Das von Hippel-Lindau-Syndrom ist eine seltene erbliche Erkrankung, die durch neurokutane benigne und maligne Tumoren in mehreren Organen charakterisiert ist. Die Diagnose wird anhand klinischer Kriterien und/oder molekulargenetischer Tests gestellt. Die Behandlung erfolgt mittels Operation oder manchmal Strahlentherapie oder, für retinale Angiome, Laserkoagulation oder Kryotherapie.
Von hippel-Lindau (VHL) ist ein neurokutanes Syndrom, das bei 1 von 36.000 Personen auftritt und wird autosomal-dominant, aber in unterschiedlicher Penetranz vererbt. Die VHL Gen ist ein Tumorsuppressorgen auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p25.3). Über 1500 verschiedene Mutationen in diesem Gen wurden bei Patienten mit VHL identifiziert. Bei 20% der betroffenen Personen scheint das anomale Gen eine neue Mutation zu sein.
VHL verursacht am häufigsten
Kleinhirnhämangioblastome
Retinale Angiome
Tumoren, einschließlich Phäochromozytomen und Zysten (Nieren-, Leber-, Pankreas- oder Genitaltrakt-), können in anderen Organen auftreten. Etwa 10% der Personen mit VHL entwickeln einen endolymphatischen Tumor im Innenohr, der das Gehör bedroht. Das Risiko der Entwicklung von Nierenzellkarzinomen steigt mit dem Alter, und im Alter von 60 Jahren kann das Risiko so hoch wie 70% sein.
Manifestationen erscheinen typischerweise im Alter zwischen 10–30 Jahren, manchmal aber auch früher.
Symptome und Beschwerden von VHL
Die Symptome von VHL hängen von der Größe und dem Ort der Tumoren ab. Symptome können Kopfschmerzen, Schwindel, Schwäche, Ataxie, Sehstörungen und Hypertonie sein.
Retinale Angiome, die durch eine direkte Ophthalmoskopie erfasst werden können, erscheinen als eine geweitete Arterie, die von den Bandscheiben zu einem peripheren Tumor mit angeschwollener Venen reicht. Diese Angiome sind meist asymptomatisch, aber wenn sie zentral lokalisiert und vergrößert sind, können sie zu einem erheblichen Verlust des Sehvermögens führen. Diese Tumoren erhöhen das Risiko von Netzhautablösungen, Makulaödemen und Glaukoma.
Unbehandelt kann VHL zu Blindheit, Gehirnschäden oder zum Tod führen. Lebensbedrohlich wird diese Erkrankung bei Komplikationen, die die zerebellaren Hämangioblastome oder die Nierenzellkarzinome betreffen.
Diagnose von VHL
Direkte Ophthalmoskopie
Bildgebung des zentralen Nervensystems, in der Regel MRT
Manchmal molekulargenetische Tests
Von-Von-Hippel-Lindau-Syndrom wird diagnostiziert, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
Familienanamnese von VHL und Vorhandensein von ≥ 1 VHL-Tumor (Hämangioblastom der Netzhaut, des Gehirns oder der Wirbelsäule, Phäochromozytom, Nierenzellkarzinom oder endokriner Tumor des Pankreas)
Zwei oder mehr charakteristische VHL-Tumoren bei Patienten ohne bekannte VHL-Familienanamnese
Living Art Enterprises/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Wenn die klinischen Merkmale nicht schlüssig sind, kann die Diagnose auch durch einen molekulargenetischen Test zum Nachweis einer VHL-Genmutation gestellt werden.
Wenn eine bestimmte Mutation für das VHL-Gen bei einem Patienten identifiziert wird, sollten genetische Tests durchgeführt werden, um festzustellen, ob Familienmitglieder mit Risiko auch die Mutation besitzen.
Behandlung von VHL
Chirurgie oder ggf. Strahlentherapie
Belzutifan bei ausgewählten Patienten mit Nierenzellkarzinomen, Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems oder endokrinen Pankreastumoren
Für retinale Angiome: Laserkoagulation oder Kryotherapie
Regelmäßige Überwachung
Die Behandlung von Von-Hippel-Lindau beinhaltet oft die operative Entfernung des Tumors, bevor er bösartig wird. Pheochromozytome werden operativ entfernt; manchmal ist eine weitere Behandlung von Bluthochdruck notwendig. Nierenzellkarzinome werden operativ entfernt; fortgeschrittene Krebsarten können auf pharmakologische Behandlung reagieren. Einige Tumoren können mit fokussierter hochdosierter Strahlung behandelt werden.
Belzutifan, ein oraler Hypoxie-induzierbarer Faktor-2-alpha-Inhibitor, ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit VHL-Nierenzellkarzinomen, Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems oder endokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse, die nicht sofort operativ entfernt werden müssen, verfügbar. Dieses Medikament kann so lange eingesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder eine nicht mehr akzeptable Toxizität auftritt.
Typischerweise werden retinale Angiome mit Laserkoagulation oder Kryotherapie behandelt, um die Sehkraft zu erhalten.
Der Einsatz von Propranolol zur Verringerung der Größe von Hämangiomen wird derzeit untersucht.
Untersuchung, um Komplikationen herauszufinden und eine frühe Behandlung können die Prognose verbessern.
Screening auf Komplikationen
Wenn die Diagnosekriterien für VHL erfüllt sind, sollten die Patienten regelmäßig auf Komplikationen von VHL untersucht werden werden, weil die Früherkennung der Schlüssel zur Vermeidung schwerwiegender Komplikationen ist.
Die routinemäßige Überwachung sollte Folgendes umfassen (1):
Jährliche Anamnese und körperliche Untersuchung
Jährliche Untersuchung der erweiterten Augen ab dem Säuglingsalter zum Screening auf retinale Hämangioblastome
Jährliche Blutdruckkontrolle ab dem Alter von 2 Jahren zum Screening auf Phäochromozytome
Jährliche Messung von Urin oder Plasma fraktionierten Metanephrinen, beginnend im Alter von 5 Jahren, um auf Phäochromozytome zu untersuchen
MRT des Gehirns und der Wirbelsäule alle 2 Jahre ab einem Alter von 11 Jahren zum Screening auf Hämangioblastome des zentralen Nervensystems
Audiographie alle 2 Jahre ab dem Alter von 11 Jahren zur Untersuchung auf Endolymphsacktumoren
MRT oder Ultraschalluntersuchung des Abdomens alle 2 Jahre ab einem Alter von 15 Jahren zum Screening auf Nierenzellkarzinome, Phäochromozytome und Pankreastumoren
Personen, die die Diagnosekriterien für VHL nicht erfüllen, aber eine Keimbahnmutation aufweisen, oder Personen, die nicht getestet wurden, aber Familienmitglieder ersten und zweiten Grades eines VHL-Patienten sind, sollten ebenfalls untersucht werden:
Jährliche Untersuchung auf neurologische Symptome sowie auf Seh- und Hörprobleme
Jährliche Augenuntersuchung auf Nystagmus, Strabismus und weiße Pupillen
Jährliche Blutdrucküberwachung
Literatur zum Screening
1. Maher ER: Von Hippel-Lindau disease. Curr Mol Med 4(8):833–842, 2004. doi: 10.2174/1566524043359827
Wichtige Punkte
Das von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) ist eine seltene erbliche Erkrankung, die durch neurokutane benigne und maligne Tumoren in mehreren Organen charakterisiert ist.
Am häufigsten verursacht VHL zerebelläre Hämangioblastome und retinale Angiome.
Die Diagnose wird bestätigt, wenn der Patient eine VHL-Familienanamnese und ≥ 1 VHL-Tumor oder ≥ 2 charakteristische VHL-Tumoren ohne bekannte VHL-Familienanamnese aufweist.
Molekularbiologische Tests sind auch für schwer zu diagnostizierende Fälle verfügbar.
Die Behandlung erfolgt mit chirurgischer Entfernung von Tumoren und Laserkoagulation oder Kryotherapie bei retinalen Angiomen.
Ziehen Sie Belzutifan bei ausgewählten Patienten mit Nierenzellkarzinomen, Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems oder endokrinen Pankreastumoren in Betracht.
Regelmäßige Untersuchungen auf Komplikationen, die eine frühzeitige Behandlung lenken und die Prognose verbessern können.
