Medikamente zur Behandlung von Depressionen

Patienten und ihre Angehörigen sollten darauf hingewiesen werden, dass einige Patienten innerhalb einer Woche nach Beginn eines Antidepressivums oder einer Dosiserhöhung aufgeregter, deprimierter und ängstlicher wirken. Symptome, die sich mit der Behandlung verschlechtern, sollten dem Arzt gemeldet werden. Diese Situation sollte genau überwacht werden, da einige Patienten, insbesondere Kinder und Jugendliche, zunehmend selbstmordgefährdet sind, wenn Unruhe, zunehmende Depressionen und Angstzustände nicht erkannt und rasch behandelt werden.

Mehrere Analysen der U.S. Food and Drug Administration-Datenbank mit von der Industrie gesponserte Studien führten zu einer Nebenwirkungswarnung, dass Antidepressiva im Allgemeinen mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von suizidalen Gedanken und Suizidversuchen bei Patienten im Alter von ≤ 24 Jahren verbunden sind.n. Nachfolgende Analysen der U.S. Food and Drug Administration und andere Daten lassen an dieser Schlussfolgerung zweifeln (1).

Es gibt Hinweise darauf, dass das Suizidalitätsrisiko zwischen den Klassen von Antidepressiva, einschließlich SSRI, Serotonin Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva und Monoaminoxidaseinhibitoren nicht unterschiedlich ist. Es gibt keine ausreichende Evidenz, um das mit bestimmten Antidepressiva verbundene Risiko quantitativ zu bestimmen.

Diese Medikamente hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin (5-Hydroxytryptamin [5-HT]). Zu den SSRI zählen Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Vilazodone. Diese Medikamente haben zwar den gleichen Wirkmechanismus, sie müssen aber wegen ihrer unterschiedlichen klinischen Eigenschaften gezielt ausgewählt werden. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) haben eine große therapeutische Breite; sie sind relativ einfach zu verabreichen und erfordern kaum eine Dosisanpassung (Ausnahme: Fluvoxamin).

Durch Hemmung der Wiederaufnahme von 5-HT in die Präsynapse steht mehr 5-HT für die Stimulation der postsynaptischen 5-HT-Rezeptoren zur Verfügung. SSRI wirken selektiv auf das 5-HT-System, jedoch nicht spezifisch auf die verschiedenen 5-HT-Rezeptoren. Sie stimulieren mit antidepressiven und anxiolytischen Effekten die 5-HT₁-Rezeptoren und auch die 5-HT₂-Rezeptoren, was häufig zu Angst, Insomnie und sexuellen Funktionsstörungen führt, sowie die 5-HT₃-Rezeptoren, was in der Regel Übelkeit und Kopfschmerzen verursacht. Daher können SSRI paradoxerweise Angst sowohl unterdrücken als auch verursachen.

Einige Patienten können aufgeregter, deprimierter und ängstlicher innerhalb einer Woche nach Beginn der SSRIs oder Erhöhung der Dosis erscheinen, und es gab Bedenken bezüglich SSRIs und potenzielle Suizidalität.

Sexuelle Funktionsstörungen (insesondere Orgasmusschwierigkeiten, aber auch verminderte Libido und erektile Dysfunktion) treten bei mindestens einem Drittel der Patienten auf. Einige SSRI verursachen Gewichtszunahme. Andere, v. a. Fluoxetin, können in den ersten Monaten zu Appetitlosigkeit führen. SSRI haben nur geringe anticholinerge, adrenolytische und kardiale Nebenwirkungen. Eine Sedierung kommt selten oder gar nicht vor, allerdings kann in den ersten Behandlungswochen bei einigen Patienten Tagesmüdigkeit auftreten. Bei manchen Patienten kommt es auch zu weichem Stuhl oder Diarrhö.

Arzneimittelinteraktionen sind relativ selten; Fluoxetin, Paroxetin und Fluvoxamin können jedoch die Cytochrom-P-450(CYP450)-Isoenzyme hemmen, was schwerwiegende Arzneimittelinteraktionen hervorrufen kann. Diese Arzneimittel können z. B. den Metabolismus bestimmter Betarezeptorenblocker, inkl. Propranolol und Metoprolol, hemmen und so zu Hypotonie und Bradykardie führen.

Absetzsymptome (z. B. Reizbarkeit, Ängstlichkeit, Übelkeit) können auftreten, wenn das Medikament abrupt abgesetzt wird; mit Fluoxetin sind solche Effekte weniger wahrscheinlich.

Diese Arzneimittel blockieren hauptsächlich den 5-HT₂-Rezeptor und hemmen die Wiederaufnahme von 5-HT und Noradrenalin. Serotonin-Modulatoren umfassen

• Trazodone

• Mirtazapin

Serotoninmodulatoren haben antidepressive und anxiolytische Wirkungen, verursachen jedoch keine sexuellen Funktionsstörungen.

Trazodon hat Priapismus verursacht (bei 1/1000 Patienten) und kann als noradrenerger Alpha-1-Blocker zu orthostatischer Hypotonie führen. Es wirkt stark sedierend, weshalb der Einsatz in antidepressiver Dosierung (z. B. > 200 mg/Tag) begrenzt ist. Am häufigsten wird es depressiven Patienten mit Schlaflosigkeit vor dem Schlafengehen verabreicht.

Mirtazapin ist ein 5-HT-Antagonist und blockiert die alpha-2-adrenergen Autorezeptoren sowie die 5-HT₂- und die 5-HT₃-Rezeptoren. Dadurch werden die serotonerge und die noradrenerge Funktion ohne sexuelle Funktionsstörungen oder Übelkeit verstärkt. Es hat keine kardialen Nebenwirkungen, minimale Wechselwirkungen mit arzneimittelmetabolisierenden Leberenzymen und ist generell gut verträglich, allerdings wirkt es über eine H₁ (Histamin)-Blockade sedierend und führt zu Gewichtszunahme.

Diese Arzneimittel (z. B. Desvenlafaxin, Duloxetin, Levomilnacipran, Venlafaxin, Vortioxetin) haben einen dualen Wirkungsmechanismus auf 5-HT und Noradrenalin, ähnlich wie trizyklische Antidepressiva (TCAs).

Allerdings entspricht ihre Toxizität ungefähr der von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI). Übelkeit ist in den ersten 2 Wochen das häufigste Problem; moderate dosisabhängige Blutdruckanstiege treten bei hohen Dosen auf. Bei plötzlichem Absetzen des Medikaments kommt es häufig zu Absetzsymptomen (z. B. Erregbarkeit, Angst, Übelkeit).

Duloxetin ist hinsichtlich der Wirksamkeit und der unerwünschten Wirkungen mit Venlafaxin vergleichbar.

Durch nicht eindeutig verstandene Mechanismen beeinflusst diese Medikamentenklasse positiv die dopaminerge und noradrenerge Funktion und nicht das 5-HT-System.

Bupropion ist zurzeit das einzige Medikament aus dieser Klasse. Es kann depressiven Patienten mit gleichzeitig bestehendem Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom oder Kokainkonsumstörung helfen und wird zur Raucherentwöhnung eingesetzt. Bupropion kann in Einzelfällen Hypertonie verursachen, hat jedoch keine weiteren kardiovaskulären Wirkungen. Bupropion kann bei 0,4% der Patienten mit Dosierungen > 150 mg 3-mal täglich (bzw. bei Retardpräparaten > 200 mg SR 2-mal täglich) bzw. > 450 mg XR 1-mal täglich (1); Krampfanfälle auslösen; das Risiko ist bei Bulimie-Patientinnen erhöht. Bupropion verursacht keine sexuellen Funktionsstörungen und weist nur geringe Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten auf, es hemmt jedoch das Cytochrom-Isoenzym CYP2D6 in der Leber. Agitiertheit als häufige Nebenwirkung lässt sich durch Retardpräparate (SR oder XR) erheblich abschwächen.

Diese Medikamentengruppe, die früher als Standardbehandlung eingesetzt wurde, umfasst trizyklische (die tertiären Amine Amitriptylin und Imipramin und ihre sekundären Aminmetaboliten Nortriptylin und Desipramin), modifizierte trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva.

Heterozyklische Antidepressiva erhöhen jedoch die Verfügbarkeit von Noradrenalin und bis zu einem gewissen Grad auch von 5-HT indem sie die Wiederaufnahme im synaptischen Spalt hemmen. Die Langzeitanwendung führt zur Down-Regulation der alpha-1-adrenergen Rezeptoren an der postsynaptischen Membran–eine mögliche gemeinsame Endstrecke ihrer antidepressiven Aktivität.

Trotz ihrer Wirksamkeit werden diese Medikamente heute selten verwendet, weil sie in Überdosierung toxisch sind und mehr unerwünschte Wirkungen haben als andere Antidepressiva. Die gängigen unerwünschten Wirkungen der Heterozyklika beruhen auf ihrer Blockade der muskarinischen und der Histaminrezeptoren und ihrer alpha-1-adrenolytischen Wirkung. Viele Heterozyklika haben starke anticholinerge Eigenschaften und sind daher für ältere Patienten und für Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, Glaukom oder chronischer Obstipation ungeeignet. Alle Heterozyklika, v. a. Maprotilin und Clomipramin, setzen die Krampfschwelle herab.

Diese Medikamente hemmen die oxidative Desaminierung der 3 Klassen von biogenen Aminen (Noradrenalin, Dopamin, 5-HT) und anderer Phenylethylamine.

Ihr primärer Nutzen besteht in der Behandlung der refraktären oder atypischen Depression, wenn selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), trizyklische Antidepressiva und manchmal sogar die Elektrokrampftherapie (ECT) unwirksam sind.

Die in den USA als Antidepressiva vertriebenen Monoaminoxidase-Hemmer (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin, Isocarboxazid) sind irreversibel und nichtselektiv (und hemmen sowohl die MAO-A als auch die MAO-B). Ein anderer Monoaminoxidasehemmer (Selegilin), der in niedrigeren Dosen nur die MAO-B hemmt, ist als Pflaster erhältlich.

Einehypertensive Krise kann auftreten, wenn MAO-Hemmer, die MAO-A und MAO-B hemmen, gleichzeitig mit einem Sympathomimetikum oder Lebensmittel, die Tyramin oder Dopamin enthalten, eingenommen werden. Diese Wirkung wird als Cheese-Effekt bezeichnet, da reifer Käse einen hohen Tyramingehalt aufweist. Aus Besorgnis wegen dieser Reaktion werden MAOH selten eingesetzt. Die niedrigere Dosierung des Selegilin-Pflasters gilt ohne bestimmte diätetische Einschränkungen als sicher, es sei denn, die Dosis muss höher sein als das Ausgangsniveau (6-mg-Pflaster). Selektivere und reversible MAOH (z. B. Moclobemid, Befloxaton), die nur die MAO-A hemmen, sind relativ frei von diesen Wechselwirkungen, aber in den Vereinigten Staaten nicht verfügbar.

Zur Vermeidung von hypertensiven und febrilen Krisen sollten Patienten, die MAOH einnehmen, folgende Medikamente, Nahrungsmittel und Getränke meiden: Sympathomimetika (z. B. Pseudoephedrin), Dextromethorphan, Reserpin und Meperidin; Malzbier, Rotwein, Sherry, Liköre und überreife oder gereifte Lebensmittel, die Tyramin oder Dopamin enthalten (z. B. Bohnen, Hefeextrakte, eingelegte Feigen, Rosinen, Joghurt, Käse, saure Sahne, Sojasauce, eingelegte Heringe, Kaviar, Leber, Bananenschalen, Fleisch mit sehr vielen Zartmachern).

Häufige unerwünschte Wirkungen von MAOIs sind erektile Dysfunktion (am seltensten bei Tranylcypromin), Angst, Übelkeit, Schwindel, Schlaflosigkeit, Fußödeme und Gewichtszunahme.

MAOH dürfen nicht zusammen mit Antidepressiva aus anderen Klassen eingesetzt werden; zwischen der Einnahme von Antidepressiva verschiedener Klassen sollten mindestens 2 Wochen liegen (5 Wochen bei Fluoxetin wegen der langen Halbwertszeit). MAOs, die zusammen mit Antidepressiva angewendet werden, die das 5-HT-System beeinflussen (z. B. SSRIs), können das Serotonin-Syndrom verursachen (eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung, bei der Patienten psychische Zustandsänderungen, Hyperthermie sowie autonome und neuromuskuläre Hyperaktivität aufweisen können.)

Patienten, die MAOH einnehmen und gleichzeitig Antiasthmatika, Antiallergika, ein Lokalanästhetikum oder ein allgemeines Anästhetikum erhalten, sollten von einem Psychiater und von einem Internisten, einem Zahnarzt oder einem Anästhesisten mit Erfahrung in der Neuropsychopharmakologie behandelt werden.

Agomelatin ist ein melatonergischer (MT1/MT2) Agonist und ein 5-HT_2C-Rezeptorantagonist, der vor dem Schlafengehen eingenommen wird. Es wird bei Episoden einer Major Depression eingesetzt.

Agomelatine hat weniger Nebenwirkungen als die meisten Antidepressiva und verursacht tagsüber keine Sedierung, keine Schlaflosigkeit, Gewichtszunahme, oder sexuelle Funktionsstörung. Es macht nicht süchtig und verursacht keine Entzugserscheinungen. Es kann Kopfschmerzen, Übelkeit und Durchfall verursachen. Es kann auch zu erhöhten Leberenzymwerten führen, und diese Werte sollten vor Behandlungsbeginn und danach alle 6 Wochen gemessen werden. Es ist kontraindiziert bei Patienten mit hepatischer Dysfunktion.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass subanästhetische statt anästhetische Ketamindosen bei Patienten mit behandlungsresistenter schwerer depressiver Störung häufig eine einzigartig schnelle, wenn auch typischerweise kurzlebige Auflösung der depressiven Symptome bewirken (1). Das s-Enantiomer von Ketamin, Esketamin, ist ebenfalls für die Verwendung in dieser Population verfügbar (2).

Der vermutete Wirkmechanismus des subanästhetischen Ketamins ist von besonderem Interesse, da er nicht primär an Monoaminrezeptoren wirkt, wie dies bei fast allen anderen derzeit zugelassenen Antidepressiva der Fall ist. Stattdessen wird angenommen, dass die Wirkung mit der Blockade des N-Methyl-D- Asparaginsäure (NMDA)-Rezeptors beginnt, der die Freisetzung von Glutamat hemmt. Dies wiederum erhöht die Synthese des hirnabgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) und führt durch die Aktivierung sowohl des Rapamycin- (mTOR) als auch des Alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolproprionsäure (AMPA)-Rezeptors bei Säugetieren zu einem raschen Anstieg der dendritischen Wirbelsäulendichte in den kortikalen Pyramidenzellen, die spezifisch von chronischem Stress und Hyperkortisolämie betroffen sind.

Bei der Mehrheit der Patienten, denen eine antidepressive Ketamindosis verabreicht wurde, kommt es zu einer globalen Verbesserung der depressiven Symptome, die innerhalb von 3 bis 4 Stunden ihren Höhepunkt erreicht und dann in den meisten Fällen innerhalb der nächsten ein bis zwei Wochen wieder abklingt. Mehrfache Verabreichungen über mehrere Wochen verlängern die Dauer der Besserung, aber die Rückfallraten sind in den folgenden Monaten hoch. Viele Ketamin-Kliniken titrieren das Intervall zwischen den Behandlungen, und einige Patienten können die Verbesserung mit nur monatlichen Behandlungen aufrechterhalten

Unerwünschte Wirkungen sind im Allgemeinen auf einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung beschränkt und umfassen Derealisierung, Blutdruckanstieg, Übelkeit und Erbrechen. Da Ketamin ein bekanntes Missbrauchspotenzial hat, sollte die Verabreichung auf das Büro- oder Krankenhausumfeld beschränkt werden.

Ketamin wird in diesem Zusammenhang in der Regel intravenös verabreicht, ist aber auch oral oder intranasal erhältlich. Esketamin wird intranasal verabreicht.

Der Patient sollte nach der Verabreichung zwei Stunden lang in der Klinik überwacht werden, und es wird empfohlen, bis zum nächsten Tag nicht zu fahren. Bei akut erhöhtem Blutdruck kann ein Eingriff erforderlich sein.

Die Arzneimittelauswahl kann sich am früheren Ansprechen auf ein bestimmtes Antidepressivum orientieren. Ansonsten sind selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) die initialen Arzneimittel der Wahl. Obwohl die verschiedenen SSRI in typischen Fällen gleich wirksam sind, machen bestimmte Eigenschaften sie für bestimmte Patienten mehr oder weniger geeignet (siehe Tabelle Antidepressiva).

Bei Unwirksamkeit eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers kann dieser durch einen anderen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ersetzt werden, oder ein Antidepressivum aus einer anderen Klasse kann stattdessen benutzt werden. Tranylcypromin ist häufig wirksam bei Depressionen, die auf die aufeinanderfolgenden Versuche mit anderen Antidepressiva nicht ansprechen; es sollte von einem Arzt verabreicht werden, der in der Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (MAOI) erfahren ist. Die psychologische Unterstützung von Patienten und Angehörigen ist in therapierefraktären Fällen besonders wichtig.

Schlaflosigkeit, eine häufige unerwünschte Wirkung von SSRI, wird behandelt, indem man die Dosis reduziert, die Dosis am Morgen verabreicht oder eine niedrige Dosis Trazodon oder ein anderes sedierendes Antidepressivum vor dem Schlafengehen verabreicht. Die anfängliche Übelkeit und der weicher Stuhlgang verschwinden in der Regel, aber die pochenden Kopfschmerzen lassen nicht immer nach, so dass ein Wechsel der Medikamentenklasse erforderlich ist. Ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sollte abgesetzt werden, wenn er Agitiertheit verursacht. Bei nachlassender Libido, Impotenz oder Orgasmusstörungen während einer selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer-Therapie können eine Dosisreduktion helfen oder der Wechsel zu einem Serotonin-Modulator oder ein Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer.

SSRI haben eine eher antriebssteigernde Wirkung und sollten morgens verabreicht werden. Wird die Gesamtdosis des heterozyklischen Antidepressivums vor dem Schlafengehen eingenommen, sind Sedativa meist überflüssig, die unerwünschten Wirkungen tagsüber werden minimiert, und die Adhärenz wird verbessert. Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) werden in der Regel morgens und am frühen Nachmittag verabreicht, um eine übermäßige Stimulation zu vermeiden.

Mit einem therapeutischen Ansprechen auf die meisten Antidepressivaklassen ist üblicherweise innerhalb von 2–3 Wochen zu rechnen (manchmal bereits nach 4 Tagen oder erst nach 8 Wochen). Bei der ersten Episode einer leichten bis mittelschweren Depression sollte das Antidepressivum 6 Monate lang gegeben und dann über 2 Monate allmählich ausgeschlichen werden. Bei einer schweren Episode, einem Rückfall oder bei Suizidgefährdung wird die vollständig antidepressiv wirkende Dosis als Erhaltungdosis fortgesetzt.

Bei einer psychotischen Depression ist die Kombination eines Antidepressivums mit einem Antipsychotikum effektiver als jedes einzeln anwendet (1). Patienten, die sich von einer psychotischen Depression erholt haben, besitzen ein höheres Risiko für einen Rückfall als diejenigen, eine nicht- psychotischen Depressionen hatten, daher ist eine prophylaktische Behandlung besonders wichtig.

Zur Vermeidung von Rezidiven ist i. Allg. eine durchgehende Behandlung mit Antidepressiva über 6–12 Monate (bei > 50-jährigen Patienten bis zu 2 Jahre) erforderlich.

Die meisten Antidepressiva, insbesondere SSRI, sollten ausgeschlichen und nicht abrupt abgesetzt werden (durch Dosisreduktion um ca. 25% pro Woche); abruptes Absetzen von SSRI kann ein sog. Absetzsyndrom (Übelkeit, Frösteln, Muskelschmerzen, Schwindel, Angst, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit) hervorrufen. Wahrscheinlichkeit und Schwere des Entzugs variieren invers mit der Halbwertszeit des SSRI.