Leishmaniose wird durch verschiedene Arten der Gattung Leishmania verursacht. Zu den Manifestationen gehören kutane und mukokutane Syndrome und solche der Schleimhäute. Kutane Leishmaniosen führen zu schmerzlosen chronische Hautläsionen, von kleinen Knoten bis hin zu großen Ulzera, die über Monate und Jahre persistieren können letztlich jedoch ausheilen. Schleimhaut-Leishmaniosen betreffen die nasopharyngealen Gewebe und können zu ausgedehnten Mutilationen der Nase und des Gaumens führen. Eine viszerale Leishmaniose führt zu irregulärem Fieber, Hepatosplenomegalie, Panzytopenie und einer polyklonalen Hypergammaglobulinämie mit einer hohen Letalität bei unbehandelten Patienten. Die Diagnose wird durch den Nachweis von Parasiten in Schlieren oder Kulturen und vermehrt durch Polymerase-Kettenreaktion-basierte Assays in Referenzzentren gestellt. Serologische Tests können bei der Diagnose von viszeraler, nicht aber kutaner Leishmaniose hilfreich sein. Die Behandlung der viszeralen Leishmaniose erfolgt mit liposomalem Amphotericin B oder Miltefosin, abhängig von der infizierenden Leishmania-Art und dem geografischen Ausbreitungsggebiet. Zu den Alternativen gehören Amphotericin-B-Desoxycholat, fünfwertigeAntimonverbindungen (Natriumstiboglukonat, Megluminantimonat), wenn die Krankheit in Gebieten erworben wurde, in denen Leishmania-Spezies wahrscheinlich empfänglich sind. Eine Vielzahl topischer und systemischer Behandlungen kutaner Leishmaniose in Abhängigkeit von den verursachenden Spezies und den klinischen Manifestationen steht zur Verfügung.
Leishmaniose kommt weltweit in vereinzelten Gebieten vor. Menschliche Infektionen werden durch 20 Leishmania-Spezies, verursacht, die morphologisch nicht zu unterscheiden sind, aber durch Laboranalysen differenziert werden können.
Ätiologie der Leishmaniose
Leishmania-Promastigoten werden durch Sandfliegen (Phlebotomus, Lutzomyia) an Wirbeltierwirte übertragen. Die Vektorsandfliegen infizieren sich bei der Blutmahlzeit beim Menschen oder Tieren. Tierische Reservoire variieren je nach Leishmania-Spezies und geographischem Raum. Zu ihnen gehören z. B. Hunde, andere Hundeartige, Nagetiere und andere Tiere. In dem indischen Subkontinent, sind die Menschen das Reservoir für L. donovani.
Die Infektion wird nur selten durch eine Bluttransfusion, gemeinsam verwendete Nadeln, kongenital und sexuell übertragen.
Pathophysiology of Leishmaniasis
Nach der Inokulation durch eine Sandfliege werden die extrazellulären Promastigoten von Wirtsmakrophagen phagozytiert. In diesen Zellen wandeln sie sich in Amastigoten um.
Bild aus the Centers for Disease Control and Prevention, Global Health, Division of Parasitic Diseases and Malaria.
Die Parasiten können in der Haut lokalisiert bleiben oder sich auf die Schleimhaut des Nasopharynx ausbreiten oder sich auf das Knochenmark, die Milz, die Leber und gelegentlich andere Organe ausbreiten, was zu drei wichtigen klinischen Formen der Leishmaniose führt:
Kutan
Mukosal
Viszeral
Eine kutane Leishmaniose ist auch als Orientbeule oder „tropical sore“, Delhi - oder Aleppobeule, Uta - oder Chiclero-Ulkus oder „forest yaws“ bekannt. Die wichtigsten Erregerarten sind:
L. major und L. tropica in Südeuropa, Asien und Afrika
L. mexicana und verwandte Arten in Mexiko und Mittel- und Südamerika
L. braziliensis und verwandte Arten in Mittel- und Südamerika
Es sind Fälle unter amerikanischen Soldaten, die im Irak und Afghanistan dienen, aufgetreten sowie bei Reisenden in endemische Gebiete in Zentral- und Südamerika, Israel und anderswo. Nur selten verbreitet sich L. braziliensis weit über die Haut und verursacht eine kutane Leishmaniose.
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Die mukokutane Leishmaniose (Espundia) wird vor allem durch L. braziliensis hervorgerufen, gelegentlich aber auch durch andere Leishmania-Spezies. Die Parasiten verbreiten sich vermutlich von der ersten Hautläsion durch die Lymphgefäße und Blut zum nasopharyngealen Gewebe. Die Symptome und Beschwerden einer mukokutanen Leishmaniose entwickeln sich in der Regel Monate bis Jahre nach dem Auftreten der Hautläsion.
Bild mit freundlicher Genehmigung von Dr. A. Canese via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Die viszerale Leishmaniose (Kala-Azar, Dumdumfieber) wird typischerweise durch L. donovani oder L. infantum (Früher L. chagasi in Lateinamerika genannt) verursacht und kommt in Indien, Afrika (insbesondere im Sudan), Zentralasien, im Mittelmeerraum, in Süd- und Mittelamerika und selten in China vor. Die meisten Fälle treten im Nordosten Indiens auf. Die Parasiten breiten sich von der Stelle des Sandfliegenstichs auf der Haut aus auf regionale Lymphknoten, die Milz, die Leber und Knochenmark aus und führen zu systemischen Beschwerden. Subklinische Infektionen kommen häufig vor; nur ein kleiner Teil infizierter Patienten entwickelt eine progressive viszerale Krankheit. Eine symptomatische Infektion mit L. L. infantum ist häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen. Die Viszerale Leishmaniose imponiert als eine opportunistische Infektion bei Patienten mit HIV-Infektion mit zellulärem Immundefekt oder bei anderen immungeschwächten Zuständen.
Symptome und Anzeichen von Leishmaniose
Bei einer kutanen Leishmaniose entwickelt sich an der Stelle des Sandfliegenstichs in der Regel nach einigen Wochen bis Monaten eine gut abgegrenzte Hautläsion. Nach mehreren infektiösen Stichen oder bei metastatischer Ausbreitung kann es auch zu multiplen Läsionen kommen. Ihr Aussehen variiert. Die initiale Läsion ist oft eine Papel, die sich langsam vergrößert, zentral ulzeriert und eine erhabene, erythematöse Grenze ausbildet, an der sich intrazelluläre Parasiten konzentrieren. Die Ulzera sind typischerweise schmerzlos und führen nicht zu systemischen Beschwerden, wenn sie sich nicht sekundär infizieren. Die Läsionen heilen nach mehreren Monaten spontan aus, können aber auch über Jahre persistieren. Sie hinterlassen eine vertiefte, verbrennungsartige Narbe. Der Verlauf hängt von den infizierenden Leishmania-Spezies und der Abwehrlage des Wirts ab.
Eine diffuse kutane Leishmaniose, ein seltenes Syndrom, führt zu ausgedehnten nodulären Hautläsionen, die an eine llepromatöse Leprakrankheit erinnern. Dies wird durch eine zellvermittelte Anergie auf den Erreger hervorgerufen.
Die mukosale Leishmaniose aufgrund von L. braziliensis und verwandten Organismen beginnt in der Regel mit einem oder mehreren primären kutanen Ulzera. Die Ausbreitung auf die Schleimhäute über Lymphgefäße und die Blutbahn erfolgt wahrscheinlich schon früh in der Infektion. Die Hautläsionen heilen spontan; aber progressive Schleimhautläsionen können über Monate bis Jahre hinweg nicht sichtbar werden. Typischerweise haben die Patienten eine verstopfte Nase, Ausfluss und Schmerzen. Mit der Zeit kann die Infektion fortschreiten, was zu schweren Verstümmelungen von Nase, von Mund-Rachenraum oder Gesicht führen kann.
Bei viszeraler Leishmaniose entwickeln sich die klinischen Manifestationen nach der Inokulation der Parasiten meist schrittweise über Wochen und Monate, kann aber akut sein. Es kommt zu unregelmäßigm Fieber, Hepatosplenomegalie, Panzytopenie und polyklonaler Hypergammaglobulinämie mit einem umgekehrtem Albumin:Globulin-Verhältnis. Bei manchen Patienten kommt es 2-mal täglich zu Temperaturspitzen. Kutane Hautläsionen treten selten auf. Abmagerung und Tod treten innerhalb von Monaten bis Jahren bei Patienten mit progressiven Infektionen auf. Patienten mit asymptomatischen oder spontan ausheilenden Infektionen sowie Überlebende (nach einer erfolgreichen Behandlung) sind gegen weitere Krankheiten resistent, wenn keine Beeinträchtigung der zellvermittelten Immunität eintritt (z. B. durch AIDS). Ein Rezidiv kann Jahre nach der ersten Infektion auftreten.
Kala-Azar nach dermaler Leishmaniose (PKDL) kann sich nach der Behandlung viszeraler Leishmaniose bei Patienten im Sudan und in Indien entwickeln. Es zeichnet sich durch flache oder knotige Hautläsionen aus, die viele Parasiten enthalten. Bei Patienten im Sudan entwickeln sich diese Läsionen am Ende oder innerhalb von 6 Minuten nach der Therapie und bilden sich ein paar Monate bis ein Jahr nach der Therapie spontan zu. Bei Patienten in Indien und angrenzenden Ländern entwickeln sich die Hautläsionen in der Regel 1 bis 2 Jahre nach Beendigung der Therapie und können viele Jahre anhalten. Es wird angenommen, dass PKDL-Läsionen ein Reservoir zur Ausbreitung der Infektion in diesen Gebieten sind.
Diagnose von Leishmaniose
Lichtmikroskopie von Wright-Giemsa- oder Giemsa-gefärbten Gewebeproben, Tastpräparaten oder Aspiraten
Antikörpertiter für viszerale Leishmaniose, aber nicht für kutane oder mukosale Leishmaniose
Kultur (spezielle Medien erforderlich)
Polymerasekettenreaktion (PCR = polymerase chain reaction-basierte Assays)
Parasiten sind in der Regel schwer zu finden oder aus Biopsien von Schleimhautläsionen zu isolieren.
Organismen, die eine einfache kutane Leishmaniose verursachen, können von solchen unterschieden werden, die eine mukosale Leishmaniose verursachen können, basierend auf dem geografischen Ursprungsgebiet, spezifischen DNA-Sonden oder der Analyse von kultivierten Parasiten.
Serologische Tests können helfen eine viszerale Leishmaniose zu diagnostizieren. Hohe Antikörpertiter gegen ein rekombinantes Leishmanien-Antigen (rK39) kommen bei den meisten immunkompetenten Patienten mit viszeralen Leishmaniose vor. Aber Antikörper können bei Patienten mit AIDS oder anderen immunschwächenden Zuständen fehlen. Serologische Tests auf leishmanienabtötende Antikörper sind für die Diagnose der kutanen Leishmaniose nicht hilfreich.
Polymerase chain reaction-basierte Assays von Aspiraten aus Knochenmark, Milz oder Lymphknoten bei Patienten mit viszeraler Leishmaniose oder von Biopsie, Aspiraten oder Berührungspräparaten aus einer Hautläsion helfen bei der Diagnose der Leishmaniose.
Der Leishmanin-Hauttest, der eine Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ auf Leishmanien-Antigene nachweist, ist in den Vereinigten Staaten nicht erhältlich. Er ist typischerweise bei Patienten mit kutaner und mukosaler Leishmaniose positiv. aber negativ bei denjenigen mit aktiver viszeraler Leishmaniose.
Behandlung von Leishmaniose
Die medikamentöse Therapie hängt vom klinischen Syndrom und anderen Faktoren ab
Bei Hautinfektionen, topische Behandlung, Natrium-Stibogluconat- Injektion oder topisches Paromomycin außerhalb der USA oder Wärmetherapie oder Kryotherapie
Zur systemischen Behandlung, liposomales Amphotericin IV oder Miltefosin oral
Alternativ Amphotericin B-Desoxycholat IV oder fünfwertige Antimoniale (Natriumstibogluconat, Meglumin-Antimoniat) IV oder i.m., wenn die infizierende Leishmania-Spezies wahrscheinlich empfänglich ist
Die Behandlung der Leishmaniose ist kompliziert. Der therapeutische Ansatz hängt von den folgenden Faktoren ab:
Klinische Syndrome
Ansteckende Leishmania-Spezies
Geographischer Standort des Erwerbs
Wahrscheinlichkeit der Empfänglichkeit des Organismus für leishmanienabtötende Medikamente
Immunstatus des Wirtes
Detaillierte Behandlungsempfehlungen sind verfügbar (1, 2).
Natriumstibogluconat ist bei den Centers for Disease Control and Prevention nicht mehr erhältlich (siehe Centers for Disease Control and Prevention: Labors für Infektionskrankheiten).
Kutane Leishmaniose
Die Behandlung der kutanen Leishmaniose kann topisch oder systemisch sein, je nach Läsion und Organismus.
Wenn eine Läsion klein ist, spontan heilt und nicht durch eine Leishmania-Spezies verursacht wurde, die mit der mukosalen Leishmaniose assoziiert ist, kann sie genau verfolgt werden, anstatt sie zu behandeln.
Eine lokale Behandlung stellt eine Option für kleine, unkomplizierte Läsionen dar. Intraläsionale Injektionen von Natriumstibogluconat sind seit vielen Jahren bei einfacher Leishmaniose in Europa und Asien verwendet worden; es ist in den USA derzeit nicht für die intraläsionale Anwendung verfügbar. Andere lokale Optionen umfassen eine Wärmetherapie, die ein spezialisiertes Verwaltungssystem erfordert, und die Kryotherapie; beide können schmerzhaft sein und sind nur dann praktisch, wenn sie zur Behandlung kleiner Läsionen verwendet werden. Darüber hinaus wird topisches Paromomycin außerhalb der USA als Salbe verwendet, die 15% Paromomycin und 12% Methylbenzethoniumchlorid in weichem weißen Paraffin enthält.
Die systemische Therapie wird bei Patienten mit folgenden Erkrankungen eingesetzt:
Infektion durch L. braziliensis oder verwandte Organismen, die mit mukosaler Leishmaniose assoziiert sind
Komplexe kutane Leishmaniose mit multiplen, großen, weit verbreiteten oder entstellenden Läsionen
Beeinträchtigte zellvermittelte Immunität
In den USA gehören zu den systemischen Optionen liposomales Amphotericin B, Miltefosin und Amphotericin B-Desoxycholat. Natriumstibogluconat oder Meglumin-Antimoniat kann verwendet werden, wenn die Infektion in Gebieten erworben wurde, in denen keine Antimon-Resistenz besteht. Liposomales Amphotericin B und Amphotericin B Desoxycholat werden typischerweise bei der viszeralen Leishmaniose eingesetzt.
Miltefosin, das den Vorteil einer oralen Verabreichung hat, kann bei der kutanen Leishmaniose wirksam sein, insbesondere wenn sie durch Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis und Leishmania panamensis verursacht wird. Miltefosin wird nach Körpergewicht dosiert: Patienten 30 bis 44 kg, 50 mg oral 2-mal täglich über 28 Tage; ≥ 45 kg, 50 mg oral 3-mal täglich über 28 Tage. Unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen und Schwindel. Miltefosin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter, die dieses Medikament einnehmen, müssen wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden.
Pentavalente Antimonderivate (Natriumstibogluconat oder Megluminantimoniat) sollten nur verwendet werden, wenn die infizierende Leishmania-Spezies wahrscheinlich empfänglich ist. Megluminantimoniat (eine pentavalente Antimonverbindung) wird in Lateinamerika eingesetzt. Bei beiden basiert die Dosis auf ihrem pentavalenten Antimonbestandteil—20 mg/kg IV (langsame Infusion erforderlich) oder i.m. 1-mal täglich über 20 Tagen. Unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein, erhöhte Amylase und/oder Leberenzyme und Kardiotoxizität (Arrhythmie, myokardiale Schädigung, Herzversagen, EKG-Veränderungen, Herzstillstand). Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen steigt mit dem Alter. Das Medikament wird gestoppt, wenn Patienten eine Kardiotoxizität entwickeln.
Zu den Alternativen gehören Azole (z. B. Fluconazol). Fluconazol 200 mg oral einmal täglich über 6 Wochen ist in der Regel unwirksam, doch wurde in einigen Gebieten über Erfolge mit höheren Tagesdosen berichtet.
Eine diffuse kutane Leishmaniose ist relativ therapieresistent.
Mukosale Leishmaniose
Die optimale Therapie ist nicht bekannt.
Neuere Studien deuten darauf hin, dass liposomales Amphotericin B (kumulative Dosis von 20 bis 60 mg/kg) oder Miltefosin (dosiert nach Körpergewicht: Patienten 30 bis 44 kg, 50 mg oral zweimal täglich über 28 Tage; ≥ 45 kg, 50 mg oral dreimal täglich über 28 Tage) oft wirksam sind, aber die Daten sind begrenzt. Zu den unerwünschten Wirkungen von Miltefosin gehören Übelkeit, Erbrechen, vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen und Schwindel; das Medikament ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, so dass Frauen im gebärfähigen Alter, die dieses Medikament einnehmen, wirksame Maßnahmen zur Geburtenkontrolle ergreifen müssen. Historisch sind in Lateinamerika fünfwertige Antimonverbindungen verwendet worden. Eine weitere Alternative ist Amphotericin B Desoxycholat 0,5 bis 1,0 mg/kg IV einmal täglich oder jeden zweiten Tag für eine Gesamtdosis von 20 bis 45 mg/kg.
Bei einer mukokutanen Leishmaniose mit entstellenden Veränderungen der Nase oder des Gaumens können rekonstruktive chirurgische Maßnahmen erforderlich werden, chirurgische Eingriffe sollten jedoch frühestens 12 Monate nach einer erfolgreichen Chemotherapie durchgeführt werden, um den Verlust von Transplantaten aufgrund von Rezidiven zu vermeiden.
Viszerale Leishmaniose
Liposomales Amphotericin B und Miltefosin sind von der FDA (US Food and Drug Administration) zur Behandlung der viszeralen Leishmaniose zugelassen; andere Lipid-assoziierte Amphotericinpräparate können wirksam sein, wurden aber weniger gut untersucht.
Dosierung von liposomalem Amphotericin B ist
Für immunkompetente Patienten: 3 mg/kg IV einmal pro Tag für 5 Tage und dann einmal pro Tag an den Tagen 14 und 21 (Gesamtdosis von 21 mg/kg)
Für Patienten mit AIDS oder anderen Immunschwächekrankheiten: 4 mg/kg IV einmal pro Tag an den Tagen 1 bis 5, 10, 17, 24, 31 und 38 (Gesamtdosis von 40 mg/kg)
Miltefosin oral, dosiert nach Körpergewicht: Patienten 30 bis 44 kg, 50 mg 2-mal täglich über 28 Tage oder für Patienten ≥ 45 kg, 50 mg 3-mal täglich über 28 Tage, kann zur Behandlung immunkompetenter Patienten eingesetzt werden, die L. donovani in Indien oder angrenzenden Gebieten Südasiens erworben haben, die > 12 Jahre alt sind, die > 30 kg wiegen und nicht schwanger sind oder stillen.
Pentavalente Antimonderivate können zur Behandlung von viszeraler Leishmaniose verwendet werden, die in Lateinamerika oder anderen Regionen der Welt erworben wurde, in denen die Infektion nicht resistent gegen diese Medikamente ist. Die Dosierung ist 20 mg/kg (basierend auf dem Antimongehalt) IV oder i.n. 1-mal täglich für 28 Tage.
Eine Alternative ist Amphotericin B-Deoxycholat 1 mg/kg IV 1-mal täglich für 15–20 Tage oder jeden zweiten Tag für bis zu 8 Wochen.
Rückfälle sind häufig bei Patienten mit AIDS oder anderen immunsupprimierenden Erkrankungen. Antiretrovirale Medikamente können dazu beitragen, die Immunfunktion bei AIDS-Kranken wiederherzustellen und die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls zu verringern. Die Sekundärprophylaxe mit einem leishmanienabtötenden Präparat kann Rückfälle bei AIDS-Patienten mit CD4-Werten < 200/mcl verhindern.
Supportive Maßnahmen (z. B. eine angemessene Ernährung, Transfusionen, Antibiotika für sekundäre bakterielle Infektion) sind oft bei Patienten mit viszeralen Leishmaniose notwendig.
Literatur zur Behandlung
1. Aronson N, Herwaldt BL, Libman M, et al: Diagnosis and treatment of leishmaniasis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH). Clin Infect Dis 63 (12):e202-e264, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw670
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Resources for Health Professionals: Treatment.
Prävention von Leishmaniose
Zur Vorbeugung der Leishmaniose kann Folgendes helfen:
Behandlung von Leishmaniose in einem geografischen Gebiet, in dem Menschen ein Reservoir sind
Reduzierung der Vektorpopulation durch Versprühen von Insektizidresten (mit verlängerter Wirkungsdauer) an Orten mit inländischer Übertragung.
Persönliche Schutzmaßnahmen einschließlich Insektenschutzmittel auf exponierter Haut und Schutzkleidung
Kontrolle von nichtmenschlichen Reservoiren
Reisende in endemische Gebiete sollten auf exponierter Haut Insektenschutzmittel mit DEET (Diethyltoluamid) verwenden. Da die kleinen Sandfliegen mechanische Barrieren überwinden können, sind Insektenschutzgitter, Bettgitter und Kleidung wirksamer, wenn sie mit Permethrin imprägniert werden.
Impfstoffe sind derzeit nicht verfügbar.
Wichtige Punkte
Leishmaniose kommt weltweit in vereinzelten Gebieten vor und wird durch Sandfliegenbisse übertragen.
Die Parasiten können in der Haut lokalisiert bleiben (kutane Leishmaniose), sich auf die Schleimhaut ausbreiten (mukokutane Leishmaniose) oder in die Leber, die Milz und das Knochenmark disseminieren (viszerale Leishmaniose).
Diagnose mit Wright-Giemsa- oder Giemsa-gefärbten Abstrichen, Kulturen oder polymerase chain reaction-basierten Assays; serologische Tests können die Diagnose der viszeralen Leishmaniose bei immunkompetenten Patienten unterstützen, sind aber bei vielen Patienten mit AIDS oder mit kutaner oder mukosaler Leishmaniose nicht hilfreich.
Behandeln Sie kleine, unkomplizierte Hautläsionen mit einer lokal angewandten Wärme- oder Kryotherapie oder außerhalb der USA mit lokalem Paromomycin oder intraläsionalem Natriumstibogluconat behandelt werden.
Zu den systemischen Behandlungsmöglichkeiten für komplexe kutane Leishmaniose, mukosale Leishmaniose und viszerale Leishmaniose gehören liposomales Amphotericin B, Miltefosin und Amphotericin B-Desoxycholat; Natriumstibogluconat oder Meglumin-Antimoniat kann verwendet werden, wenn die Infektion in Gebieten erworben wird, in denen die infizierende Leishmania-Arten wahrscheinlich empfänglich ist.
Arzneimittelresistenz gegenüber Antimonverbindungen ist in Indien und den angrenzenden Ländern weit verbreitet und in anderen Gebieten im Entstehen begriffen.
Weitere Informationen
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