Thiếu alpha-1 antitrypsin là thiếu bẩm sinh hệ thống antiproteinase của phổi, alpha-1 antitrypsin, dẫn đến sự gia tăng sự hủy hoại của mô qua protease và khí phế thũng ở người lớn. Sự tích tụ bất thường alpha-1 antitrypsin ở gan có thể gây ra bệnh gan ở cả trẻ em lẫn người lớn. Mức alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh < 11 mmol/L (< 80 mg/dL) hỗ trợ chẩn đoán. Chẩn đoán phải được xác nhận bằng xét nghiệm các kiểu gen hoặc kiểu hình cụ thể. Điều trị bao gồm cai thuốc lá, giãn phế quản, điều trị sớm nhiễm trùng, và trong một số trường hợp, thay thế alpha-1 antitrypsin. Bệnh gan nặng có thể cần phải ghép gan. Tiên lượng liên quan chủ yếu đến mức độ suy yếu của phổi.
Sinh lý bệnh của thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Alpha-1 antitrypsin là một chất ức chế elastase của bạch cầu trung tính (một chất chống oxy hoá), chức năng chính của nó là để bảo vệ phổi khỏi sự hủy diệt mô qua protease. Hầu hết alpha-1 antitrypsin được tổng hợp bởi tế bào gan và bạch cầu đơn nhân và lan tỏa thụ động qua tuần hoàn nhỏ vào phổi; một số ít hơn được sản xuất bởi đại thực bào và tế bào biểu mô. Cấu trúc protein (và do đó có chức năng) và số lượng alpha-1 antitrypsin lưu hành trong hệ tuần hoàn được xác định bằng biểu hiện đồng trội của các alen bố mẹ; > 140 alen khác nhau đã được xác định và mô tả bằng kiểu hình chất ức chế protease (PI*) (1) (xem bảng Biểu hiện kiểu hình khi thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin).
Gan
Sự thừa kế của một số alen biến thể gây ra sự thay đổi cấu trúc của phân tử antitrypsin alpha-1, dẫn đến trùng hợp và bị giữ lại trong tế bào gan. Sự tích tụ bất thường ở gan của các phân tử alpha-1 antitrypsin bất thường gây ra bệnh vàng da ứ mật ở trẻ sơ sinh ở 10% đến 15% số bệnh nhân; những bệnh nhân còn lại có thể phân hủy protein bất thường, mặc dù cơ chế bảo vệ chính xác vẫn chưa rõ ràng (2). Khoảng 20% số trường hợp tổn thương gan ở trẻ sơ sinh dẫn đến xơ gan ở trẻ em. Khoảng 10% số bệnh nhân không mắc bệnh gan ở trẻ em sẽ bị xơ gan trên lâm sàng khi trưởng thành. Chuỗi khám nghiệm tử thi phát hiện ra rằng xơ gan có thể được tìm thấy ở khoảng một phần ba số người lớn có thương tổn (3). Tổn thương của gan làm tăng nguy cơ ung thư gan.
Phổi
Ở phổi, thiếu hụt alpha-1 antitrypsin làm tăng hoạt động elastase bạch cầu trung tính, tạo điều kiện cho sự phá hủy mô dẫn đến khí phế thũng (đặc biệt là ở bệnh nhân hút thuốc, vì khói thuốc lá cũng làm tăng hoạt động protease). Thiếu alpha-1 antitrypsin chiếm 1 đến 2% tổng số các trường hợp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD). Thiếu alpha-1 antitrypsin thường gây ra khí phế thũng sớm; các triệu chứng và dấu hiệu của tổn thương phổi xảy ra sớm hơn ở những người hút thuốc so với những người không hút thuốc, nhưng tổn thương phổi hiếm gặp ở bệnh nhân dưới 25 tuổi. Một số bệnh nhân giãn phế quản có thiếu alpha-1 antitrypsin.
Các mô khác
Các rối loạn khác có thể liên quan đến các biến thể alen alpha-1 antitrypsin bao gồm: viêm màng bồ đào (rối loạn viêm mô dưới da), xuất huyết đe dọa tính mạng (thông qua một đột biến chuyển alpha-1 antitrypsin từ elastase của bạch cầu trung tính thành một chất chống đông máu), phình động mạch, viêm loét đại tràng, kháng thể kháng bào tương bạch cầu (ANCA) và viêm cầu thận.
Tài liệu tham khảo sinh bệnh học
1. Mróz J, Pelc M, Mitusińska K, Chorostowska-Wynimko J, Jezela-Stanek A. Computational Tools to Assist in Analyzing Effects of the SERPINA1 Gene Variation on Alpha-1 Antitrypsin (AAT). Genes (Basel). 2024;15(3):340. doi:10.3390/genes15030340
2. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
3. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol 2008;103(8):2136-2142. doi:10.1111/j.1572-0241.2008.01955.x
Phân loại thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Kiểu hình PI bình thường là PI*MM. Hơn 95% số người bị thiếu hụt alpha-1 antitrypsin nghiêm trọng và bị khí phế thũng là đồng hợp tử về alen Z (PI*ZZ). Tỷ lệ hiện mắc trong dân số nói chung là 1/2000 đến 1/10.000 (1). Hầu hết bệnh nhân là người gốc Bắc Âu; alen Z hiếm gặp ở người gốc Á và người gốc Phi.
Mặc dù khí thũng thường gặp ở những bệnh nhân đồng hợp tử về alen Z, nhiều bệnh nhân không hút thuốc và đồng hợp tử về PI*ZZ không phát triển bệnh khí thũng; những bệnh nhân thường có tiền sử gia đình mắc bệnh COPD. Những người hút thuốc và đồng hợp tử với PI*ZZ có tuổi thọ thấp hơn những người không hút thuốc và đồng hợp tử với PI*ZZ. Những người đồng hợp tử PI*ZZ không hút thuốc có tuổi thọ thấp hơn những người PI*MM bất kể họ có hút thuốc hay không. Nếu họ hút thuốc, người dị hợp tử PI*MZ không hút thuốc có xu hướng suy giảm thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV1) nhanh hơn theo thời gian so với những người trong dân số nói chung.
Các kiểu hình hiếm khác bao gồm PI*SZ và 2 loại thiếu hụt alpha-1 antitrypsin với các alen không biểu hiện, PI*Z-null và PI*null-null (xem bảng Biểu hiện kiểu hình khi thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin). Kiểu hình null dẫn đến không phát hiện được alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh. Nồng độ huyết thanh bình thường của alpha-1 antitrypsin bị trục trặc có thể xảy ra ở những bệnh nhân có đột biến hiếm gặp.
Biểu hiện kiểu hình trong thiếu Alpha-1 Antitrypsin
Phenotype | Nồng độ Alpha-1 Antitrypsin trong huyết thanh* | Nguy cơ khí phế thũng |
|---|---|---|
PI*ZZ | 20–45 mg/dL (2,5–7 micromol/L) | Cao |
PI*MZ | 90–210 mg/dL (17–33 micromol/L) | Tăng nhẹ |
PI*SZ | 75–120 mg/dL (8–16 micromol/L) | Tăng nhẹ |
PI*SS | 100–200 mg/dL (15–33 micromol/L) | Tăng nhẹ |
PI*MM | 150–350 mg/dL (20–48 micromol/L) | Bình thường |
* Nồng độ trong huyết thanh được đo bằng cách sử dụng tiêu chuẩn thương mại điển hình (mg/dL) và tiêu chuẩn tinh khiết (micromol/L) được sử dụng trong Cơ quan đăng ký Hoa Kỳ. | ||
Dữ liệu từ Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ; Hiệp hội Hô hấp Châu Âu: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818 | ||
Tài liệu tham khảo về phân loại
1. Ali-Munive A, Leidy P, Proanos NJ, et al. Prevalence of genetic mutations in alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd) in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Colombia. BMC Pulm Med 2023;23(1):156. doi:10.1186/s12890-023-02453-0
Các triệu chứng và dấu hiệu của thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Trẻ sơ sinh bị tổn thương gan có biểu hiện vàng da ứ mật và gan to trong tuần đầu tiên; bệnh vàng da thường giải quyết từ 2 đến 4 tháng tuổi. Xơ gan có thể phát triển trong thời thơ ấu hoặc trưởng thành (triệu chứng và dấu hiệu của xơ gan và ung thư tế bào gan được thảo luận ở các phần khác trong CẨM NANG).
Người lớn bị khí phế thũng có triệu chứng và dấu hiệu COPD, bao gồm khó thở, ho, thở khò khè, và thì thở ra kéo dài.
Mức độ nặng của bệnh phổi rất khác nhau tùy thuộc vào kiểu hình, tình trạng hút thuốc, và các yếu tố khác. Chức năng phổi được bảo tồn tốt ở một số bệnh nhân hút thuốc và đồng hợp tử với PI*ZZ. Chức năng phổi có thể bị suy giảm nghiêm trọng ở một số bệnh nhân đồng hợp tử với PI*ZZ nhưng không hút thuốc. Những người đồng hợp tử về PI*ZZ được xác định trong các cuộc khảo sát dân số (tức là những người không có triệu chứng hoặc bệnh phổi) có xu hướng có chức năng phổi tốt hơn, cho dù họ có hút thuốc hay không, so với những bệnh nhân được xác định vì họ mắc bệnh phổi. Tắc nghẽn luồng khí xảy ra thường xuyên hơn ở nam giới và ở bệnh nhân hen suyễn, nhiễm trùng đường hô hấp tái phát, tiếp xúc với bụi nghề nghiệp và tiền sử gia đình mắc bệnh phổi.
Viêm lớp mỡ dưới da, rối loạn viêm mô mềm dưới da, biểu hiện dưới dạng các mảng bám hoặc nốt mụn, đục, dị dạng, thường ở vùng bụng dưới, mông và bắp đùi.
Chẩn đoán thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Nồng độ alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh
Kiểu hình di truyền
Thiếu alpha-1 antitrypsin bị nghi ngờ trong các trường hợp sau đây:
Những người hút thuốc bị khí phế thũng trước 45 tuổi
Những người không hút thuốc và không có phơi nhiễm nghề nghiệp bị khí phế thũng ở mọi lứa tuổi
Bệnh nhân có phim X quang ngực cho thấy chủ yếu là khí phế thũng ở phần dưới phổi
Bệnh nhân có tiền sử gia đình bị khí phế thũng hoặc xơ gan không thể giải thích được
Những người có tiền sử gia đình bị thiếu alpha-1-antitrypsin
Bệnh nhân bị viêm lớp mỡ dưới da
Trẻ sơ sinh có tăng men gan hoặc vàng da
Bệnh nhân bị giãn phế quản hay bệnh gan không giải thích được
Sàng lọc thường được thực hiện với kiểu gen. Chẩn đoán được xác nhận bằng cách xác định nồng độ alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh < 80 mg/dL (< 15 micromol/L) nếu đo bằng phương pháp khuếch tán miễn dịch xuyên tâm hoặc nồng độ < 50 mg/dL (< 9 micromol/L) nếu đo bằng phép đo độ đục (1).
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
Điều trị thiếu hụt alpha-1 Antitrypsin
Chăm sóc hỗ trợ
Đối với bệnh phổi, thường thay thế alpha-1 antitrypsin
Điều trị bệnh phổi bằng alpha-1 antitrypsin tinh khiết ở người, có thể duy trì nồng độ alpha-1 antitrypsin huyết thanh trên mức bảo vệ mục tiêu là 80 mg/dL (35% mức bình thường) khi được đo bằng phương pháp khuếch tán miễn dịch hình vòng tròn.
Vì khí phế thũng làm thay đổi cấu trúc vĩnh viễn, liệu pháp không thể sửa chữa cấu trúc phổi bị hư hỏng hoặc cải thiện chức năng phổi nhưng ngăn chặn bệnh tiến triển. Việc điều trị rất tốn kém và dành riêng cho những bệnh nhân không hút thuốc và có 2 alen bất thường, chức năng phổi bất thường ở mức độ nhẹ đến trung bình và được xác nhận chẩn đoán bằng nồng độ alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh thấp. Nó không được chỉ định cho những bệnh nhân có bệnh nặng hoặc cho bệnh nhân có một hoặc cả hai alen là bình thường.
Bỏ thuốc lá, sử dụng thuốc giãn phế quản và điều trị sớm các nhiễm trùng đường hô hấp đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân thiếu alpha-1 antitrypsin và khí phế thũng.
Đối với người suy chức năng nặng < 60 tuổi, ghép phổi cần được xem xét.
Phẫu thuật làm giảm thể tích phổi để điều trị khí phế thũng do thiếu alpha-1 antitrypsin đang gây tranh cãi; kết quả kém hơn so với những bệnh nhân không bị thiếu hụt alpha-1 antitrypsin.
Điều trị bệnh gan là hỗ trợ. Điều trị thay thế enzym không giúp ích gì bởi vì bệnh này là do bất thường quá trình hơn là do thiếu enzym. Ghép gan có thể được áp dụng cho bệnh nhân suy gan.
Điều trị viêm lớp mỡ dưới da không được xác định rõ. Dapsone, corticosteroid và tetracycline đã được sử dụng (1).
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Franciosi AN, Ralph J, O'Farrell NJ, et al: Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated panniculitis. J Am Acad Dermatol 87(4):825–832, 2022. doi:10.1016/j.jaad.2021.01.074
Tiên lượng về thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Theo nhóm, những người bị suy giảm alpha-1 antitrypsin nặng mà không hút thuốc có tuổi thọ bình thường và chỉ làm suy giảm chức năng phổi.
Nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do thiếu alpha-1 antitrypsin là khí phế thũng, sau đó là xơ gan, thường bị ung thư biểu mô tế bào gan.
Những điểm chính
Nghi ngờ thiếu alpha-1 antitrypsin nếu bệnh nhân có tình trạng khí phế thũng không rõ nguyên nhân, bệnh gan (đặc biệt ở trẻ sơ sinh), viêm lớp mỡ dưới da, hoặc giãn phế quản.
Chẩn đoán bằng cách sử dụng kiểu gen và xác nhận bằng cách sử dụng nồng độ alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh < 80 mg/dL (< 15 micromol/L).
Điều trị những bệnh nhân được chọn (những bệnh nhân không hút thuốc mà cả hai alen đều bất thường và có chức năng phổi bất thường ở mức độ nhẹ đến trung bình và nồng độ alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh thấp) bằng alpha-1 antitrypsin ở người đã được tinh chế.
Xem xét việc cấy ghép gan nếu có suy gan.
