idealfall stimulieren sie die Ausreifung von 1–3 Follikeln, die innerhalb von 7–14 Tagen sonographisch dokumentiert werden.
Nach der Follikelreifung wird die Ovulation typischerweise mit humanem Choriongonadotropin (hCG) 5000–10.000 I.E. i.m. ausgelöst. Die Kriterien zur Verwendung von hCG variieren, aber üblicherweise sollte wenigstens 1 Follikel > 16 mm im Durchmesser betragen. Alternativ kann ein Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) -Agonist verwendet werden, um den Eisprung auszulösen, insbesondere bei Frauen mit einem hohen Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom.
Obwohl das Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom bei Frauen mit hohem Risiko niedriger ist, wenn ein GnRH-Agonist zur Ovulationsauslösung verwendet wird, ist es sicherer, keinen Eisprung auszulösen, wenn Frauen ein hohes Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom oder eine multifetale Schwangerschaft haben. Risikofaktoren für diese Probleme sind
Vorhandensein von > 3 Follikel > 16 mm Durchmesser
Präovulatorische Serum-Estradiolspiegel > 1500 pg/ml oder auch > 1000 pg/ml bei Frauen mit mehreren kleinen Ovarialfollikeln.
Bei korrekter Anwendung exogener Gonadotropine kommt es bei > 95% der behandelten Frauen zu einem Eisprung, aber die Schwangerschaftrate beträgt nur ca. 50% (5).
Nach einer Behandlung mit Gonadotropinen sind 10–30% der erfolgreichen Schwangerschaften Mehrlingsschwangerschaften.
Ein ovarielles Überstimulationssyndrom tritt in 10–20% der Fälle auf (6); die Ovarien können dabei massiv vergrößert sein und durch den Übertritt des intravasalen Flüssigkeitsvolumens in den Peritonealraum können sich ein lebensbedrohlicher Aszites und eine Hypovolämie entwickeln. (Siehe auch American Society for Reproductive Medicine: Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: A guideline (2016).)
Behandlung der zugrunde liegenden Störung
Zugrunde liegende Erkrankungen (z. B. Hyperprolaktinämie) müssen behandelt werden.
Wenn die Ursache eine funktionale hypothalamische Amenorrhoe ist, kann Gonadorelinacetat, ein synthetischer GnRH-Agonist, der als pulsierende IV-Infusion verabreicht wird, den Eisprung auslösen. Am effektivsten sind Bolusdosen von 2,5–5,0 mcg (Pulsdosis) regelmäßig alle 60–90 Minuten. Unter Gonadorelinacetat ist eine Mehrlingsschwangerschaft eher unwahrscheinlich.
Da Gonadorelin in den Vereinigten Staaten nicht mehr erhältlich ist, werden zur Behandlung der funktionellen hypothalamischen Amenorrhö als erstes entweder Letrozol oder Clomifen eingesetzt, gefolgt von exogenen Gonadotropinen, wenn die Ovulationsinduktion mit einem der beiden oralen Wirkstoffe erfolglos ist.
Literatur zur Behandlung
1. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE, et al. Recommendations From the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):2447-2469. doi:10.1210/clinem/dgad463
2. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014. doi:10.1056/NEJMoa1313517
3. Gysler M, March CM, Mishell DR Jr, Bailey EJ: A decade's experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 37(2):161-167, 1982. doi:10.1016/s0015-0282(16)46033-4
4. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007. doi: 10.1056/NEJMoa063971
5. White DM, Polson DW, Kiddy D, et al. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821-3824. doi:10.1210/jcem.81.11.8923819
6. Schirmer DA 3rd, Kulkarni AD, Zhang Y, Kawwass JF, Boulet SL, Kissin DM. Ovarian hyperstimulation syndrome after assisted reproductive technologies: trends, predictors, and pregnancy outcomes. Fertil Steril. 2020;114(3):567-578. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.04.004
Wichtige Punkte
Die häufigste Ursache für ovulatorische Dysfunktion bei prämenopausalen Frauen ist Polyzystisches Ovarialsyndrom. Andere Ursachen sind hypothalamische und hypophysäre Dysfunktion.
Diagnose der ovulatorischen Dysfunktion basierend auf der Menstruationsgeschichte, den Ergebnissen der Becken-Ultraschalluntersuchung und/oder der Messung von Serumprogesteron und Pregnanediolglucuronid im Urin.
Induktion des Eisprungs bei den meisten Frauen, in der Regel mit Letrozol oder Clomifen.
