Thuốc điều trị bệnh viêm ruột

Azathioprine và chất chuyển hóa 6-mercaptopurine của nó ức chế chức năng tế bào T và có thể gây chết tế bào T theo chương trình. Các thuốc này có hiệu quả kéo dài và có thể làm giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid và duy trì sự thuyên giảm trong nhiều năm. Những thuốc này thường cần từ 1 đến 3 tháng để tạo được lợi ích lâm sàng, vì vậy corticosteroid không thể bỏ hoàn toàn cho đến ít nhất là tháng thứ 2. Liều lượng thay đổi tùy theo chuyển hóa của từng cá nhân. Liều azathioprine hoặc 6-mercaptopurine nên được giảmg 50% và điều chỉnh phù hợp dựa trên đáp ứng lâm sàng và cần theo dõi xét nghiệm huyết học ở bệnh nhân có tốc độ chuyển hóa trung bình.

Tác dụng bất lợi thường gặp nhất là buồn nôn, nôn và mệt mỏi. Các dấu hiệu ức chế tủy xương phải được theo dõi bằng số lượng bạch cầu thường xuyên (hai tuần một lần trong 1 tháng, sau đó 1 đến 2 tháng một lần). Viêm tụy hoặc sốt cao xuất hiện ở khoảng 3-5% số bệnh nhân; đây cũng là một chống chỉ định tuyệt đối để tái sử dụng hoặc tăng liều. Độc tính trên gan hiếm gặp hơn và có thể được sàng lọc bằng các xét nghiệm máu 6 tháng đến 12 tháng một lần. Những loại thuốc này có liên quan đến tăng nguy cơ bị u lympho và ung thư da không u melanin.

Trước khi bắt đầu sử dụng các loại thuốc này, bệnh nhân cần được làm xét nghiệm để đo hoạt tính của thiopurine methyltransferase (thiopurine methyltransferase, TPMT), một loại enzym chuyển đổi azathioprine và 6-mercaptopurin thành các chất chuyển hóa có hoạt tính 6-thioguanine (6-TG) và 6-methylmercaptopurine (6-MMP). Bệnh nhân cũng nên xét nghiệm kiểu gen cho các biến thể hoạt tính thấp của enzym này. Sau khi bắt đầu dùng các thuốc này, cần đo nồng độ 6-TG và 6-MMP để đảm bảo liều lượng thuốc an toàn và hiệu quả. Hiệu quả điều trị tương quan với mức 6-TG từ 230 đến 450 picomoles trên 8 × 10 ⁸ hồng cầu (RBC). Độc tính trên tủy có thể xảy ra khi nồng độ 6-TG > 450. Độc tính trên gan có thể xảy ra khi nồng độ 6-MMP > 5700 picomoles/8 × 10⁸ hồng cầu. Nồng độ các chất chuyển hóa cũng có ích ở những bệnh nhân không đáp ứng nhằm phân biệt sự thiếu tuân thủ với tình trạng kháng thuốc.

Methotrexate có lợi ích cho nhiều bệnh nhân mắc bệnh Crohn kháng corticosteroid hoặc phụ thuộc corticosteroid, ngay cả những người không đáp ứng với azathioprine hoặc 6-mercaptopurin.

Tác dụng bất lợi bao gồm buồn nôn, nôn và các bất thường xét nghiệm gan không có triệu chứng. Folate 1 mg uống một lần một ngày có thể làm giảm một số tác dụng bất lợi. Cả nam giới và nữ giới dùng methotrexate cần đảm bảo bạn tình là nữ có sử dụng một phương pháp ngừa thai hiệu quả như dụng cụ tử cung, cấy thuốc tránh thai hoặc thuốc ngừa thai uống. Các biện pháp tránh thai ít hiệu quả hơn, như bao cao su, thuốc diệt tinh trùng, màng, mũ cổ tử cung và kiêng cữ theo chu kỳ không được khuyến khích. Ngoài ra, nữ giới và có thể là cả nam giới nên ngừng methotrexate trong ít nhất 3 tháng trước khi muốn thụ thai. Công thức máu hàng tháng và các xét nghiệm về gan kèm theo albumin nên được thực hiện trong 3 tháng đầu điều trị sau đó 8 đến 12 tuần một lần trong suốt quá trình điều trị. Uống rượu, viêm gan B và C, béo phì, đái tháo đường và có thể là bệnh vẩy nến là những yếu tố nguy cơ gây độc tính trên gan. Những bệnh nhân có các tình trạng này tốt hơn là không nên điều trị bằng methotrexate. Sinh thiết gan trước điều trịý không được khuyến khích; sinh thiết gan được thực hiện nếu kết quả của 6 trong số 12 xét nghiệm được thực hiện trong thời gian 1 năm cho thấy nồng độ aspartate aminotransferase (AST) tăng cao. Ức chế tủy xương, độc tính trên phổi, và độc tính trên thận cũng có thể xảy ra khi điều trị bằng methotrexate.

Cyclosporine, ngăn chặn việc hoạt hóa tế bào lympho, có thể có lợi cho những bệnh nhân viêm đại tràng thể loét nặng không đáp ứng với corticosteroid và các thuốc sinh học và những người cần cắt đại tràng. Chỉ có bằng chứng hiệu quả khi sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh Crohn kèm lỗ rò kháng trị hoặc bệnh mủ da. Sử dụng lâu dài (> 6 tháng) bị chống chỉ định bởi nhiều tác dụng bất lợi (như độc tính trên thận, động kinh, nhiễm trùng cơ hội, cao huyết áp, bệnh thần kinh). Thông thường, những bệnh nhân viêm đại tràng thể loét nặng không đáp ứng với corticosteroid và thuốc sinh học không được dùng cyclosporine trừ khi có lý do để tránh phương án điều trị an toàn hơn là cắt đại tràng. Nếu thuốc được sử dụng, nồng độ đáy trong máu phải được giữ trong khoảng 200 đến 400 ng/mL (166 đến 333 nmol/L) và dự phòng Pneumocystis jirovecii nên được xem xét trong thời gian điều trị đồng thời corticosteroid, cyclosporin và thuốc chống chuyển hóa.

Tacrolimus, một loại thuốc ức chế miễn dịch cũng được sử dụng ở những bệnh nhân đã được cấy ghép, có vẻ hiệu quả như cyclosporine và có thể được cân nhắc sử dụng ở những bệnh nhân bị viêm đại tràng thể loét nặng hoặc khó chữa mà không cần nhập viện. Nồng độ đáy trong máu nên được giữ trong khoảng từ 10 đến 15 ng/mL (12 đến 25 nmol/L). Tacrolimus có thể được cho dùng để điều trị ngắn hạn các lỗ rò quanh hậu môn và lỗ rò ở da trong bệnh Crohn.

Infliximab, certolizumab, adalimumab và golimumab là các kháng thể kháng yếu tố hoại tử u (TNF). Infliximab, certolizumab và adalimumab rất hữu ích trong bệnh Crohn, đặc biệt là trong việc ngăn ngừa hoặc làm chậm lại sự tái phát sau phẫu thuật. Infliximab, adalimumab và golimumab có lợi trong viêm đại tràng thể loét kháng trị hoặc phụ thuộc corticosteroid. Những bệnh nhân không dung nạp hoặc đã mất đáp ứng ban đầu với bất kỳ thuốc ức chế TNF nào đã nói ở trên có thể đáp ứng với một loại thuốc kháng TNF khác.

Infliximab có hiệu quả trong điều trị bệnh Crohn và viêm đại tràng thể loét và được cho dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch đơn liều là 5 mg/kg trong 2 giờ. Tiếp theo là truyền lặp lại ở tuần 2 và tuần 6. Sau đó thuốc được cho dùng 8 tuần một lần. Để duy trì sự thuyên giảm ở nhiều bệnh nhân, thậm chí là hầu hết bệnh nhân, liều cần phải được tăng lên hoặc khoảng thời gian cần được rút ngắn trong vòng một năm hoặc lâu hơn. Nồng độ huyết thanh điều trị được chấp nhận là > 5 mcg/mL.

Adalimumab có hiệu quả trong điều trị bệnh Crohn và viêm đại tràng thể loét. Thuốc được tiêm với liều tải ban đầu là 160 mg tiêm dưới da và sau đó là 80 mg tiêm dưới da vào tuần thứ 2. Sau liều đó, 40 mg tiêm dưới da, 2 tuần một lần. Nồng độ huyết thanh điều trị được chấp nhận là > 7,5 mcg/mL.

Certolizumab có hiệu quả trong điều trị bệnh Crohn. Thuốc được tiêm dưới da dưới dạng 400 mg, 2 tuần một lần với ba liều và sau đó 4 tuần một lần để duy trì. Nồng độ huyết thanh điều trị được chấp nhận là > 20 mcg/mL.

Golimumab có lợi cho bệnh nhân viêm đại tràng thể loét. Nó được tiêm với liều tấn công ban đầu là 200 mg tiêm dưới da và sau đó là 100 mg vào tuần thứ 2. Sau liều đó, tiêm dưới da 100 mg, 4 tuần một lần.

Liệu pháp đơn trị bằng các thuốc kháng TNF có hiệu quả rõ rệt đối với điều trị tấn công và duy trì sự thuyên giảm, nhưng một số nghiên cứu cho thấy kết quả tốt hơn khi các thuốc chống TNF được bắt đầu kết hợp với một thiopurine (ví dụ, azathioprine) hoặc methotrexate. Tuy nhiên, do sự gia tăng khả năng xảy ra các tác dụng bất lợi khi điều trị phối hợp, các khuyến nghị điều trị nên theo từng cá nhân. Giảm liều corticosteroid có thể bắt đầu sau 2 tuần. Tác dụng bất lợi trong quá trình truyền (phản ứng truyền) bao gồm phản ứng quá mẫn tức thì (như phát ban, ngứa, đôi khi phản ứng phản vệ), sốt, ớn lạnh, nhức đầu và buồn nôn. Các phản ứng quá mẫn muộn cũng xảy ra. Các thuốc kháng TNF tiêm dưới da (ví dụ, adalimumab) không gây ra phản ứng truyền, mặc dù có thể gây đỏ da, đau và ngứa cục bộ (phản ứng tại chỗ tiêm).

Một số bệnh nhân đã tử vong vì nhiễm khuẩn huyết sau khi sử dụng kháng TNF, do đó các thuốc này là chống chỉ định khi có nhiễm khuẩn không kiểm soát được. Ngoài ra, bệnh lao (TB) và viêm gan B tái hoạt đã được cho là do thuốc kháng TNF; vì thế, sàng lọc bệnh lao tiềm ẩn (bằng xét nghiệm tuberculin trên da và/hoặc xét nghiệm phóng thích interferon-gamma) và đối với bệnh viêm gan B là bắt buộc trước khi điều trị. Nên ghi lại khả năng miễn dịch đối với bệnh varicella. Một số bác sĩ cũng khuyến nghị xét nghiệm huyết thanh để tìm vi rút Epstein-Barr và cytomegalovirus.

Ung thư hạch và có thể các bệnh ung thư khác (ví dụ: ung thư da không phải ung thư tế bào hắc tố), bệnh khử myelin (ví dụ: bệnh đa xơ cứng, viêm dây thần kinh thị giác), suy tim, độc tính trên gan và trên huyết học là những mối lo ngại tiềm ẩn khác khi điều trị bằng thuốc chống TNF.

Một số interleukins ức chế miễn dịch và các kháng thể kháng interleukin cũng có thể làm giảm phản ứng viêm và đang được nghiên cứu cho bệnh Crohn.

Vedolizumab và natalizumab là các kháng thể kháng các phân tử kết dính bạch cầu. Vedolizumab có sẵn cho bệnh viêm đại tràng thể loét từ trung bình đến nặng và bệnh Crohn. Liều được khuyến cáo của vedolizumab đường tĩnh mạch là 300 mg ở tuần 0, 2 và 6 và sau đó là 8 tuần một lần. Tác dụng của thuốc được cho là chỉ giới hạn đối với đường ruột, làm cho nó an toàn hơn so với natalizumab vốn chỉ được sử dụng như một loại thuốc bậc 2 thông qua một chương trình kê đơn hạn chế cho những trường hợp khó chữa nhất của bệnh Crohn. Nồng độ huyết thanh điều trị được chấp nhận của vedolizumab là > 20 mcg/mL. Những loại thuốc này có thể gây ra phản ứng quá mẫn và làm tăng nguy cơ bị các bệnh nhiễm trùng. Natalizumab hiện chỉ được cung cấp thông qua một chương trình sử dụng hạn chế vì thuốc này làm tăng nguy cơ mắc bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). Về mặt lý thuyết, Vedolizumab có nguy cơ mắc PML vì thuốc này thuộc cùng nhóm thuốc với natalizumab.

Ustekinumab, một kháng thể kháng IL-12/23, có thể sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh Crohn từ trung bình đến nặng hoặc viêm đại tràng thể loét. Liều tấn công ban đầu là một liều duy nhất theo đường tĩnh mạch tùy theo trọng lượng: < 55 kg: 260 mg; từ 55 kg đến 85 kg: 390 mg; > 85 kg: 520 mg.

Sau liều tấn công, bệnh nhân được dùng liều duy trì 90 mg tiêm dưới da 8 tuần một lần.

Các thuốc kháng cytokine, kháng integrin, các thuốc phân tử nhỏ và yếu tố tăng trưởng khác đang được nghiên cứu, là liệu pháp gạn bạch cầu để loại bỏ hết các tế bào miễn dịch đã hoạt hóa.

Risankizumab, một kháng thể kháng IL-23, có thể sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh Crohn từ trung bình đến nặng. Liều tấn công là 600 mg theo đường tĩnh mạch ở các tuần 0, 4 và 8. Liều duy trì là 180 mg đến 360 mg tiêm dưới da ở tuần 12 và sau đó 8 tuần một lần. Nên sử dụng liều thấp nhất để duy trì mức thuyên giảm qua nội soi. Các xét nghiệm về gan cần phải được thực hiện ở lần khám ban đầu và trong giai đoạn tấn công.

Thuốc tương tự sinh học là thuốc sinh học rất giống với sản phẩm sinh học tham chiếu. Thuốc tương tự sinh học là các thuốc chống TNF đã được thương mại hóa.

Thuốc phân tử nhỏ là thuốc có trọng lượng phân tử < 1 kilodalton. Một số trong số này hiện đang được sử dụng hoặc đang được phát triển để xử trí IBD. Thuốc được cho dùng theo uống và không có khả năng sinh miễn dịch liên quan đến kháng thể đơn dòng.

Tofacitinib là một loại thuốc phân tử nhỏ có tác dụng ức chế Janus kinase 1–3 và có thể dùng cho bệnh nhân trưởng thành bị viêm đại tràng thể loét từ trung bình đến nặng. Liều ban đầu của dạng phóng thích tức thời là 10 mg uống 2 lần/ngày trong ít nhất 8 tuần, tiếp theo là 5 hoặc 10 mg uống 2 lần/ngày. Liều ban đầu của dạng phóng thích kéo dài là 22 mg uống 1 lần/ngày trong ít nhất 8 tuần, tiếp theo là 11 mg uống 1 lần/ngày. Tác dụng bất lợi tiềm ẩn bao gồm tăng cholesterol, tiêu chảy, nhức đầu, bệnh zona (herpes zoster), tăng creatine phosphokinase máu, viêm mũi họng, phát ban và nhiễm trùng đường hô hấp trên. Các tác dụng bất lợi không phổ biến khác bao gồm ung thư và các bệnh nhiễm trùng cơ hội. Ngoài ra, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cũng cảnh báo về tăng nguy cơ thuyên tắc động mạch phổi gây tử vong và tử vong ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Upadacitinib là một loại thuốc phân tử nhỏ có tác dụng ức chế chọn lọc Janus kinase 1. Thuốc này ức chế tín hiệu liên quan đến IL-6 và IFN-gamma, dẫn đến ít ảnh hưởng đến sự suy giảm tế bào diệt tự nhiên hơn so với các loại thuốc phân tử nhỏ khác như là tofacitinib. Liều tấn công là 45 mg một lần mỗi ngày trong 8 tuần trong điều trị bệnh viêm đại tràng thể loét và 45 mg một lần mỗi ngày trong 12 tuần trong điều trị bệnh Crohn; Liều duy trì cho cả viêm đại tràng thể loét và bệnh Crohn là 15 mg một lần mỗi ngày và có thể tăng liều thành 30 mg một lần mỗi ngày ở những bệnh nhân mắc bệnh dai dẳng, nặng hoặc lan rộng. Nên ngừng thuốc nếu không đạt được mức thuyên giảm với liều 30 mg. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là mụn trứng cá, viêm nang lông, nhiễm trùng đường hô hấp trên, mẫn cảm, buồn nôn và đau bụng. Nhìn chung, tác dụng phụ tương tự như tác dụng phụ của các thuốc ức chế Janus kinase (JAK) khác (ví dụ: tofacitinib).

Ozanimod là một thuốc điều biến thụ thể sphingosine 1-phosphate (S1P) và được sử dụng cho người lớn bị viêm đại tràng thể loét đang diễn ra từ trung bình đến nặng. Liều ban đầu là 0,23 mg uống 1 lần/ngày vào các ngày 1 đến 4, sau đó 0,46 mg uống 1 lần/ngày vào các ngày 5 đến 7. Liều duy trì là 0,92 mg, uống 1 lần/ngày, bắt đầu từ ngày thứ 8. Nếu quên một liều trong 14 ngày đầu điều trị, nên bắt đầu lại phác đồ chuẩn độ với 0,23 mg uống 1 lần/ngày. Nếu quên một liều sau 14 ngày điều trị, nên tiếp tục điều trị theo khuyến cáo. Ozanimod bị chống chỉ định ở những người bị nhồi máu cơ tim trong vòng 6 tháng qua hoặc các vấn đề về tim khác như đau thắt ngực không ổn định hoặc suy tim. Thuốc này cũng bị chống chỉ định ở những người bị rối loạn hệ thống dẫn truyền tim sau đây: Blóc Mobitz loại II cấp 2, blóc nhĩ thất cấp 3, hội chứng nút xoang bệnh lý hoặc blóc xoang nhĩ trừ khi họ có máy tạo nhịp tim đang hoạt động. Nên tránh dùng ozanimod ở những người đã bị đột quỵ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua trong vòng 6 tháng qua. Ozanimod cũng nên tránh ở những người bị ngưng thở khi ngủ nặng không được điều trị và những người đang dùng thuốc ức chế monoamine oxidase. Ozanimod có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, gây loạn nhịp tim chậm, giảm số lượng bạch cầu lympho và gây tổn thương gan. Nên đo ECG và làm xét nghiệm kháng thể kháng vi rút varicella zoster trước khi bắt đầu điều trị bằng ozanimod.

Thuốc kháng sinh có thể hữu ích trong bệnh Crohn nhưng được sử dụng hạn chế ở viêm đại tràng thể loét, ngoại trừ viêm đại tràng nhiễm độc. Metronidazole 500 đến 750 mg uống 3 lần/ngày trong 4 đến 8 tuần có thể kiểm soát bệnh Crohn mức độ nhẹ và giúp làm lành đường rò. Tuy nhiên, các tác dụng bất lợi (đặc biệt là độc tính trên thần kinh) thường gián đoạn việc hoàn tất điều trị. Ciprofloxacin 500 đến 750 mg uống 2 lần/ngày có thể ít độc hơn. Nhiều chuyên gia khuyên dùng metronidazole và ciprofloxacin kết hợp. Rifaximin, một loại kháng sinh không thể hấp thu, với liều 200 mg uống 3 lần một ngày hoặc 800 mg uống 2 lần một ngày cũng có thể có lợi khi điều trị bệnh Crohn thể hoạt động.

Các vi sinh vật không gây bệnh khác nhau (ví dụ: Escherichia coli cộng sinh, loài Lactobacillus, Saccharomyces) được cho dùng hàng ngày dưới dạng lợi khuẩn và có thể có hiệu quả trong việc ngăn ngừa viêm túi trong, nhưng các vai trò điều trị khác vẫn chưa được xác định rõ ràng. Chữa bệnh bằng ký sinh trùng Trichuris suis đã được thử nghiệm nhằm kích thích miễn dịch tế bào T2-helper và có thể làm giảm hoạt động bệnh của viêm đại tràng thể loét.